Rezul'taty sravneniya terapii nikorandilom i izosorbid-5-mononitratom u bol'nykh stabil'noy stenokardiey napryazheniya

Full Text

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в течение многих лет является главной причиной смертности населения во многих экономически развитых странах. Среди разных клинических форм ИБС ведущее место занимает стенокардия [1]. Пациент со стенокардией – это пациент, которого беспокоят боли в сердце, для которого становится невозможным выполнять привычную физическую нагрузку, что изменяет его обычный образ жизни. Такие пациенты имеют высокий риск тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому цель медикаментозной терапии больных со стенокардией заключается в улучшении прогноза, предупреждении инфаркта миокарда и внезапной смерти и, соответственно, увеличении продолжительности жизни. Второй важной задачей терапии является уменьшение частоты и интенсивности приступов стенокардии и таким образом – улучшение качества жизни пациентов. При сохранении приступов заболевания на фоне терапии b-адреноблокаторами, антагонистами кальция, статинами, антиагрегантами для их устранения и уменьшения используются нитраты, которые обладают отчетливым антиангинальным и антиишемическим действием при ИБС. Однако попытки доказать их способность улучшать прогноз жизни больных, перенесших инфаркт миокарда, не дали результата [1]. Кроме того, нитраты имеют ряд недостатков: сравнительно частое появление побочных эффектов, в первую очередь головной боли, развитие привыкания при длительном приеме [2]. Альтернативой нитратам может являться антиангинальный препарат из группы активаторов АТФ-зависимых калиевых каналов никорандил (международное непатентованное наименование) с двойным механизмом действия. Молекула никорандила содержит нитратную группу и остаток амида никотиновой кислоты, поэтому обладает свойствами органических нитратов и активаторов калиевых каналов. Донация NO способствует увеличению внутриклеточного содержания циклического гуанозинмонофосфата, что приводит к преимущественно венозной дилатации, т.е. снижению преднагрузки. Открывая АТФ-зависимые калиевые каналы, никорандил вызывает закрытие потенциалзависимых кальциевых каналов, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и развитию дилатации преимущественно мелких артерий, т.е. снижению постнагрузки на миокард в отличие от нитратов, снижающих преимущественно преднагрузку. Двойной механизм действия никорандила – одновременное снижение преднагрузки и постнагрузки эффективно уменьшает ишемию миокарда при минимальном дисбалансе гемодинамики, обеспечивая хорошую переносимость препарата. Кроме того, открытие никорандилом АТФ-зависимых калиевых каналов ингибирует выход кальция через саркоплазматическую мембрану, т.е. снижает влияние перегрузкой ионами кальция, уменьшая гиперсокращение кардиомиоцитов во время реоксигенации – основного фактора повреждения миокарда при реперфузионном синдроме. Открытие АТФ-зависимых калиевых каналов внутренней мембраны митохондрии ослабляет влияние перегрузкой ионами кальция и уменьшает набухание митохондрий во время ишемии, т.е. способствует энергосбережению в сердечной мышце и предотвращению необратимых клеточных изменений в условиях ишемии [3–5]. В отсутствие ишемии никорандил способствует образованию сублетальных уровней активных форм кислорода в митохондрии – одного из ключевых медиаторов механизма ишемического прекондиционирования и, таким образом, без предшествующих коротких эпизодов ишемии, фармакологически вызывает временные изменения в метаболизме клеток, направленные на оптимизацию их функционирования в условиях длительной ишемии, т.е. полностью воспроизводит защитный эффект ишемического прекондиционирования [3]. Доказано также, что никорандил уменьшает агрегацию тромбоцитов [6], стабилизирует коронарную бляшку [7] и улучшает нарушенную функцию эндотелия у больных с ИБС [8]. Многочисленные клинические исследования показали, что терапия никорандилом не вызывает развития толерантности, не имеет синдрома отмены, не влияет на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, проводимость и сократимость миокарда, липидный обмен и метаболизм глюкозы. В исследовании IONA (Великобритания, n=5126, длительность наблюдения – 12–36 мес) назначение никорандила, активатора АТФ-зависимых калиевых каналов, в дополнение к стандартной терапии больным со стабильно протекающей ИБС способствовало снижению риска смерти от ИБС, нефатального инфаркта миокарда, а также внеплановой госпитализации в связи с сердечной болью на 17% (р=0,014), уменьшению риска возникновения острого коронарного синдрома – на 21% (p=0,028) [3]. В исследовании JCAD (Япония, n=5116, средний период наблюдения – 2,7 года) использование никорандила у пациентов с ИБС (36% с острым коронарным синдромом) с органическими стенозами коронарных артерий не менее 75% сопровождалось снижением частоты первичной конечной точки (смерть от любых причин) в группе никорандила по сравнению с контрольной группой на 35% (р=0,0008) и достоверным снижением случаев сердечной смерти, фатального инфаркта миокарда, цереброваскулярной и сосудистой смерти, а также застойной сердечной недостаточности [4, 7, 9]. В исследовании Y.Sakata (Япония, n=1846, средний период наблюдения – 709 дней) пациентам с острым инфарктом миокарда, перенесшим неосложненное чрескожное коронарное вмешательство, никорандил, назначенный перорально с момента выписки, снижал риск возникновения смерти от любых причин на 50,5% (р=0,0393) вне зависимости от результата проведенного оперативного вмешательства [10]. Эти исследования продемонстрировали дополнительную возможность улучшения прогноза пациентам с ИБС при добавлении никорандила к стандартной терапии ИБС в условиях реальной клинической практики. Цель исследования. Сравнить клиническую эффективность, переносимость и влияние на показатели качества жизни длительной терапии никорандилом (Кординик, ООО ПИК-ФАРМА, Россия) и изосорбид-5-мононитратом (И-5-МН) у пациентов с ИБС со стабильной стенокардией напряжения III функционального класса (ФК). Материал и методы Критериями включения пациентов в исследование было наличие ИБС, стабильной стенокардии III ФК на фоне стандартной медикаментозной терапии. Диагноз стабильной стенокардии устанавливали на основании общепринятых критериев. Всего в исследование были включены 100 пациентов. Все они были разделены на 2 группы, сопоставимые по возрасту и полу. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Все пациенты в качестве базовой терапии получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, b-адреноблокаторы, статины, с достижением целевых уровней артериального давления, частоты сердечных сокращений. В 1-й группе пациентам был добавлен Кординик (никорандил) 10 мг 3 раза в сутки, во 2-й – И-5-МН 50 мг/сут. Длительность наблюдения составила 12 мес. Методы оценки эффективности проводимой терапии осуществлялись через 3, 6 и 12 мес. Толерантность к физической нагрузке (ТФН) оценивалась методом велоэргометрии (ВЭМ). Состояние церебральной гемодинамики изучалось методом ультразвуковой транскраниальной допплерографии с определением скорости кровотока в средней мозговой артерии (СМА), передней мозговой артерии (ПМА) и задней мозговой артерии (ЗМА). Для оценки эректильной функции (ЭФ) использовали анкету «Международный индекс эректильной функции» (МИЭФ). У всех пациентов мужского пола исходно, через 6 мес и по окончании исследования методом ультразвукового исследования проведена оценка диаметра кавернозных артерий до и после их компрессии в течение 5 мин с последующей оценкой динамики изменения просвета артерии. Более выраженное расширение кавернозной артерии характерно для улучшения состояния эндотелиальной функции. Показатель оценки эндотелиальной функции кавернозных артерий – процентное увеличение диаметра кавернозных артерий (ПУДК) – рассчитывался по формуле: ПУДК=100%×(Дпк-Ддк)/Ддк, где Ддк – средний диаметр обеих кавернозных артерий до компрессии; Дпк – средний диаметр кавернозных артерий после компрессии. Оценка качества жизни осуществлялась с использованием опросника SF-36. Полученные данные были обработаны с использованием статистических программ STATISTICA 6. Статистическая значимость различий между группами рассчитывалась непараметрическими методами. Достоверными считали результат статистических исследований при вероятности ошибки р<0,05, что соответствует значениям, принятым в медико-биологических исследованиях. Результаты исследования Частота приступов стенокардии, а также необходимость использования нитроспрея для купирования ангинозных болей к концу 3 мес терапии в двух группах значимо снизились, но различия между ними были недостоверны (р=0,683). К концу 6 и 12 мес терапии число приступов стенокардии и необходимость использования нитроспрея в группе Кординика были достоверно меньше в сравнении с группой И-5-МН (р=0,021) (табл. 2). ТФН возросла как в группе Кординика, так и в группе И-5-МН к концу 3 мес терапии. К концу 6 и 12 мес терапии в группе Кординика отмечено дополнительное повышение ТФН, тогда как этот параметр в группе И-5-МН остался на уровне, достигнутом к 3 мес терапии (р=0,023); рис. 1. В группе Кординика скорость кровотока в СМА, ПМА и ЗМА значимо возросла к концу 3 мес терапии в сравнении с исходом и сохранялась на прежнем уровне до конца исследования (р=0,001). В группе И-5-МН изменений показателей мозгового кровотока не получено в течение всего периода наблюдения (р=0,645); рис. 2. Побочные эффекты за 12 мес терапии Кордиником наблюдались только в 2 случаях (4% пациентов): неинтенсивная головная боль, не требующая отмены препарата. В группе И-5-МН наиболее часто – 16 случаев (32%) – пациенты отмечали головные боли, требующие отмены препарата. В группе никорандила не выявлено случаев необходимости в госпитализации за 12 мес исследования. В группе И-5-МН выявлено 6 случаев (12%) госпитализации в связи с прогрессированием стенокардии (табл. 3). Исходно основные показатели ЭФ мужчин в группе Кординика и ретардных нитратов не имели достоверных отличий (р=0,721). Число баллов ЭФ МИЭФ после 6 мес терапии Кордиником достоверно увеличилось и составило 28,2±5,2 (р=0,001). Результат МИЭФ сохранялся через 12 мес терапии – 29,4±4,9 (р=0,001). В группе ретардных нитратов значение МИЭФ достоверно не изменилось в процессе динамического наблюдения (р=0,224); табл. 4. На этапе включения в исследование средние показатели ПУДК составляли 20±5,4 и 21,0±4,8% в группах Кординика и И-5-МН соответственно и не имели значимых различий (р=0,651). На фоне лечения Кордиником значения ПУДК достоверно увеличились до 28,2±5,2%, и результат сохранялся в течение всего периода наблюдения – 29,4±4,9% (р=0,036). В группе нитратов динамики показателей ПУДК за периоды 6 и 12 мес не выявлено (р=0,541); рис. 3. Таким образом, по результатам анализа данных МИЭФ и ПУДК в группе Кординика все пациенты отмечали улучшение ЭФ через 6 мес терапии с сохранением результата до конца исследования. В группе И-5-МН через 6 и 12 мес терапии показатели МИЭФ и ПУДК не изменились. Результаты обработки данных опросника качества жизни свидетельствуют о том, что стенокардия напряжения приводит к ограничению всех аспектов качества жизни. Исходно наиболее сниженными в двух группах оказались показатели шкалы жизненной активности (VT; 55,3±1,5), психического здоровья (MH; 46,4±2,5), а также шкалы ролевого эмоционального функционирования (RE; 55,2±2,8), общего уровня физического здоровья (GH; 54,3±1,6). На фоне терапии Кордиником было выявлено достоверное улучшение показателей по шкалам физического функционирования (RF, с 65,5±1,6 до 77,8±1,5), боли (BP, с 62,1±4,1 до 72,7±2,5), общего здоровья (GH, с 54,3±1,6 до 70,5±2,5), жизненной активности (VT, с 55,3±1,5 до 70,5±4,1) и общего психического здоровья (MH, с 46,4±2,5 до 57,6±2,2); р=0,02. На фоне терапии И-5-МН также отмечено достоверное улучшение показателей качества жизни по всем исследуемым шкалам в сравнении с исходом. Однако при сравнении с группой И-5-МН за все временные промежутки выявлены более высокие показатели качества жизни по шкалам, характеризующим общее здоровье (GH на 22%), жизненную активность (VT на 25%), социальное функционирование (SF на 24%); рис. 4. Улучшение субъективной переносимости физических нагрузок в процессе лечения было тесно связано с повышением качества жизни почти по всем шкалам опросника. Выводы На фоне проводимого лечения в 2 группах достигнут положительный эффект: урежение приступов стенокардии, повышение ТФН. При изучении полученных результатов в группах было отмечено, что включение Кординика (никорандил) в терапию стабильной стенокардии дает дополнительные преимущества в сравнении с И-5-МН: повышение ТФН с сохранением достигнутого эффекта длительно, улучшение показателей кровоснабжения головного мозга, улучшение показателей ЭФ, уменьшение количества нежелательных эффектов, снижение числа госпитализаций, обеспечение более высоких показателей качества жизни пациентов. Внедрение в клиническую практику Кординика (никорандил), производимого отечественной компанией ПИК-ФАРМА, является перспективным направлением лечения пациентов с ИБС со стенокардией напряжения.

About the authors

E. Yu Bulakhova

I. A Viktorova

T. V Tkachenko

O. A Kamionko

References

Supplementary files