Mesto antagonistov mineralokortikoidnykh retseptorov v terapii bol'nykh s KhSN

Abstract

Результаты проведенных клинических исследований убедительно показали, что применение антагонистов минералокортикоидных рецепторов (МР) дополнительно к стандартной терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ, b-адреноблокаторы, диуретики, дигоксин) увеличивает выживаемость, уменьшает число госпитализаций и улучшает клиническое состояние больных с легкой, умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН; II–IV функционального класса – ФК) и сниженной фракцией выброса левого желудочка – ФВ ЛЖ (≤35%).

Full Text

Результаты проведенных клинических исследований убедительно показали, что применение антагонистов минералокортикоидных рецепторов (МР) дополнительно к стандартной терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ, b-адреноблокаторы, диуретики, дигоксин) увеличивает выживаемость, уменьшает число госпитализаций и улучшает клиническое состояние больных с легкой, умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН; II–IV функционального класса – ФК) и сниженной фракцией выброса левого желудочка – ФВ ЛЖ (≤35%). Cогласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2012 г. всем больным, имеющим симптомы СН (II–IV ФК) и сниженную ФВ ЛЖ (≤35%), на сегодняшний день рекомендована терапия антагонистами МР [1]. Альдостерон (АС) – минералокортикоидный гормон, секретируемый корой надпочечников. Воздействуя на рецепторы в эпителиальных и неэпителиальных тканях, АС вызывает повышение артериального давления, увеличивает реабсорбцию натрия, задержку жидкости и снижение уровня калия [2]. Увеличение секреции АС в свою очередь является ответом на активацию ренин-ангиотензиновой системы и повышение синтеза ангиотензина II (АТ II) или на повышение уровня калия плазмы крови. Кроме того, обнаружен локальный синтез АС в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, в сердечной мышце. Рецепторы АС были обнаружены в почках, сердце и центральной нервной системе. Местная секреция АС также регулируется АТ II и изменениями водно-электролитного баланса. В 1957 г. впервые был синтезирован конкурентный антагонист АС, появившийся в клинической практике в начале 1960-х годов (спиронолактон) [3] и применявшийся в качестве калийсберегающего диуретика в дополнение к активной мочегонной терапии больных с тяжелой ХСН [3–6]. Положительный эффект препарата объяснялся его блокирующим действием на АС на уровне МР эпителиальных клеток дистальных почечных канальцев [7], что обеспечивало устранение задержки Na+ и жидкости в организме и негативного влияния на электролитный баланс у больных с ХСН. В 1970-е годы спиронолактон занял свое место в качестве основного компонента комбинированной диуретической терапии пациентов с тяжелой ХСН [3, 6, 8]. С начала 1980-х годов на фоне широкого использования ИАПФ в комплексной терапии ХСН [9–11] стало известно, что их применение также приводит к снижению ангиотензинзависимого синтеза АС [12]. Возник вопрос о целесообразности и необходимости применения антагонистов АС у больных с ХСН при условии, что терапия ИАПФ позволяет контролировать активность АТ II и АС. Более того, в исследовании CONSENSUS было показано, что сочетанное применение эналаприла и спиронолактона в значительной степени увеличивало риск возникновения нежелательных явлений, прежде всего ухудшения функции почек и гиперкалиемии [13]. В итоге в выводах клинического испытания CONSENSUS было записано, что перед назначением ИАПФ больному с ХСН необходимо отменить антагонисты АС. Следует отметить, что подобные наблюдения относились к сочетанию ИАПФ и высоких доз спиронолактона, составлявших 100 мг/сут и более. В результате антагонисты АС стали постепенно вытесняться из комплекса терапии ХСН, и их применение не было рекомендовано в комбинации с ИАПФ. В 1990‑е годы появился целый ряд публикаций, свидетельствующих об отсутствии у ИАПФ способности эффективно контролировать активность АС при длительном применении у пациентов с ХСН [13–16]. Оказалось, что первоначальный эффект применения ИАПФ нестабилен. С течением времени у больных с ХСН наблюдается постепенное увеличение активности АС, что связано как с активацией альтернативных стимулов его синтеза, так и с наличием дополнительных путей, обеспечивающих реактивацию образования АТ II [18, 19]. Тем не менее повышение концентрации АС у пациентов с ХСН встречается чаще, и развитие феномена «ускользания» блокады синтеза АС может иметь место при отсутствии реактивации образования AТ II [16, 20]. Так, несмотря на применение ИАПФ, до 40% пациентов имеют концентрацию АС в плазме выше 144 пг/мл [20], а развитие феномена «ускользания» блокады синтеза АС может в значительной степени варьировать и происходить у 20–50% пациентов с ХСН и левожелудочковой дисфункцией [16, 20, 21]. Следует отметить, что развитие феномена «ускользания» блокады синтеза АС характерно не только для терапии ИАПФ, но и для блокаторов рецепторов к АТ II (БРА), а также комбинации ИАПФ и БРА. Хорошо известно, что длительная повышенная активность АС приводит к развитию целого ряда нежелательных изменений в сердечно-сосудистой системе, что предполагает многообразие потенциальных положительных эффектов у антагонистов АС, подтверждением чему служат результаты ряда проведенных в последние годы исследований [22]. Эффекты АС-блокады на рецепторном уровне в клинических исследованиях: – увеличение биодоступности оксида азота (Farguharson и A.Struthers, 2000); – снижение уровня PIIINP, маркера процессов образования и деградации коллагена (R.MacFadyen и соавт.,1997); – уменьшение объемов и массы миокарда ЛЖ (Tsutamoto и соавт., 2001); – повышение миокардиального захвата норадреналина (Barr и соавт., 1995; Кasama и соавт., 2003); – уменьшение желудочковых нарушений ритма сердца (Barr и соавт., 1995; Ramires и соавт., 2000); – улучшение вариабельности ритма сердца (R.АMacFadyen и соавт., 1997; Yee и соавт., 2001); – увеличение ФВ ЛЖ, уменьшение индекса систолического и диастолического объема ЛЖ, снижение уровня PIIINP и транскардиальной экстракции у больных после острого инфаркта миокарда (ОИМ; Hayashi и соавт., 2003). Влияние блокаторов рецепторов АС на прогноз больных с ХСН впервые было показано в исследовании RALES (Randomized Aldacton Evalution Study), в котором изучалось влияние неселективного блокатора рецепторов АС спиронолактона на выживаемость больных с тяжелой СН (III–IV ФК по New York Heart Association – NYHA) и тяжелой систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ 25,4%). В исследование были включены 1663 больных, рандомизированных в 2 группы. Одна из групп получала в дополнение к стандартной терапии (ИАПФ, диуретики и др.) плацебо, вторая – спиронолактон в минимальной дозе (25 мг). Главной целью исследования являлась оценка влияния низких доз спиронолактона (12,5–50 мг/сут) на смертность больных с ХСН от всех причин. Средняя доза спиронолактона в протоколе составила 26 мг/сут. Срок наблюдения составил 2 года. В результате в группе спиронолактона было достигнуто снижение общей смертности на 30% (p<0,001) и уменьшение количества повторных госпитализаций на 35%. При анализе вторичных конечных точек оказалось, что в группе лечения антагонистами АС значимо снижал риск смерти по сердечной причине на 31%, от прогрессирования СН – на 36% и риск внезапной смерти – на 29%. Кроме того, длительная терапия антагонистами АС сопровождалась выраженным клиническим улучшением со снижением количества госпитализаций больных из-за прогрессирования симптомов ХСН. При этом, несмотря на применение минимальных доз спиронолактона, значительной оказалась частота побочных эффектов, основной причиной выбытия больных стало развитие гинекомастии в группе спиронолактона (10%) по сравнению с группой плацебо (1%). В то же время роста случаев серьезной гиперкалиемии в группе спиронолактона не отмечалось [23]. Эплеренон Первым селективным блокатором АС, прошедшим III фазу клинических испытаний, оказался эплеренон (эпоксимексренон), представляющий собой 9-альфа, 11-альфа эпокси-дериват спиронолактона. Эплеренон примерно в 20 раз менее активен в отношении МР, чем спиронолактон, однако в значительно меньшей степени связывается с белками плазмы. В итоге это обеспечивает сравнимый со спиронолактоном эффект [24]. Хотя сродство эплеренона к МР меньше, чем у спиронолактона, он обладает более высокой степенью селективности в отношении этих рецепторов по сравнению с рецепторами андрогенов и прогестерона. Этим объясняются его лучшая переносимость и меньшая частота развития побочных эффектов (гинекомастия, масталгия, импотенция, гирсутизм, нарушение менструального цикла) [25]. В отличие от спиронолактона период полувыведения эплеренона составляет 4–6 ч, он не имеет активных метаболитов (метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р-450), и насыщение препаратом наступает уже через 48 ч от начала терапии [26]. Обладая также более низкой аффинностью и к МР in vitro, доза эплеренона in vivo составляет 50–75% от дозы спиронолактона для развития адекватной АС-блокады [27]. Экскреция эплеренона производится почками и через желудочно-кишечный тракт. Основные эффекты спиронолактона реализуются благодаря наличию активных метаболитов канреноата и канренона (период полувыведения составляет от 17 до 22 ч), которые элиминируются из организма с мочой и желчью (метаболизируются в печени) [28]. Первым доказательством возможности применения эплеренона для лечения больных с ХСН (II–IV ФК по NYHA) стали результаты исследования, в котором он сравнивался со спиронолактоном [29]. Целью этого исследования была оценка эффективности и безопасности эплеренона, назначаемого больным со стабильным течением ХСН в дополнение к стандартной терапии, включающей ИАПФ, диуретики и дигоксин. Эплеренон назначался в дозах 25, 50 и 100 мг/сут. Больные из группы контроля получали спиронолактон 25 мг/сут или плацебо. Всего в исследование был включен 321 больной. Через 12 нед от начала лечения и в группе эплеренона, и в группе спиронолактона отмечалось значительное снижение уровня натрийуретического пептида, а также увеличение уровня АС и ренина мочи в сравнении с плацебо. Достоверными различия становились при приеме эплеренона в дозе 50 мг/сут и выше. У пациентов, принимавших эплеренон в дозе 100 мг/сут, отмечалось статистически значимое увеличение числа случаев гиперкалиемии (уровень калия выше 6 мэкв/л) – 12% vs 8,7% в группе спиронолактона. У мужчин, получавших спиронолактон, увеличение уровня тестостерона встречалось чаще, чем в группе эплеренона. По влиянию на толерантность к физическим нагрузкам группы не отличались. В плацебо-контролируемое клиническое испытание EMPHASIS-HF [30, 31] с эплереноном были включены 2737 пациентов с ХСН II ФК и выраженной систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ в исследовании составила 26,1%). Критерием включения в исследование являлся показатель ФВ ЛЖ≤30% или ≤35% при величине комплекса QRS>130 мс, рандомизация в исследование была возможной или после госпитализации больного в течение ближайших 6 мес по какой‑либо сердечно-сосудистой причине, или, если таковой не было, при наличии повышенного уровня мозгового натрийуретического пептида – МНУП≥250 пг/мл или N-терминального про-МНУП≥500 пг/мл у мужчин и ≥750 пг/мл у женщин. В исследование не включались пациенты после ОИМ, с тяжелой ХСН III–IV ФК, тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации до 30 мл/мин) и исходным уровнем калия крови выше 5,0 ммоль/л. Сопутствующая терапия: 94% пациентов в группе активного лечения антагонистами МР перед включением принимали ИАПФ/БРА и 86,6% – b-адреноблокаторы. Несмотря на то, что пациенты исходно находились в легком ФК СН и принимали адекватную рекомендованную терапию, присоединение к лечению селективного антагониста МР эплеренона в средней дозе 39,1±3,8 мг/сут (25–50 мг) в значительной степени улучшало клиническое течение заболевания и прогноз больных с ХСН. Так, применение эплеренона сопровождалось снижением риска смерти от сердечно-сосудистой причины и/или госпитализации из-за ХСН на 37% (p<0,001), что являлось главной конечной точкой исследования. Проведение последующего анализа показало, что эффект применения эплеренона прослеживался во всех группах больных и не зависел от возраста, пола, расовой принадлежности, этиологии СН, сопутствующей терапии, уровня артериального давления, функции почек и ФВ ЛЖ (более или менее 30%). Причем вклад в достижение комбинированной конечной точки был равноценным как по влиянию эплеренона на снижение только риска смерти по сердечно-сосудистой причине (24%; p=0,01), так и числа госпитализаций из-за прогрессирования ХСН (42%; p<0,001). Более того, терапия эплереноном приводила к снижению риска смерти и числа госпитализаций больных с ХСН по любой причине соответственно на 24 (p=0,008) и 23% (p<0,001), а также снижению риска смерти из-за прогрессирования СН на 32% (р=0,05). Следует отметить, что на терапии эплереноном частота возникновения мерцательной аритмии была гораздо ниже, чем в группе сравнения: 25 из 911 (2,7%) vs 40 из 883 (4,5%), отношение рисков – 0,58; 95% доверительный интервал (ДИ) – 0,35–0,96; p=0,034 [32]. Терапия антагонистами МР чаще приводила к развитию гиперкалиемии по сравнению с плацебо: повышение уровня калия более 5,5 ммоль/л в исследовании было зарегистрировано у 158 (11,8%) пациентов в группе эплеренона и 96 больных (7,2%) в группе плацебо (p<0,001). Это требовало коррекции дозы препарата, но не служило причиной прекращения лечения эплереноном: количество выбытия пациентов из исследования из-за гиперкалиемии было абсолютно сопоставимым в двух группах: соответственно 1,1% vs 0,9% за весь период наблюдения. Терапия эплереноном не провоцировала развитие гинекомастии и не сопровождалась ухудшением функции почек – в группе плацебо это происходило даже несколько чаще (2,3%), чем у больных, находившихся на активной терапии (1,9%). Важно, что эпизоды гипокалиемии (менее 3,5 ммоль/л) достоверно чаще возникали у больных в группе плацебо (11% vs 7,5%; р=0,002). Таким образом, было показано, что профиль безопасности эплеренона в исследовании был очень высоким. Данные RALES и EMPHASIS-HF были подтверждены результатами исследования EPHESUS у больных с ОИМ, осложнившимся развитием СН и систолической дисфункцией ЛЖ. В рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования EPHESUS оценивалось влияние эплеренона на заболеваемость и смертность пациентов с ОИМ, осложненным дисфункцией ЛЖ и СН [33]. В исследование были включены 6632 пациента с ФВ ЛЖ≤40% и признаками СН, которые были рандомизированы в 2 группы: 1-я – эплеренона (25–50 мг/сут; n=3313), 2-я – плацебо (n=3319) в дополнение к стандартной медикаментозной терапии. Включение пациентов проводилось в среднем на 7-е сутки после ОИМ. Исследование было завершено по достижении 1012 смертельных исходов. Основными объектами испытания явились оценка влияния эплеренона на общую смертность и комбинированный показатель сердечно-сосудистой смертности, а также повторных госпитализаций по поводу СН, ОИМ, инсульта или желудочковых нарушений ритма сердца. В результате за время наблюдения (медиана – 16 мес) в группе эплеренона скончались 478 пациентов, в группе плацебо – 554 (относительный риск – ОР 0,85; 95% ДИ 0,75–0,96; р=0,008), из них от сердечно-сосудистых причин умерли соответственно 407 и 483 пациента (ОР 0,83; 95% ДИ 0,72–0,94; р=0,005). Применение эплеренона сопровождалось уменьшением комбинированных показателей сердечно-сосудистой смертности и частоты сердечно-сосудистых госпитализаций (ОР 0,87; 95% ДИ 0,79–0,95; р=0,002) и общей смертности и частоты любых госпитализаций (ОР 0,92; 95% ДИ 0,86–0,98; р=0,02), а также риска внезапной сердечной смерти (ОР 0,79; 95% ДИ 0,64–0,97; р=0,03). В группе эплеренона чаще регистрировалась клинически значимая гиперкалиемия по сравнению с группой плацебо (соответственно 5,5 и 3,9%; р=0,002) и реже – гипокалиемия (соответственно 8,4 и 13,1%; р<0,001). Конечные точки. В группе эплеренона умерли 478 (14,4%), в группе плацебо – 554 больных (16,7%; OP 0,85; p=0,008). Число случаев смерти от сердечно-сосудистых причин было 407 (12,3%) в группе эплеренона и 483 (14,6%) в группе плацебо (OP 0,83; p=0,005). По сравнению с группой плацебо в группе эплеренона было на 15% меньше случаев госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН (OP 0,85; p=0,03), на 8% меньше госпитализаций по любой причине (OP 0,92; p=0,02). Статистически значимого отличия между группами по числу инсультов, повторных ИМ, случаев возникновения желудочковых нарушений ритма не отмечалось. В группе эплеренона по сравнению с группой плацебо реже встречались жалобы на кашель и одышку (соответственно 5,0 и 6,3%; p=0,03; 7,3 и 9,3%; p=0,004). Среди получавших эплеренон было меньше больных с вновь диагностированной пневмонией (2,8% vs 3,7%; p=0,03). C другой стороны, в группе эплеренона было достоверно больше нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (19,9% vs 17,7%; p=0,02). По числу вновь выявленных онкологических, эндокринных, неврологических, психиатрических, кожных заболеваний группа эплеренона достоверно не отличалась от группы плацебо. В группах плацебо и эплеренона число случаев гинекомастии и импотенции у мужчин было практически одинаковым. Применение эплеренона влияло на ряд показателей обмена: уровни калия сыворотки крови, креатинина, глюкозы. В сравнении с группой плацебо среди больных, получавших эплеренон, было меньше случаев гипогликемии (1,1% vs 0,6%; p<0,001) и достоверно больше случаев как гиперкалиемии вообще (2,0% vs 3,4%; p<0,001), так и выраженной гиперкалиемии (калий выше 6 ммоль/л). Гипокалиемия достоверно чаще возникала у принимавших плацебо. В целом уровень калия сыворотки крови повысился за 1 год наблюдения по сравнению с исходным уровнем на 0,3 ммоль/л в группе эплеренона и на 0,2 ммоль/л в группе плацебо (p<0,001). Повышение уровня креатинина за 1 год наблюдения по сравнению с исходным составило 5,3 мкмоль/л в группе эплеренона и 1,8 мкмоль/л в группе плацебо (p<0,001). На основании полученных результатов был сделан вывод о том, что добавление эплеренона к стандартной медикаментозной терапии у пациентов с ОИМ, осложненным развитием дисфункции ЛЖ или ХСН, сопровождается снижением смертности и заболеваемости. Что касается лечения больных с ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ (ХСН-ССФ), то, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2012 г., ни одна группа лекарственных препаратов, в том числе антагонисты МР, не продемонстрировала своего значимого преимущества по улучшению выживаемости и уменьшению заболеваемости данной категории больных [1]. В первом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 30 больных с артериальной гипертензией, ХСН-ССФ, терапия спиронолактоном 25 мг/сут привела к улучшению параметров расслабления и наполнения ЛЖ вне зависимости от изменений артериального давления по сравнению с плацебо [34]. G.Mak и соавт., N.Edwards и соавт. продемонстрировали, что терапия антагонистами МР предотвращает повышение маркеров обмена коллагена и улучшает диастолическую функцию у данной категории больных [35, 36]. Другое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование оценивало эффект терапии эплереноном у 44 пациентов с ХСН-ССФ по результатам теста 6-минутной ходьбы и вторичным конечным точкам диастолической функции и биомаркеров обмена коллагена [37]. Через 6 мес наблюдения изменения по увеличению дистанции 6-минутного теста ходьбы были сопоставимы в группах, однако терапия эплереноном ассоциировалась со значимым снижением маркеров обмена коллагена в плазме и улучшением эхокардиографических параметров диастолической функции. Исследование Aldo-DHF (Блокада рецепторов Альдостерона при Диастолической СН) было спланировано для проверки гипотезы о том, что блокада МР спиронолактоном должна улучшать диастолическую функцию и толерантность к нагрузкам у больных с ХСН-ССФ [38]. Aldo-DHF было многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, включившим 422 пациента с ХСН II–III ФК, ФВ ЛЖ≥50%, подтвержденной диастолической дисфункцией по данным эхокардиографии. Пациенты были рандомизированы в 2 группы: спиронолактона 25 мг/сут (n=213) или плацебо (n=209). Главными конечными точками были изменения диастолической функции (E/e′) и оценка толерантности к нагрузкам (пиковое потребление VO2) по данным кардиореспираторного теста через 12 мес. В группе антагонистов МР произошло улучшение диастолической функции (E/e′ снизилась с 12,7 [±3,6] до 12,1 [±3,7] на терапии спиронолактоном и увеличилась с 12,8 [±4,4] до 13,6 [±4,3] в группе плацебо [скорректированная средняя разница – 1,5; 95% ДИ 2,0–0,9; р=0,001]), но терапия не повлияла на толерантность к нагрузкам, клиническую картину и качество жизни больных. Таким образом, требуется проведение дополнительных исследований для оценки вклада улучшения диастолической функции на клинические исходы и прогноз этой категории больных. До сих пор не опубликованы результаты исследования TOPCAT, завершившего набор пациентов в апреле 2013 г. [39, 40]. Данное исследование является рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым, оно включило 3515 больных с ХСН-ССФ на терапии спиронолактоном (15–45 мг/сут или плацебо). Главная его цель – достижение среднего срока наблюдения 3,75 года и минимального периода наблюдения 15 мес после последнего включенного пациента. Главными конечными точками являются сердечно-сосудистая смерть + госпитализация из-за декомпенсации ХСН или остановки сердца, вторичными точками стали качество жизни, нефатальные сердечно-сосудистые события, возникновение мерцательной аритмии. Согласно ожиданиям результаты данного исследования обеспечат доказательную базу для антагонистов МР по снижению заболеваемости и улучшению выживаемости больных с ХСН-ССФ. Практические рекомендации по применению антагонистов МР у больных с ХСН и сниженной систолической функцией ЛЖ (Рекомендации по лечению больных с ХСН Минздрава РФ) Рекомендованные дозы: Начальная доза Целевая доза Спиронолактон 25 мг 1 раз 25–50 мг 1 раз Эплеренон 25 мг 1 раз 50 мг 1 раз Применение с осторожностью, требующей консультации специалиста-кардиолога в следующих случаях: • до назначения антагониста МР концентрация К+ в крови выше 5,0 ммоль/л; • серьезное нарушение функции почек (креатинин крови выше 221 мкмоль/л или 2,5 мг/дЛ). Лекарственные взаимодействия возможны в случае применения: • препаратов, содержащих К+-добавки/К+-задерживающие диуретики (амилорид и триамптерен), ИАПФ, БРА, нестероидные противовоспалительные средства; • низкосолевых заменителей с высоким содержанием К+. Тактика назначения антагонистов МР Антагонисты МР могут назначаться как амбулаторно, так и во время стационарного лечения. При лечении больных с ХСН, находящихся в состоянии декомпенсации, максимальные дозы эплеренона и спиронолактона составляют 200–250 мг/сут. Алгоритм назначения: • начинать лечение необходимо с малых доз; • контроль К+ и креатинина крови через 1, 4, 8 и 12 нед; 6, 9 и 12 мес; далее каждые 6 мес лечения; • в случае, если при применении стартовых доз антагонистов МР происходит увеличение концентрации К+ выше 5,5 ммоль/л или креатинина выше 221 мкмоль/л (2,5 мг/дЛ), необходимо уменьшить дозу препарата до 25 мг через день и тщательно мониторировать К+ и креатинин крови; • в случае увеличения концентрации К+ до 6,0 ммоль/л и выше или креатинина выше 310 мкмоль/л (3,5 мг/дЛ) необходимо немедленно прекратить лечение спиронолактоном или эплереноном и обратиться за консультацией к специалистам (кардиолог, нефролог). Возможные варианты решения проблем, связанных с развитием выраженной гиперкалиемии/ухудшением функции почек Наиболее опасно развитие выраженной гиперкалиемии (6,0 ммоль/л и выше), что встречается в повседневной клинической практике значительно чаще, чем в проведенных исследованиях. Предрасполагающими факторами являются: • высокая «нормальная» концентрация К+, особенно в сочетании с приемом дигоксина; • наличие сопутствующего сахарного диабета; • пожилой возраст пациента; • препараты, способные задерживать К+ или оказывать нефротоксическое действие (нестероидные противовоспалительные средства). Риск развития тяжелой гиперкалиемии при назначении антагониста МР значительно выше, если пациент исходно принимает комбинацию ИАПФ и БРА: одновременное применение 3 препаратов, блокирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, не рекомендуется больным с ХСН. Если такая комбинация по какой-либо причине назначена, требуется тщательное мониторирование функции почек/концентрации К+. В случае развития у мужчин, длительно принимающих спиронолактон, симптомов гинекомастии/дискомфорта в области грудных желез рекомендована отмена данного препарата и его замена на селективный антагонист МР эплеренон.