Vybor nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov dlya kupirovaniya bolevogo sindroma v klinicheskoy praktike

Full Text

Болевой синдром является одним из наиболее распространенных патологических состояний в современной клинической практике. С подобной ситуацией встречаются врачи разных специальностей, в том числе скорой помощи, поликлиник, на дежурствах в стационарах, при визитах к маломобильным пациентам домой, стоматологи и пр. Во многих ситуациях болевой синдром сопровождает хроническую соматическую патологию. Зачастую при этом медицинская помощь, как правило, концентрируется на ведущем клиническом синдроме, например повышенном артериальном давлении, пневмонии, острой задержке мочеиспускания и пр. Более того, нередко сам болевой синдром является непосредственной причиной дестабилизации основной соматической патологии (S.McLean и соавт., 2002). Недооценка этого приводит к тому, что обезболивающая терапия либо не назначается, либо включается в комплексную плановую терапию после компенсации основного заболевания (Е.Л.Насонов, 2000). Вместе с тем хорошо известно, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обеспечивают достаточный обезболивающий эффект у большинства больных. Однако их применение сопровождается целым рядом нежелательных побочных реакций, в том числе гастропатией, аллергией, повышением артериального давления и пр. (Е.Л.Насонов, 2009; А.Л.Верткин, А.В.Наумов, 2011). При стратификации известных факторов риска нежелательных побочных реакций у больных с соматической патологией вследствие лечения НПВП J.Fries (1997 г.), R.Russell и соавт. (2001 г.) и L.Laine (2001 г.) выделяют: возраст более 65–70 лет, анамнез язвенной болезни или желудочно-кишечного кровотечения, первые 3 мес приема НПВП, курение, фоновые кардиоваскулярные или обструктивные заболевания легких с дыхательной недостаточностью, одновременная терапия стероидами или антикоагулянтами, прием более 2 НПВП одновременно. Эти данные согласуются с исследованием Ю.В.Фроловой и А.Л.Верткина (2009 г.), которые констатировали при применении НПВП сочетание 2 факторов риска нежелательных побочных реакций у пациентов многопрофильного стационара скорой медицинской помощи (СМП) в 55% случаев, а в 45% – 3 факторов риска. Ранее нами было проведено первое открытое многоцентровое контролируемое клиническое исследование, посвященное оптимизации обезболивания при неотложных состояниях на базе станции СМП Братска, Норильска, Усть-Илимска, Копейска, Перми, Саратова, Курска, Петродворца, Иванова, Твери, Нальчика и Пятигорска у 1011 больных (средний возраст 54,1±0,46 года; 498 мужчин и 513 женщин). На догоспитальном этапе внутримышечно вводили метамизол натрия (анальгин, 2 мл 50% раствора внутримышечно), или комбинированный препарат, содержащий метамизол натрия, спазмолитик и холиноблокатор (Ревалгин, Shreya Corporation, Индия; 2 мг внутримышечно), или диклофенак (Вольтарен, Novartis Pharma, Швейцария; 3 мл – 75 мг внутримышечно), или кеторолак (Кеторол, Д-р Редди’с, Индия; 1 мл – 30 мг внутримышечно), или лорноксикам (Ксефокам, Nycomed, Норвегия; 8 мг внутримышечно). При сравнении оказалось, что в группе метамизола эффективность по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) составила 54,6±1,4, ревалгина – 67,1±1,6, диклофенака – 61,0±2,0, кеторолака – 70,3±1,3, лорноксикама – 72,2±2,2. Снижение интенсивности болевого синдрома на 50% и более отметили 67,9% пациентов в группе метамизола, 85% – ревалгина, 69,9% – диклофенака, 82,4% – кеторолака и 87% – в группе лорноксикама. Стоит отметить, что среди больных, получивших кеторолак и лорноксикам, ни по каким критериям не было статистически значимого различия. Но была обнаружена тенденция к большей эффективности кеторолака – было несколько больше больных с выраженным облегчением боли, в сравнении с лорноксикамом. Данный факт позволяет выделить кеторолак (Кеторол) среди других НПВП для оказания неотложной помощи при интенсивном приступе боли. При этом метамизол приносил заметное уменьшение боли через 26,9±0,47 мин, диклофенак – 20,0±0,5 мин, кеторолак – 12,4±0,33 мин, Ревалгин – 16,0±0,4, лорноксикам – 12,3±0,6 мин (табл. 1). Повторные вызовы по поводу скелетно-мышечной боли были отмечены в 18% случаев в группе метамизола, в 13,8% – после использования Ревалгина, в 9,4% – диклофенака, в 6,2% – кеторолака и лорноксикама (рис. 1). По данным P.Kostamovaara и соавт. (1998 г.), применение кеторолака (30 мг внутривенно) у послеоперационных больных снижало потребность в дополнительном назначении наркотических анальгетиков больше, чем использование диклофенака или кетопрофена. Кеторолак считается препаратом выбора для купирования интенсивной боли, особенно при травме, однако кратковременное его использование возможно и при обострении хронической боли – у пациентов с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями позвоночника, ревматоидным артритом, остеоартрозом (K.Veenema и соавт., 2000). В многоцентровом исследовании, проведенном G.Innes и соавт. (1998 г.), обезболивающее действие кеторолака при боли в спине оказалось сравнимо с эффектами кодеина при значительно меньшем количестве неблагоприятных явлений. Наши данные, продемонстрировавшие высокую обезболивающую эффективность препарата, сопоставимы с известными работами S.Marin-Bertolin и соавт. (1997 г.). Это послужило признанию кеторолака в Северной Америке, Великобритании, некоторых других европейских странах и Гонконге единственным НПВП, используемым для лечения болевого синдрома в виде быстрого внутривенного введения. В этом плане представляется важным, что с 2013 г. в Российской Федерации утверждена внутривенная форма кеторолака (Кеторол, Д-р Редди’С, Индия). Согласно проспективным рандомизированным исследованиям J.Nicolas Torralba и соавт. (1999 г.), включавшим 48 пациентов с почечной коликой, внутримышечное введение 30 мг кеторолака оказалось более эффективным, чем подкожное применение трамадола в дозе 1 мг/кг массы тела. Авторы поясняют, что кеторолак, блокируя синтез простагландинов в почке, уменьшает перистальтику мочевых путей и спазм, снижает давление в них, а также уменьшает почечный кровоток. Однократное внутривенное введение кеторолака для облегчения острой почечной колики является столь же эффективным, как и увеличение внутривенного введения меперидина, а также вызывает меньше функциональных нарушений (V.Wood и соавт., 2000). Противопоказания к применению кеторолака включают повышенную чувствительность к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВП, аллергию, повышенный риск желудочного кровотечения, нарушения свертываемости крови, почечную или печеночную недостаточность, а также детский возраст (до 16 лет). В исследовании J.Forrest и соавт. (2002 г.), в котором приняли участие 11 245 пациентов, перенесших оперативное вмешательство, было показано, что терапия кеторолаком в послеоперационном периоде столь же безопасна, как и лечение диклофенаком или кетопрофеном. При однократном внутривенном введении побочные эффекты не выражены, могут наблюдаться сонливость, боль в месте введения, усиление потоотделения, тошнота, головная боль, головокружение, рвота, зуд, вазодилатация, нарушения вкуса и т.д. В нашем исследовании различные обезболивающие средства по-разному переносились больными (табл. 2). Как видно из представленных данных, среди нежелательных системных явлений чаще встречались дискомфорт в эпигастрии, сонливость, головокружение, анорексия, они наблюдались после использования в основном метамизола и Ревалгина. Следует отметить, что случаев аллергических реакций и повышения кровоточивости (естественно, без учета возможных побочных явлений на отдаленном этапе) в нашем исследовании не зарегистрировано, т.е. однократное применение всех исследуемых препаратов представляется вполне безопасным. В то же время применение метамизола в 32 случаях, Ревалгина – в 24 и диклофенака – в 11 вызывало местные реакции – боль в месте инъекции. Кроме того, зарегистрирован 1 случай развития некроза в месте инъекции после применения диклофенака и 2 случая возникновения инфильтратов после инъекций метамизола. После введения метамизола 5 пациентов беспокоила тошнота, у 4 – отмечалась сонливость, у 5 – дискомфорт в эпигастрии. При применении Ревалгина у 3 возникла сонливость, у 4 – дискомфорт в эпигастрии. После применения диклофенака у 1 пациента отмечалось головокружение, у 1 – дискомфорт в эпигастрии, 1 пациент отмечал тошноту. В группе кеторолака в 3 случаях отмечался дискомфорт в эпигастрии, в 2 – головокружение. После введения лорноксикама в 1 случае отмечена головная боль после введения препарата. Общие осложнения в 1-й группе составили 7,9%, местные – 14,2%; во 2-й группе – 5,1 и 11,7% соответственно; в 3-й группе – 2 и 8,5%; в 4-й – 2,55 и 1,6%; в 5-й группе 2,15% – общие и 1% – местные осложнения. Ретроспективный фармакоэкономический анализ использования кеторолака в условиях стационара показал, что его применение ассоциируется с уменьшением продолжительности госпитализаций и снижением потребности в наркотических, противозудных и противорвотных средствах (Rainer и соавт., 2000). Соответственно, пациенты, получавшие кеторолак, требовали меньшего внимания со стороны сестринского и врачебного персонала, они в среднем на 20 мин раньше покидали приемное отделение, выписываясь или переходя в больничные палаты. Средняя стоимость пребывания пациента в отделении составляла при применении кеторолака 5,6 дол. США, а морфина – около 29 дол. США, т.е. более чем в 5 раз выше. Уровень удовлетворения пациентов при применении кеторолака, оцененный по специальной шкале, был выше, чем при использовании морфина, в связи с меньшим количеством побочных эффектов. При проведении фармакоэкономического анализа был использован критерий «стоимость-эффективность» (СЕА – cost-effectiveness analysis). Анализ такого рода позволяет учесть и соотнести как расходы, так и эффективность (результаты) медицинских вмешательств. Соотношение «стоимость–эффективность», показывающее стоимость достижения желаемого результата, рассчитывается по формуле CEA=C/Ef, где «СЕА» показывает стоимость лекарственных средств на единицу эффективности, «С» – средняя стоимость лечения (стоимость медикаментов + стоимость повторных вызовов бригад СМП, стоимость каждого вызова принята за 800 руб.), «В» – эффективность лечения (вероятность достижения положительного результата по выбранному критерию эффективности). В качестве положительного результата было выбрано снижение интенсивности болевого синдрома на 50% и более. Учитывались цены на лекарственные препараты в рублях на март 2004 г. (данные информационного агентства «Мобиле»). Как видно из данных, представленных в табл. 3, с экономической точки зрения однократное обезболивание метамизолом наиболее выгодно, однако наибольшее количество повторных вызовов и побочных эффектов после его применения при сравнении с другими анальгетиками в конечном итоге приводит к увеличению затрат на лечение. Наиболее экономически выгодным оказалось применение кеторолака. Ранее нами было также проведено исследование по определению эффективности и безопасности приема препаратов группы НПВП для купирования болевого синдрома у пациентов в многопрофильном стационаре (А.Л.Верткин, М.К.Тамкаева, 2010). В исследование входило 627 пациентов обоего пола с болевым синдромом (в том числе острым и рецидивом хронической боли), из которых 434 (69,2%) человека наблюдались в терапевтической клинике, 81 (12,9%) – в неврологической, 81 (12,9%) – в отделениях хирургического профиля и 31 (5%) – в реанимационном отделении. У всех пациентов болевой синдром послужил причиной вызова дежурного врача. В качестве обезболивания применяли комбинированный препарат, содержащий метамизол натрия, спазмолитик и холиноблокатор (Баралгин) в дозе 5,0 мл внутримышечно; диклофенак натрия (Вольтарен) в дозе 75 мг внутримышечно; лорноксикам (Ксефокам) в дозе 16 мг внутримышечно; кеторолак (Кеторол) в дозе 10 мг внутримышечно и парацетамол (Перфалган) в дозе 500 мг внутривенно капельно. В результате был сделан вывод, что по субъективной оценке эффективности обезболивания по шкале ВАШ лучшими препаратами для экстренного обезболивания являются лорноксикам и кеторолак, а наименее – парацетамол и Баралгин (рис. 2). Послеоперационная боль является основным симптомом, появляющимся после хирургического вмешательства, и связана с воспалительным процессом, сопровождающимся секрецией цитокинов. В этой ситуации традиционно используется морфин. M.Gómez-Vázquez и соавт. (2012 г.) провели сравнение влияния морфина и кеторолака на провоспалительные цитокины при внутривенном введении в период послеоперационного обезболивания при лапароскопической холецистэктомии. В результате в группе пациентов, получавших морфин, отмечалось значительное увеличение фактора некроза опухоли a в раннем послеоперационном периоде и через 12 ч после проведения операции. В обеих группах в раннем послеоперационном периоде и через 12 ч после проведения операции уровни интерлейкина-1b были одинаковыми. Основным нежелательным явлением было угнетение дыхания, которое отмечалось в группе пациентов, получавших морфин. В другом исследовании (C.Moeller и соавт., 2012) вводимый внутривенно кеторолак являлся безопасным анальгетиком в условиях проведения первичной эндоскопической хирургии околоносовых пазух. Повышенного риска кровотечения или острой постгеморрагической анемии отмечено не было. При внутривенном введении rеторолака в сравнении с внутривенным введением фентанила не было продемонстрировано статистически значимо более эффективного контроля боли. На вопрос о самой сильной физической боли многие вспомнят о том, «когда зуб мудрости удаляли». Процесс борьбы с зубной болью имеет долгую историю. Бытует легенда, что для избавления от боли достаточно только произнести имя Аполлонии – дочери александрийского чиновника. 9 февраля 249 г. она была подвергнута жестоким пыткам за то, что отказалась отречься от христианства – ей вырвали все зубы. А затем угрожали заживо сжечь. Аполлония от веры не отреклась и в огонь шагнула добровольно. Спустя много лет Аполлонию Александрийскую канонизировали как святую мученицу, а 9 февраля каждого года теперь отмечают Международный день стоматолога. НПВП нашли широкое применение в стоматологии как с целью комплексной противовоспалительной терапии, преднаркозной аналгезии, медикаментозной подготовки перед выполнением операций, так и в качестве противоотечной терапии. Использование НПВП перед стоматологическим вмешательством и после него снижает концентрации иммунореактивного простагландина Е2 и иммунореактивного лейкотриена В4 в тканях пародонта, тем самым уменьшая боль и воспаление в послеоперационном периоде. Наиболее часто в стоматологии используется таблетированная форма препарата Кеторол. В виде таблеток его применяют внутрь однократно или по схеме в зависимости от тяжести болевого синдрома. Однократная доза – 10 мг, при повторном приеме рекомендуется принимать по 10 мг до 4 раз в сутки в зависимости от выраженности боли; максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг. Преимуществом Кеторола являются лучшие фармакокинетические параметры по сравнению со многими традиционными НПВП (табл. 4). И все же, говоря о высокой эффективности Кеторола, нельзя не сказать о пациентах, у которых имеются нежелательные эффекты, присущие всем НПВП, – прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистой системы, особенно у лиц пожилого возраста, имеющих разные сопутствующие заболевания и принимающих другие лекарственные препараты. В связи с этим перспективным является применение локальной противовоспалительной терапии. Особенно это актуально у пациентов с остеоартрозами (Л.И.Алексеева, 2012). Результаты исследований трансдермального проникновения in vitro, проведенного с использованием индометацина, кетопрофена, пироксикама, теноксикама, кеторолака и ацеклофенака, показали, что данные лекарственные вещества обладают низкой собственной способностью к проникновению через кожу человека (J.Cordero, L.Alarcorn, E.Escribano и соавт., 1987). Таким образом, следует рассматривать возможность создания лекарственных форм НПВП с веществами-усилителями скорости потока. Было сделано предположение, что более высокие значения параметров проникновения через кожу человека коррелируют с более высокими показателями собственной липофильности исследованных НПВП. Несмотря на то что для кетопрофена были получены самые высокие значения скорости потока, фармакологические свойства кеторолака и его фармакокинетический профиль указывают на то, что среди всех изученных лекарственных веществ данное вещество является наиболее вероятным кандидатом для разработки трансдермальных терапевтических систем. В дальнейшем в компании Д-р Редди’с был создан кеторолак гель, показавший свою высокую эффективность прежде всего у ревматологических больных. Локальные формы НПВП могут сочетаться с пероральными, что позволяет уменьшить дозировки последних. Основанием для использования локальных НПВП являются исследования на модельных животных и людях, которые показали наличие более низких уровней НПВП в плазме крови при местном применении, составляющих от 1 до 10% концентраций, что достигается при их системном приеме. Таким образом, можно сделать заключение, что при выборе лечения боли Кеторол занимает ведущее место. Оно определяется высокой эффективностью при купировании острой боли на вызове СМП, при обращении в поликлинику, на приеме у стоматолога. Особенно это стало актуальным после регистрации в России внутривенной формы Кеторола. Необходимо отметить, что Кеторол может позиционироваться и как лекарство дежурного врача в стационаре, и как «cредство скорой помощи» в домашних аптечках. Новые возможности применения препарата и обеспечение его безопасности связаны с появлением новой формы – Кеторола геля.

About the authors

A. L Vertkin

A. V Nosova

V. A Alisov

D. M Zaichenko

References

Supplementary files