Opyt primeneniya nimesulida v kompleksnoy terapii pri osteoartroze kolennogo sustava

Full Text

Остеоартроз (ОА) является одной из наиболее распространенных форм заболевания опорно-двигательного аппарата, которым страдают миллионы людей во всем мире [1–4]. По данным Всемирной организации здравоохранения, деформирующим артрозом суставов страдают около 5% населения Земли. Деформирующий артроз считается одним из наиболее распространенных заболеваний наряду с такими болезнями, как рак, туберкулез, диабет, болезни сердца, занимая одно из первых мест среди причин потери трудоспособности и инвалидности. Наиболее характерными симптомами появления ОА являются постоянные боли в области коленного сустава, особенно часто наблюдаемые при ходьбе. Выраженность боли часто вынуждает пациентов принимать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и анальгетики [5, 6]. Купирование болевого синдрома у больных ОА предполагает назначение НПВП с высоким анальгетическим индексом и хорошей переносимостью. Одним из наиболее часто применяемых лекарственных препаратов из группы НПВП является нимесулид. Фармакокинетика, показания, клиническая эффективность, побочные эффекты нимесулида Нимесулид – преимущественный (селективный) ингибитор циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2), что определяет активное противовоспалительное и аналгезирующее действие препарата и вместе с тем его высокую безопасность. По эффективности нимесулид не уступает классическим НПВП, однако отличается значительно лучшей переносимостью, что и обеспечило ему высокий рейтинг среди симптоммодифицирующих лекарственных средств как для лечения ОА, так и других заболеваний, сопровождающихся болевым синдромом [7]. Поскольку препарат лишь в незначительной степени ингибирует активность ЦОГ-1 и слабо влияет на образование простагландинов в физиологических условиях, при применении препарата снижается риск развития побочных эффектов. В отличие от большинства ЦОГ-2-селективных средств нимесулид обладает хорошим жаропонижающим действием. Отмечают также антигистаминовый, антибрадикининовый и хондропротективный эффекты нимесулида [8]. Нимесулид был разработан в 1985 г. В настоящее время препарат зарегистрирован более чем в 50 странах мира, в том числе в России [9–11], и накоплен большой клинический опыт его применения. Фармакокинетика препарата достаточно хорошо изучена. Препарат полностью и достаточно быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), максимальной концентрации в плазме крови препарат достигает через 1,5–2,5 ч после приема. Подвергается эффекту первого прохождения через печень. Связывание с белками плазмы составляет 95–99%. Хорошо проникает в кислую среду очага воспаления (концентрация составляет 40% от плазменной), синовиальную жидкость (43%). Легко проникает через гистогематические барьеры. Нимесулид активно метаболизируется в печени, основной метаболит – 4-гидроксинимесулид (25% от принятой дозы) – обладает близкой фармакологической активностью, выводится почками (65%) и печенью с желчью (35%). Период полувыведения составляет 1,5–5ч. Нимесулид принимают с достаточным количеством воды предпочтительно после еды, особенно при наличии заболеваний ЖКТ. Взрослым и детям старше 12 лет назначают внутрь по 1 таблетке 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза для взрослых – 200 мг. Пациентам с хронической почечной недостаточностью требуется снижение суточной дозы до 100 мг. Препарат выпускают также в виде геля для наружного применения, который применяют, распределяя тонким слоем 3–4 раза в сутки. Показания к назначению нимесулида: ревматоидный артрит, артриты при ревматизме и обострении подагры, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, остеохондроз с корешковым синдромом, радикулит, неврит седалищного нерва, люмбаго, ОА, тендовагиниты, бурситы, посттравматическое воспаление мягких тканей и опорно-двигательного аппарата (повреждения и разрывы связок, ушибы). Препарат эффективен при воспалениях урогенитальной области (цистит, простатит), болевом синдроме разного генеза, в том числе при боли в послеоперационном периоде, травмах, артралгии, миалгии, альгодисменореи, зубной и головной боли; лихорадке разного происхождения, в том числе при инфекционно-воспалительных заболеваниях. Из нежелательных эффектов нимесулида можно отметить диспептические расстройства, редко – эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки ЖКТ, повышение активности печеночных трансаминаз, головную боль, головокружение, тромбоцитопению, лейкопению, аллергические реакции. Анализ опасности развития ЖКТ-кровотечения на фоне приема НПВП в масштабном клинико-эпидемиологическом исследовании показал, что из 2813 (в контрольную группу вошли 7193 пациента) эпизодов этого осложнения нимесулид оказался одним из наиболее безопасных препаратов. Относительный риск кровотечения для нимесулида составил 3,2, для диклофенака – 3,7, мелоксикама – 5,7, а рофекоксиба – 7,2 [12]. Клиническая эффективность нимесулида у больных с заболеваниями опорно-двигательного аппарата продемонстрирована в серии двойных слепых контролируемых исследований [11]. В ряде исследований была установлена клиническая эффективность нимесулида в лечении разных болезненных, воспалительных заболеваний, в том числе ОА [10, 15, 16]. При ОА нимесулид в суточной дозе 200 мг обладает сходной эффективностью с пироксикамом (20 мг/сут), напроксеном (500 мг/сут), диклофенаком (50 мг 3 раза в день), кетопрофеном (100 мг 2 раза в день) и этодолаком (300 мг 2 раза в день). Частота побочных эффектов на фоне приема препарата не отличается от таковой у плацебо или лучше, чем на фоне приема других НПВП. По результатам нескольких плацебо-контролируемых исследований (22 939 пациентов с ОА, леченных нимесулидом в дозе 100–400 мг/сут в течение 5–21 дней), общая частота побочных эффектов, главным образом со стороны ЖКТ, составила только 8,2%. При этом развитие побочных эффектов явилось основанием для прерывания лечения только у 498 (0,2%) больных, а серьезных анафилактических реакций или осложнений со стороны ЖКТ (язвы, кровотечение) зарегистрировано не было [13]. Деструкция хрящевой ткани при ОА сопровождается выходом молекул – участников этого процесса в плазму крови. Поэтому о выраженности ОА, помимо рентгенологической картины, судят по содержанию этих молекул в плазме крови. Чем более выражен процесс, тем больше содержание матриксной металлопротеиназы (ММП), урокиназного активатора плазминогена (УАП), ингибитора активаторов плазминогена (ИАП), гиалуронана, олигомерного матриксного протеина хряща (ОМПХ) и ряда других показателей в плазме крови [29, 30]. Результаты исследований На сегодняшний день выполнено несколько исследований, в которых продемонстрирована способность нимесулида влиять на биомаркеры деструкции хряща как отражение его хондропротективного действия. Еще в доклинических исследованиях было показано, что нимесулид в низких концентрациях вызывает дозозависимый протективный эффект на крысиные хондроциты путем ингибирования апоптоза [18]. Считается, что если этот эффект, не полностью зависимый от ЦОГ-2, также встречается у людей, увеличение выживаемости хондроцитов может быть дополнительным действием нимесулида [23]. При исследовании на культуре синовиальных фибробластов у больных ОА нимесулид в терапевтических концентрациях снижал синтез интерлейкина-6 (ИЛ-6) и урокиназы при повышении продукции ИАП. Аналогичным действием обладал и напроксен, но для этого требовались более высокие дозы препарата [17]. В исследовании, выполненном J.Pelletier и J.Martel-Pelletier (1993 г.), была оценена способность нимесулида и напроксена тормозить разрушение протеогликанов и синтез металлопротеиназ в хрящевой ткани больных ОА. Исследование было выполнено in vitro. В результате обнаружено, что оба препарата уменьшали деградацию протеогликанов и синтез стромелизина. Однако нимесулид проявлял еще один дополнительный эффект – тормозил синтез коллагеназы [31, 36]. В работе J.Pelletier и соавт. (1997 г.) была изучена способность нимесулида и напроксена влиять на синтез УАП, ИАП-1 и ИЛ-6 синовиальными фибробластами, изолированными от больных ОА. В результате было обнаружено, что оба препарата приводят к дозозависимому снижению синтеза УАП. Кроме того, оба препарата в терапевтических концентрациях оказывали стимулирующий эффект на синтез ИАП-1 и снижали синтез ИЛ-6 [17, 36]. A.Barracchini и соавт. (1998 г.) обнаружили, что 6 из протестированных препаратов – нимесулид, пироксикам, толметин, мелоксикам, сулиндак и меклофенамат натрия – ингибируют активность коллагеназы со значениями концентрации, обеспечивающей 50% ингибирование (IC50), варьирующими от 1,9 до 28,2 мкМ, и значениями кажущейся константы ингибирования (Ki), варьирующими от 0,83 до 21,8 мкМ [32, 36]. W.Kullich и соавт. (2002 г.) выполнили пилотное клиническое исследование влияния нимесулида на содержание металлопротеиназ и деградацию матрикса при ОА. Пациентам, у которых рентгенологически была подтверждена болевая форма ОА коленного или тазобедренного сустава, назначали нимесулид в дозе 100 мг 2 раза в день в течение 3 нед. В результате было обнаружено, что помимо клинического улучшения и снижения боли нимесулид снижал содержание ММП-3, ММП-8 и ОМПХ в плазме крови, что отражает положительное влияние препарата на сохранение целостности хряща [33, 36]. В 2004 г. M.Bevilacqua и соавт. выполнили пилотное клиническое исследование по оценке влияния нимесулида на содержание в плазме крови гиалуронана и стромелизина-1 у пациентов с ОА. Пациенты получали нимесулид в дозе 200 мг в день или ибупрофен в дозе 1200 мг в день. В результате было обнаружено, что лечение нимесулидом приводило к снижению содержания в плазме крови гиалуронана и ММП-3, в то время как ибупрофен умеренно повышал концентрацию ММП-3 и не оказывал влияния на уровень гиалуронана [34, 36]. В 2008 г. S.Yang и соавт. выполнили исследование, цель которого сводилась к оценке влияния НПВП на экспрессию УАП, ИАП-1, ММП-2 и ММП-9 у пациентов на ранних стадиях ОА коленного сустава. У больных брали образцы суставного хряща, мениска и синовиальной оболочки и культивировали их in vitro в присутствии или в отсутствие диклофенака натрия, нимесулида, целекоксиба, вальдекоксиба, рофекоксиба и эторикоксиба. В результате было обнаружено, что все препараты снижали секрецию ММП-2 в хондральных, менисковых и синовиальных культурах клеток, а также ММП-9 – в менисковых и синовиальных культурах. Кроме того, было обнаружено, что диклофенак натрия и рофекоксиб ингибировали секрецию УАП в хондральных культурах, а нимесулид, целекоксиб и эторикоксиб – в хондральных и синовиальных культурах. Рофекоксиб ингибировал секрецию ИАП-1 в синовиальных культурах, а диклофенак натрия, нимесулид, целекоксиб и эторикоксиб – в хондральных и синовиальных культурах [35, 36]. Таким образом, выполненные исследования свидетельствуют о том, что нимесулид снижает содержание ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9, УАП, ИАП-1, гиалуронана, ОМПХ в плазме крови или культурах суставных клеток, что указывает на его способность поддерживать целостность хряща у пациентов с ОА [36]. Обзор выполненных к настоящему времени исследований свидетельствует о том, что нимесулид, преимущественный ингибитор ЦОГ-2, в дополнение к противовоспалительным свойствам проявляет также хондропротективное действие. Последнее реализуется путем угнетения перекисного окисления липидов, ингибирования активности ММП и торможения апоптоза хондроцитов в хрящевой ткани. Сочетание обоих эффектов – противовоспалительного и хондропротективного – является особенно важным для эффективной борьбы с дегенеративными изменениями при ОА [36]. Есть данные, что нимесулид обладает преимуществом в быстром начале аналгезирующего действия [27, 40]. Так, в исследовании M.Bianchi, M.Broggini и P.Balzarini исследователи обращали особое внимание на эффекты, вызываемые препаратами за короткий промежуток времени (т.е. 30 мин) после их приема, и сравнивали эффекты, вызываемые нимесулидом и целекоксибом на суставную боль и на концентрации субстанции пептида группы тахикининов (субстанция Р), ИЛ-6 и ИЛ-8 в синовиальной жидкости, у пациентов с ОА коленного сустава. Известно, что субстанция Р высвобождается афферентными волокнами, которые иннервируют сустав; она оказывает противовоспалительное действие и активизирует афферентные волокна сустава. Кроме того, субстанция Р может активизировать иммунные клетки и синовиоциты, индуцировать хемотаксис моноцитов/макрофагов и стимулировать продукцию простагландинов и некоторых цитокинов, в том числе ИЛ-6 [41–43]. ИЛ-6 является плейотропным цитокином, который продуцируется макрофагами, а также активированными синовиоцитами и фибробластами. Помимо участия в воспалении сустава он играет важную роль в проявлениях, отвечающих за патогенез ОА [44, 45]. Показано, что уровни ИЛ-6 в синовиальной жидкости напрямую зависят от стадии ОА и синтез и концентрации этого цитокина изменяются под действием фармакологической терапии, направленной на снижение боли при ОА [46, 47]. Более того, ИЛ-6 способствует развитию боли в воспаленной ткани и может содействовать возбуждающему действию субстанции Р на задний корешок ганглия нейронов [48]. В период с сентября 2004 г. по ноябрь 2005 г. в исследование было включено 44 пациента (6 мужчин и 38 женщин), у 24 из которых присутствовала боль в коленном суставе без выпота в полость сустава, тогда как у 20 пациентов боль в коленном суставе сочеталась с выпотом синовиальной жидкости. Было показано, что у пациентов с выпотом синовиальной жидкости аналгезирующий эффект нимесулида более выражен, чем целекоксиба. В группе пациентов, получавших нимесулид, показатели визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), измеренные через 30 мин после приема препарата, были существенно ниже, чем показатели, измеренные исходно, тогда как это различие не имело статистической значимости у пациентов, получавших целекоксиб. Согласуясь с этим наблюдением, купирование боли, измеренное по различию в интенсивности боли, было существенно выше при приеме нимесулида, чем целекоксиба. С другой стороны, оба препарата были равноэффективными у пациентов без выпота в полость сустава. Купирование боли, измеренное по различию в интенсивности боли, было также существенно выше при приеме нимесулида, чем целекоксиба, когда эффекты этих 2 препаратов оценивались в каждой группе лечения в целом (пациенты с выпотом в полость сустава плюс пациенты без выпота). При анализе изменения концентрации субстанции Р в синовиальной жидкости в 1 и 14-й дни концентрации субстанции Р в синовиальной жидкости существенно снизились при приеме нимесулида. В отличие от этого при применении целекоксиба концентрации субстанции Р существенно не изменялись. Изменение концентраций ИЛ-6 в синовиальной жидкости в 1 и 14-й дни при применении нимесулида существенно понижалось, тогда как в группе приема целекоксиба концентрации ИЛ-6 существенно снизились только к 14-му дню. Общая оценка пациентами аналгезирующей эффективности и переносимости терапии: 77,5% пациентов в группе приема нимесулида и 50,0% больных в группе терапии целекоксибом оценили аналгезирующую эффективность терапии как хорошую и очень хорошую. Оба препарата хорошо переносились больными. Результаты исследования подтверждают, что оба НПВП могут существенно уменьшать боль в суставе у пациентов с ОА коленного сустава. Однако в группе пациентов с выпотом в суставную полость нимесулид обеспечивал более быстрое аналгезирующее воздействие, чем целекоксиб. Поэтому заметное снижение концентраций субстанции Р, индуцированное нимесулидом, согласуется и в то же время может помочь объяснить аналгезирующие и противовоспалительные эффекты этого препарата у пациентов с ОА. Проведенное исследование показало, что после повторного приема и нимесулид, и целекоксиб уменьшали концентрации ИЛ-6 в синовиальной жидкости, но только у пациентов, получавших нимесулид, существенно понижались концентрации ИЛ-6 в синовиальной жидкости через 30 мин после приема препарата в 1-й день. Эти данные согласуются с быстрым началом действия нимесулида в отношении воспаления и боли. В целом результаты исследования позволяют предположить важную клиническую эффективность нимесулида в дозе 100 мг 2 раза в сутки для симптоматической терапии ОА. У пациентов с выпотом в полость сустава нимесулид обеспечивал быстрое облегчение боли с заметным понижением концентраций медиаторов воспаления и боли в синовиальной жидкости. Это также согласуется с благоприятными фармакокинетическими характеристиками этого препарата и коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Таким образом, результаты данного исследования дополнительно подтверждают эффективность нимесулида для лечения пациентов с суставной болью, вызванной ОА [4]. Антиоксидантная активность нимесулида В исследованиях in vitro было показано, что одним из механизмов действия НПВП нимесулида и его метаболита 4-ОН-нимесулида является его антиоксидантная активность [49, 50]. Исследования показали, что нимесулид может ограничивать выработку супероксидрадикалов (О2), что приводит к уменьшению количества их окислительных производных – пероксида водорода (Н2О2) и хлорноватистой кислоты (HOCl) [51, 52], ингибирует активность миелопероксидазы, участвующей в конверсии Н2О2 в HOCl [66]. Таким образом, противовоспалительная терапия нимесулидом может уменьшать плазменный уровень свободных радикалов у пациентов с ОА, что приводит к положительному влиянию на эндогенные энзимы, обладающие антиоксидантным эффектом, такие как глутатион S-трансферазы (ГСТ). В соответствии с наблюдениями М.Bevilacqua и D.Manicourt за пациентами с ОА [33, 34, 53] при применении нимесулида в период реабилитации существенно понижается уровень ММП-3. Металлопротеиназы являются цинкзависимыми эндопептидазами, которые участвуют в разрушении внеклеточного матрикса. В частности, ММП-3 (стромелизин-1) влияет на фрагменты распада человеческого коллагена 2-го типа, уже инициированного ММР-1. Деградация внеклеточного матрикса в хряще является признаком развития ОА [54, 55]. Тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ (ТИМП) действуют как антагонисты для ММП. Одним из основных ингибиторов металлопротеиназ в суставе является ТИМП-1. Эти гликопротеины блокируют энзимную активность, активно связывая активированные металлопротеиназы, и таким образом могут поддерживать баланс между деградацией и новым формированием матрикса [56, 57]. В этом процессе ММП и ТИМП формируют так называемые комплексы энзимных ингибиторов 1:1. В воспалительных процессах ОА антиоксидантные эффекты нимесулида могут уменьшать воспаление и далее влиять на соотношение ТИМП-1/ММП-3. В экстрактах хряща пациентов с ОА обнаружены повышенная экспрессия ММП с нарушением баланса активности ТИМП с потерей хряща [58]. В открытом поисковом исследовании с участием 20 пациентов с болезненным ОА коленного сустава, которые получали нимесулид в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 нед, определяли изменение уровня ГСТ, ММП-3 и ТИМП-1 с помощью методов энзимного иммунного анализа. Также клинические симптомы и функцию сустава оценивали по индексу WOMAC (Western Ontario and McMaster University) – версии индекса по ВАШ. Индекс WOMAC ОА использовался для оценки клинической картины: боли и ограничения подвижности пациента. В результате исследования было показано, что за 3-недельный период терапии нимесулидом в дозе 100 мг 2 раза в сутки уровень акцепторов ГСТ и соотношение ТИМП-1/ММП-3 существенно повысились. Повышение концентрации ГСТ в среднем на 64,26% позволяет предположить, что в результате высокой антиоксидантной активности нимесулида, продемонстрированной в нашем исследовании, препарат может способствовать повышению уровня ГСТ за счет уменьшения ОН и О2-радикалов и их метаболитов (Н2О2, НОСL). Результаты изменения уровня ММП-3, полученные в исследовании, показывают, что нимесулид может уменьшать деградацию хрящевого матрикса путем ингибирования синтеза металлопротеиназ. Изменения сопровождались значимым клиническим улучшением, которое выражалось в уменьшении боли, тугоподвижности сустава и улучшении функции сустава. Полученные положительные результаты индекса WOMAC подтверждают данные исследования, проведенного в 2002 г. [33], которое продемонстрировало значительное улучшение в 3 областях (боль, тугоподвижность сустава и функция сустава) при применении НПВП нимесулида. Следует также заметить, что помимо нимесулида свою положительную роль на индекс WOMAC может играть также стандартизированная программа физиотерапии. Два нежелательных явления, возможно, связаны с применением нимесулида: в одном случае наблюдался умеренный отек век, во втором – умеренная диарея без патологии на эндоскопии. Эти результаты подтверждают антиоксидантные свойства исследуемого препарата и то, что помимо известных противовоспалительных свойств нимесулид обладает несомненной антиоксидантной активностью, которая оказывает дополнительную поддержку своей ключевой роли в лечении пациентов с ОА (благодаря отсутствию дегенеративных эффектов на хрящ) [59]. Основным механизмом противовоспалительного и аналгезирующего действий нимесулида является ингибирование синтеза простагландинов [60]. Однако помимо преимущественного подавления ЦОГ-2 особый интерес представляет ингибирование ММП [31, 32]. По-видимому, этот НПВП может подавлять катаболизм хрящевой ткани за счет механизмов, не связанных с простагландинами. Коллагеназы ММП-1, ММП-8 и ММП-13 играют главную роль в ОА, инициируя деградацию человеческого коллагена 2-го типа, чьи фрагменты далее расщепляются ММП-3 (стромелизин-1) [61, 62]. Общеизвестно, что при ОА нарушается равновесие между процессами деградации и восстановления хряща. В поисковом клиническом исследовании исследовались эффекты НПВП нимесулида на синтез ММП, которые являются важными ферментами в процессе протеолиза хряща. ОМПХ – компонент внеклеточного матрикса, использовался в качестве индикатора повышенной эрозии сустава. В исследуемую группу были включены 20 взрослых пациентов в возрасте 41–72 лет (среднее значение возраста 55,3±8,1 года) с рентгенологически доказанным (по Kellgren и Lawrence ≥II стадия) ОА коленного и/или тазобедренного сустава и острой болью (ВАШ 3,5 см и более). Нимесулид в дозировке 100 мг 2 раза в сутки назначался для лечения рентгенологически доказанного болезненного ОА коленного или тазобедренного сустава в течение 3 нед. ММП-1, ММП-3 и ММП-8 и ОМПХ измеряли методами иммунного анализа, а интенсивность боли и заболевания оценивали по шкале WOMAC. Во время терапии нимесулидом помимо клинического улучшения и уменьшения интенсивности боли понизились уровни ММП-3, ММП-8 и ОМПХ в сыворотке крови, что указывает на благоприятное влияние препарата на катаболизм хряща. Основным результатом этого открытого поискового исследования нимесулида является значительное уменьшение уровня ММП-3 и ММП-8, а также ОМПХ. Результаты показывают, что нимесулид может влиять на первичные проявления метаболизма внеклеточного матрикса (путем снижения ММП-8) и вторичные проявления, которые приводят к деградации N-телопептида коллагена 2-го типа за счет уменьшения уровня ММП-3. Результаты исследования in vivo согласуются с предыдущими данными исследований in vitro, показывающими снижение синтеза стромелизина. Таким образом, было показано: нимесулид снижает повышенный обмен хрящевой ткани при ОА. Это представляет интерес при оценке воздействия препарата на повышенный обмен синовиальной ткани при ОА. Также исследователи обнаружили заметное и прогрессирующее уменьшение боли при приеме нимесулида и значимое улучшение состояния, измеряемое по шкале WOMAC. Помимо преимущественного ингибирования ЦОГ-2 нимесулид оказывает благоприятные эффекты, снижая сывороточные уровни двух металлопротеиназ, которые способны непосредственно [63, 64] расщеплять коллаген 2-го типа (за счет ММП-1) и последующие фрагменты N-телопептида (за счет ММП-3) [65]. По данным Европейского агентства по лекарственным средствам от 2012 г. (European Medicines Agency – EMA), эффективность нимесулида в терапии симптомов ОА была исследована в плацебо-контролируемых и двойных слепых контролируемых исследованиях в сравнении с пироксикамом (20 мг в день), напроксеном (500 мг 2 раза в день), диклофенаком (50 мг 2 раза в день), кетопрофеном (100 мг 2 раза в день) и этодолаком (300 мг 2 раза в день). Продолжительность терапии составляла от 7 до 12 мес. В результате проведенных исследований был сделан вывод, что нимесулид уменьшает выраженность симптомов ОА сопоставимо с другими исследуемыми препаратами. Также отмечена эффективность препарата в других исследованиях: проспективное рандомизированное двойное слепое исследование с использованием метода двойного квадрата было проведено у 30 пациентов с ОА коленного сустава. Симптоматическое лечение включало сравнительную терапию препаратами нимесулид (100 мг), целекоксиб (200 мг), рофекоксиб (25 мг) в течение 7 дней и проспективное рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование нимесулида и целекоксиба (200 мг) у 20 пациентов с ОА коленного сустава с суставным выпотом в течение 14 дней. Результаты проведенных исследований показали, что нимесулид оказывает быстрый аналгезирующий эффект. Был сделан вывод, что нимесулид эффективен в курсе симптоматической терапии ОА, однако было отмечено, что из 8 приведенных исследований только в 2 продолжительность терапии нимесулидом была не более 30 дней [24]. На основании анализа динамики болезненных симптомов (ВАШ, функциональный индекс Лекена и т.д.), оценки побочных реакций было показано, что оптимальная дозировка нимесулида при ОА составляет 100 мг 2 раза в сутки [19, 20]. Открытое исследование, проведенное во Франции, показало, что терапия гранулированным нимесулидом в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 мес снижала боль на 54% по ВАШ и в 77% случаев результаты лечения оценивались врачами как отличные и хорошие. Побочные эффекты, развившиеся у 33% больных со стороны ЖКТ, кожи и нервной системы, расценивались как легкие или умеренные [14]. Учитывая ассоциацию ОА с пожилым возрастом, вопросы безопасности терапии НПВП имеют особое значение. В сравнительном исследовании нимесулида и напроксена у пожилых людей с ОА было показано, что при равной эффективности обоих препаратов переносимость нимесулида была лучше [21]. Возможно назначение препарата больным и с другими ревматическими заболеваниями. P.Sarzi-Puttini и соавт. было показано, что у больных псориатической артропатией нимесулид в дозе 200 и 400 мг был эффективнее, чем в дозе 100 мг или плацебо [22]. Дозозависимый эффект в отношении частоты развития побочных эффектов со стороны ЖКТ в этом исследовании не отмечался [23]. Заслуживает внимания ряд продолжительных клинических исследований, в которых оценивались сравнительная эффективность и безопасность нимесулида при ОА. Это работы P.Liicker и соавт. (n=199, продолжительность 3 мес, сравнение с этодолаком 600 мг/сут), Е.Huskisson и соавт. (n=279, продолжительность 6 мес, сравнение с диклофенаком 150 мг/сут) и W.Kriegel и соавт. (n=370, продолжительность 12 мес, сравнение с напроксеном 750 мг/сут). Во всех рандомизированных клинических исследованиях нимесулид не уступал по своей эффективности другим НПВП или был несколько более эффективен и демонстрировал хорошую переносимость. Так, число осложнений было равным таковому на фоне приема этодолака и достоверно меньше по сравнению с диклофенаком и напроксеном [25]. Эффект нимесулида у больных ОА изучался в нескольких многоцентровых исследованиях, в которых приняли участие более 23 тыс. человек. Препарат применялся в разных дозировках – от 100 до 400 мг/сут в течение 1–3 нед. Уменьшение интенсивности боли по ВАШ отмечалось более чем в 80% случаев [26]. Довольно показательно проведенное рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование эффективности нимесулида, целекоксиба и рофекоксиба у больных ОА в дозах 100, 200 и 25 мг соответственно [27]. Все три ЦОГ-2-селективных НПВП использовались у 30 больных гонартрозом в течение 1 нед. Эффективность оценивалась по анальгетическому эффекту (по ВАШ) и по наличию эффекта обезболивания в течение 3 ч. Нимесулид оказался более эффективным препаратом, более того, эффект в отношении боли при ходьбе развивался гораздо быстрее при использовании нимесулида. Переносимость препаратов была одинаковой [28]. Российские клинические исследования Нимесулид активно изучался в России. Обзор российских клинических исследований, определявших сравнительную эффективность и безопасность этого препарата за период с 1995 по 2009 г., включает 21 исследование (1590 больных), в котором нимесулид назначался в дозе от 200 до 400 мг/сут на срок от 7 дней до 12 мес. Важно отметить, что препарат показал достоверно значимую безопасность: так, не было выявлено таких опасных осложнений со стороны ЖКТ, как кровотечение или перфорации язвы. Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки были выявлены у 13,3% обследованных пациентов, что примерно на 1/3 меньше, чем при применении классических неселективных НПВП. В многоцентровом исследовании, проведенном в России, исследовалась эффективность и переносимость гранулированной формы нимесулида у больных ревматоидным артритом. Препарат назначался в течение 12 нед в дозе 200–400 мг. Значительное улучшение к концу исследования было зарегистрировано у 23,4% больных и улучшение – у 79,2%. Обратимые побочные явления отмечались у 8 (15,3%) больных, из них у 5 потребовалась отмена препарата [37]. При дальнейшем исследовании, посвященном безопасности этого препарата, не было отмечено гастро- и гепатотоксичности, а также влияния на артериальное давление при 2- и 3-недельных курсах [39]. Гепатотоксичность нимесулида Важным вопросом безопасного применения нимесулида является оценка его влияния на функцию печени. В среднем серьезные гепатотоксические осложнения, проявляющиеся клинически выраженными холестатическим и цитолитическим синдромами или острой печеночной недостаточностью, возникают на фоне регулярного приема НПВП примерно у 1 из 10 тыс. пациентов [11, 12]. Ретроспективный анализ частоты осложнений у 322 ревматологических больных, находившихся на стационарном лечении в клинике ФГБУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А.Насоновой Российской академии медицинских наук в 2007–2008 гг. и не менее 12 мес до поступления принимавших нимесулид, не выявил развития клинически выраженной патологии печени – желтухи, гепатомегалии, симптомов печеночной недостаточности. Существенное повышение печеночных ферментов (более чем в 2 раза в сравнении с нормой) возникло лишь у 7 (2,2%) больных. Все они страдали ревматоидным артритом и помимо нимесулида получали цитотоксические препараты – метотрексат или лефлуномид [67]. Перспективными являются развитие и поддержание системы фармаконадзора в Российской Федерации для достоверной оценки всех серьезных нежелательных лекарственных реакций на фоне применения НПВП и в том числе влияния нимесулида на функциональное состояние печени. В настоящее время анализ имеющихся литературных данных по РФ показывает, что гепатотоксичность нимесулида не имеет отличий от других представителей класса НПВП [12, 13]. При этом нимесулид имеет положительный фармакоэкономический профиль, что делает его доступным для всех нуждающихся пациентов. Заключение НПВП – одна из основных групп лекарственных препаратов для лечения воспаления и боли. По сравнению с другими классами противовоспалительных средств (глюкокортикоиды, препараты базисного лечения) НПВП – наиболее востребованы в клинической практике, их применяют в большинстве случаев воспаления как препараты 1-го ряда. Широкое применение НПВП обусловлено их высокой активностью, быстрым развитием эффекта и относительно высокой безопасностью. Кроме того, эти средства вызывают не только симптоматический болеутоляющий эффект, уменьшают скованность и повышают подвижность суставов, но и оказывают патогенетическое действие, ограничивая повреждающее влияние простаноидных медиаторов воспаления. Наличие пациентов с коморбидной патологией требует осторожности при назначении НПВП у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистой, почечной патологии, заболеваниями печени и ЖКТ. Одним из наиболее изученных препаратов, имеющих положительный фармакоэкономический профиль при высоком уровне эффективности и безопасности, является нимесулид. Для повышения эффективности лечения рекомендуется применять препараты класса НПВП в самых низких эффективных дозах и по возможности наиболее коротким по длительности курсом. Таким образом, всестороннее изучение препаратов данной группы, применение препаратов с доказанной эффективностью и безопасностью, комплексная оценка лекарственного взаимодействия, а также всесторонняя оценка факторов риска нежелательных лекарственных реакций являются основой для повышения эффективности и безопасности фармакотерапии с применением НПВП.

About the authors

M. V Zhuravleva

T. M Chernykh

References

Supplementary files