Statiny i sakharnyy diabet: problema, mif ili real'nost'?

Abstract

Доступные на сегодняшний день данные, имеющие лишь ограниченную доказательную силу, позволяют предполагать, что при использовании статинов возможно небольшое увеличение риска развития СД. Такой эффект отмечен у всех трех наиболее часто применяемых в настоящее время статинов (розувастатина, аторвастатина и симвастатина) в отсутствие убедительных данных о различиях между приемом этих препаратов по влиянию на риск развития СД. Кроме того, доказательные данные убедительно свидетельствуют о том, что преимущества приема статинов у лиц, имеющих показания к их приему, существенно превышают возможные отрицательные эффекты, связанные с увеличением риска развития СД, который, по-видимому, развивается в первую очередь у лиц, имеющих высокий риск его развития. В любом случае, по мнению практически всех экспертов, полученные на сегодняшний день данные о возможном небольшом увеличении риска развития СД при приеме статинов в целом не влияют на тактику их использования по имеющимся показаниям в разных клинических ситуациях.

Full Text

28 декабря 2012 г. эксперты администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (U.S. Food and Drug Administration – FDA) приняли решение об обязательном внесении изменений во вкладыш в упаковке, содержащий сведения о лекарственном средстве, для всех статинов. Такие изменения касались отмены обязательного наблюдения за уровнем печеночных ферментов в крови при применении статинов, а также внесения дополнительной информации о таком обычно нетяжелом и обратимом побочным эффекте, как влияние на когнитивные функции, и о возможности увеличения уровня глюкозы и гликированного гемоглобина (HbA1c) в крови [1]. Внесение таких поправок стало дополнительным поводом для возобновления дискуссий о влиянии терапии статинами на риск развития сахарного диабета (СД) [2]. Очевидно, что при обсуждении клинического значения внесения таких поправок во вкладыш в упаковке для всех статинов и возможного их влияния на принятие решения о приеме статинов, в первую очередь надо учитывать степень снижения риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных с высоким риском их развития (включая больных СД) при использовании статинов и выраженность риска развития новых случаев СД (или ухудшения течения ранее диагностированного СД) на фоне применения таких препаратов в конкретной популяции больных, т.е. оценивать индивидуальное соотношение между пользой от применения средств, относящихся к этому классу, и риском развития побочных эффектов. Обсуждая проблему возможного увеличения риска развития СД при применении статинов, следует в первую очередь ответить на вопрос: откуда мы знаем о том, что прием статинов приводит к увеличению риска развития СД, иными словами – какова доказательная база, на которой основано мнение о наличии связи между приемом статинов и риском развития СД? Доказательные основания для предположения о связи между приемом статинов и риском развития СД Данные о связи между приемом статинов и риском развития СД, которые были получены в ходе выполнения плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ) На самом деле данные о частоте развития новых случаев СД или ухудшения течения диагностированного ранее СД при использовании статинов, которые были получены в ходе выполнения отдельных РКИ более 10 лет назад, оказались достаточно противоречивы. Результаты исследования WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) позволяли предположить о снижении риска развития СД на 30% при применении правастатина по 40 мг/сут по сравнению с плацебо [3]. С другой стороны, такие данные не подтвердились для терапии аторвастатином по 10 мг/сут, который применялся в ходе выполнения исследования ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid-Lowering Arm) [4] у больных артериальной гипертонией, и исследования CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) [5] у больных СД, а также для применения симвастатина по 40 мг/сут в ходе выполнения исследования HPS (Heart Protection Study) [6]. Напомним, что в исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statinsin Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [7], в котором более мощный статин (розувастатин по 20 мг/сут) применялся у лиц без ССЗ, но с повышенным уровнем С-реактивного белка, также отмечалось статистически значимое увеличение риска развития СД на 26% на фоне приема статина по сравнению с плацебо при продолжительности наблюдения менее 2 лет. При этом данное исследование было прекращено досрочно в связи с результатами промежуточного анализа, которые свидетельствовали о статистически значимом снижении на 44% частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель. Кроме того, в ходе выполнения исследования PROSPER (Prospective Study of Pravastatinin the Elderlyat Risk) [8], в котором средний возраст участников достигал 75 лет, также было отмечено статистически значимое увеличение частоты развития СД на 32% при использовании правастатина по сравнению с плацебо. Таким образом, вторичный анализ данных об участниках отдельных крупных плацебо-контролируемых РКИ статинов позволял предположить о возможной связи между приемом статинов и риском развития СД или ухудшения течения СД: в 2 РКИ (JUPITER и PROSPER) увеличение частоты развития СД достигало уровня статистической значимости, и в 3 РКИ (ASCOT-LLA, CARDS и HPS) отмечалась отчетливая тенденция к увеличению риска развития СД или к повышению уровня глюкозы в крови при использовании статина по сравнению с плацебо. Данные, полученные в ходе выполнения РКИ статинов Несколько метаанализов было посвящено оценке различий по частоте развития СД при использовании статинов по сравнению с плацебо. В частности, S.Rajpathak и соавт. [9] был выполнен метаанализ, результаты которого опубликованы в 2009 г. В этот метаанализ было включено 6 РКИ – WOSCOPS [3], ASCOT-LLA [4], JUPITER [7], HPS [6], LIPID (Long-term Intervention With Pravastatinin Ischaemic Disease) [10] и CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Studyin Heart Failure) [11], в которых в целом участвовали 57 593 человека. Результаты этого метаанализа свидетельствовали о статистически значимом увеличении риска развития СД на 13% при использовании статинов по сравнению с плацебо (относительный риск – ОР=1,13 при 95% доверительном интервале – ДИ 1,03–1,23; увеличение абсолютного риска составляло 0,5%). Следует отметить, что при выполнении первоначального анализа авторы исключили из него исследование WOSCOPS как испытание, цель которого состояла скорее в выдвижении гипотезы, а не в ее проверке. Однако результаты повторного анализа, в который было включено исследование WOSCOPS, свидетельствовали о существенном уменьшении влияния приема статинов на риск развития СД, который, по данным такого анализа, составлял лишь 6%, а различие между группами статинов и плацебо по риску развития СД становилось статистически незначимым (ОР=1,06; 95% ДИ 0,93–1,25). Таким образом, результаты этого метаанализа не дали однозначного ответа на вопрос о влиянии приема статинов на риск развития СД. В 2010 г. N.Sattar и соавт. [12] опубликовали результаты более крупного метаанализа, в который были включены данные о 91 140 участниках 13 крупных РКИ статинов, выполненных в период между 1994 и 2009 г. В каждое исследование были включены 1 тыс. и более участников, а продолжительность наблюдения превышала 1 год [3, 4, 6–8, 10, 11, 13–18]. Случаи развития СД регистрировали на основании сообщений лечащего врача, а также данных о впервые начатом применении гипогликемических препаратов или при повышении концентрации глюкозы в крови натощак более 7 ммоль/л. Новые случаи СД при применении статинов и плацебо развились у 4,89 и 4,5% больных соответственно, т.е. абсолютное различие между группами статинов и плацебо составляло 0,39%, а увеличение ОР достигало 9% (отношение шансов – ОШ=1,09; 95% ДИ 1,02–1,17). Частота развития СД существенно варьировала среди 13 РКИ, а статистически значимое увеличение частоты развития СД – на 26 и 32% было достигнуто только в исследованиях JUPITER и PROSPER соответственно. Из 11 других исследований в 4 РКИ отмечалась статистически незначимая тенденция к снижению частоты развития СД [3, 10, 14, 18], в то время как в 7 других РКИ отмечалась тенденция к увеличению такой частоты. Следует, однако, отметить, что ни в одном РКИ, включенном в метаанализ, СД не оценивался в качестве заранее определенного клинического исхода и диагноз СД не подтверждался членами независимого комитета по подтверждению клинических исходов. Результаты обсервационных исследований По мнению экспертов [19], в ходе выполнения даже крупных РКИ далеко не всегда возможно надежно выявить развитие редких побочных эффектов, которые связаны с длительным применением лекарственных средств в общей популяции. Однако оценить частоту развития таких побочных эффектов можно в ходе выполнения крупных обсервационных исследований. Учитывая, что частоту развития СД при использовании статинов можно отнести к редким побочных эффектам (абсолютная частота – 0,39%), представляет интерес анализ частоты развития СД в крупных популяционных когортных исследованиях. Одним из таких испытаний стало крупное популяционное когортное исследование [20], в которое были включены данные о всех лицах 66 лет или старше, которые начинали прием статинов в период с 1 августа 1997 г. по 31 марта 2010 г. Результаты этого исследования были опубликованы в 2013 г. Цель исследования состояла в проверке гипотезы о том, что риск развития СД различается при использовании разных статинов. Анализ был ограничен только лицами, которые начинали прием статинов и не применяли их до начала исследования в течение 1 года или более. Данные о больных, у которых диагноз СД был установлен до начала исследования, не включались в анализ. По сравнению с приемом правастатина, который в этом исследовании служил контролем, отмечалось увеличение риска развития СД при использовании аторвастатина (стандартизованное ОР 1,22; 95% ДИ 1,15–1,29), розувастатина (стандартизованное ОР 1,18; 95% ДИ 1,10–1,26) и симвастатина (стандартизованное ОР 1,10; 95% ДИ 1,04–1,17). Не было отмечено статистически значимого увеличения риска развития СД у больных, которые принимали флувастатин (стандартизованное ОР 0,95; 95% ДИ 081–1,11) или ловастатин (стандартизованное ОР 0,99; 95% ДИ 0,86–1,14). Абсолютный риск развития СД составлял примерно 31 и 34 случая на 1000 человеко-лет при использовании аторвастатина и розувастатина соответственно. Риск развития СД был несколько ниже при использовании симвастатина (26 случаев на 1000 человеко-лет) по сравнению с правастатином (23 случая на 1000 человеко-лет). Полученные результаты были достаточно устойчивыми независимо от приема статинов с целью первичной или вторичной профилактики развития осложнений ССЗ. По сравнению с применением низких доз статинов риск развития СД увеличивался при использовании средних доз статинов (стандартизованное ОР 1,22; 95% ДИ 1,19–1,26) и высоких доз (стандартизованное ОР 1,30; 95% ДИ 1,20–1,40). Результаты анализа данных о приеме определенных статинов, который выполнялся с учетом их применяемых доз, в целом совпадал с результатами основного анализа. Для симвастатина был установлен риск, сходный с полученным в ходе выполнения основного анализа (стандартизованное ОР 1,11; 95% ДИ 1,04–1,17), для аторвастатина результаты такого анализа выявляли несколько меньший риск, чем по данным основного анализа (ОР 1,12; 95% ДИ 1,05–1,18). Однако при выполнении анализа с учетом применяемых доз риск развития СД, связанный с приемом розувастатина, становился статистически незначимым (стандартизованное ОР 1,01; 95% ДИ 0,94–1,09). Таким образом, авторы исследования сделали вывод о том, что по сравнению с правастатином прием более мощных статинов, в первую очередь аторвастатина и симвастатина, может быть связан с повышенным риском развития СД [20]. Различаются ли статины по влиянию на риск развития СД? Следующий вопрос, на который надо постараться ответить: различаются ли статины или режимы их применения по влиянию на риск развития СД, т.е. играют ли роль в развитии СД тип принимаемого статина, интенсивность режима терапии или характеристики участников исследований? Результаты нескольких исследований позволили предполагать, что такие факторы, как гидрофильность и липофильность (к гидрофильным статинам относят правастатин и розувастатин, а к липофильным – аторвастатин, ловастатин и симвастатин), применяемая доза, выраженность снижения концентрации холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также возраст и клинические характеристики изучаемой популяции, играют роль в формировании взаимосвязи между приемом статинов и риском развития СД [21–23]. T.Yamakawa и соавт. [21] выполнили ретроспективное обсервационное исследование, в ходе которого оценивали влияние применения аторвастатина по 10 мг/сут, правастатина – по 10 мг/сут и питавастатина – по 2 мг/сут в течение 3 мес на уровень глюкозы и HbA1c в крови. Полученные результаты свидетельствовали о том, что концентрация глюкозы в крови по данным анализа, выполненного в любое время суток, а также уровень HbA1c увеличивались при приеме аторвастатина, но не изменялись при использовании двух других статинов [21]. Результаты вторичного анализа данных об участниках двойного слепого РКИ [22], в ходе которого сравнивали влияние приема аторвастатина по 20 мг/сут (n=132) и питавастатина по 4 мг/сут (n=269) в течение 12 нед на уровень глюкозы в крови натощак, свидетельствовали о статистически значимом увеличении концентрации глюкозы в крови при использовании аторвастатина (в среднем на 0,51 ммоль/л; p=0,0062) в отсутствие статистически значимых изменений уровня глюкозы в крови при приеме питавастатина. Наконец, в ходе выполнения открытого РКИ CORALL (Comparethe Effectof Rosuvastatin With Atorvastatinon Apo B/Apo A-1 Ratioin Patients With Type 2 Diabetes Mellitusand Dyslipidaemia) [23] анализировали влияние применения розувастатина (по 20 и 40 мг/сут), а также высокой дозы аторвастатина (по 80 мг/сут) у больных СД типа 2 в течение 24 нед на уровень HbA1c, который оценивали до начала терапии, а затем через 6 и 18 нед лечения. Прием максимальных доз статинов, т.е. аторвастатина по 80 мг/сут и розувастатина по 40 мг/сут, в течение 18 нед приводил к статистически значимому увеличению уровня HbA1c: при приеме аторвастатина – с 7,4±1,0 до 7,7±1,3% (p=0,003), а при приеме розувастатина – с 7,6±1,0 до 7,9±1,2% (p<0,001). Средняя концентрация глюкозы в крови натощак (ГКН) увеличивалась статистически значимо с 8,7±2,4 до 9,5±3,0 ммоль/л при использовании аторвастатина по 20 мг (p=0,002) и статистически незначимо до 9,0±3,0 ммоль/л – при приеме розувастатина. Средний уровень ГКН не изменялся при приеме любой дозы розувастатина. Результаты метаанализа, выполненного N.Sattar и соавт. [12], не указывали на отчетливые различия по влиянию на риск развития СД между липофильными статинами (при сравнении с плацебо ОШ=1,10) и гидрофильными (ОШ=1,08). Данные анализа влияния приема определенного статина на риск развития СД свидетельствовали о статистически значимом увеличении риска развития СД в РКИ розувастатина (ОШ=1,18; 95% ДИ 1,04–1,44). В РКИ аторвастатина и симвастатина отмечалась тенденция к увеличению риска развития СД (ОШ=1,14 и 1,11 соответственно), и такой риск практически не увеличивался в РКИ правастатина и ловастатина (ОШ=1,03 и 0,98 соответственно). Такие результаты позволяют предположить, что использование мощных статинов или снижение ХС ЛПНП до более низкого уровня оказывают более выраженное влияние на риск развития СД. В то же время результаты мета-регрессионного анализа свидетельствовали о том, что риск развития СД при использовании статинов увеличивается в большей степени у больных пожилого возраста, но не зависит от индекса массы тела или выраженности снижения концентрации ХС ЛПНП. Наконец, рассматривая вопрос о различиях между статинами по влиянию на риск развития СД, нельзя не привести результаты опубликованного в 2013 г. сетевого метаанализа 135 РКИ, включавших в целом 246 955 участников [24]. Напомним, что сетевой метаанализ представляет собой относительно новый статистический метод, который позволяет выполнять как прямые, так и непрямые сравнения, даже в тех случаях, когда прямое сравнение эффективности двух тактик лечения не проводилось [25]. В ходе выполнения этого анализа сравнивали переносимость и возможные побочные эффекты применения 7 статинов (аторвастатина, ловастатина, правастатина, симвастатина, розувастатина, флувастатина и питавастатина). С помощью парного метаанализа плацебо-контролируемых исследований, включавших данные о 113 698 участниках, было установлено, что прием статинов в целом как препаратов, относящихся к определенному классу, приводит к статистически значимому увеличению риска развития СД (ОШ=1,09; 95% ДИ 1,02–1,16). Результаты анализа плацебо-контролируемых исследований свидетельствовали о статистически значимо более высоком риске развития СД при использовании розувастатина по сравнению с контролем (ОШ=1,16; 95% ДИ 1,02–1,32). Однако результаты сетевого метаанализа, выполненного с учетом индивидуальных данных об определенных статинах, не выявляли статистически значимых различий между статинами по влиянию на риск развития СД в связи с широким 95% ДИ (размер эффекта для розувастатина был сходным с таковым других статинов как по данным парных сравнений, так и сетевого метаанализа). Кроме того, не отмечалось и статистически значимых различий между применением определенных статинов и по частоте развития СД. Влияние применяемой дозы статина на риск развития СД Были получены данные о том, что применение интенсивных режимов приема статинов с использованием высоких доз приводит к более эффективному снижению риска развития осложнений ССЗ по сравнению с применением низких или средних доз статинов, что стало подтверждением обоснованности применения высоких доз статинов у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ. Однако в то же время в ходе выполнения анализа данных об участниках исследований по сравнительной оценке эффектов применения более или менее интенсивных режимов приема статинов были получены результаты, которые позволяли предположить, что применение более высоких доз статинов приводит к более выраженному увеличению риска развития СД [26–29]. Так, результаты вторичного анализа данных о больных, включенных в исследование PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatinor Atorvastatin Evaluationand Infection Therapy – Thrombolysisin Myocardial Infarction 22) [26], выявили, что применение высокой дозы аторвастатина по 80 мг/сут по сравнению с приемом правастатина по 40 мг/сут приводит к более выраженному увеличению уровня HbA1c в крови. Кроме того, D.Waters и соавт. [28] на основании анализа 3 РКИ, в которых аторвастатин применялся по 80 мг/сут, отметили тенденцию к увеличению риска развития СД при использовании высокой дозы аторвастатина по сравнению с приемом аторвастатина по 10 мг/сут и симвастатина по 20 мг/сут, но статистически значимое увеличение риска развития СД при использовании 80 мг аторвастатина было отмечено только в исследовании SPARCL (Stroke Preventionby Aggressive Reductionin Cholesterol Levels) [30] при сравнении с плацебо (стандартизованное ОР 1,37; 95% ДИ 1,08–1,75; p=0,011). Результаты метаанализа, выполненного D.Preiss и соавт. [31], в который было включено 5 РКИ (в целом 32 752 участника, у которых не было указаний на СД при включении в исследование; в 4 из 5 РКИ применялась доза аторвастатина по 80 мг/сут), свидетельствовали о статистически значимом увеличении риска развития СД при применении интенсивного режима терапии статином по сравнению с умеренным режимом (ОШ=1,12; 95% ДИ 1,04–1,22). Следует отметить, что применение более интенсивного режима приема статинов по сравнению с умеренным приводило к абсолютному увеличению риска развития СД на 0,8%, но снижению абсолютного риска развития осложнений ССЗ на 2,6% (ОШ=0,84; 95% ДИ 0,75–0,94). Риск развития СД при использовании статинов может зависеть от числа факторов риска его развития Один из вопросов, который задают при обсуждении связи между приемом статинов и риском развития СД: не приводит ли прием статинов просто к ускорению развития и выявления СД у лиц, имеющих высокий риск его развития? Для ответа на этот вопрос очень важными представляются результаты анализа, выполненного недавно для оценки связи между риском развития СД и числом факторов риска (ФР) его развития [32]. В ходе выполнения анализа, в который были включены данные 15 056 участников исследований TNT (Treatingto New Targets; n=7595) и IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering; n=7461), учитывали 4 такие известные ФР развития СД, как концентрация ГКН>5,5 ммоль/л, уровень триглицеридов в крови натощак более 1,7 ммоль/л, индекс массы тела более 30 кг/м2 и наличие в анамнезе артериальной гипертонии. В группе имеющих 0–1 ФР развития СД в момент включения в исследование прием аторвастатина по 80 мг/сут и применение менее высокой дозы статина сопровождались сходной частотой развития СД (3,22 и 3,35% соответственно; ОР 0,97; 95% ДИ 0,77–1,22). Однако у больных, имеющих 2–4 ФР развития СД, использование аторвастатина по 80 мг по сравнению с применением менее высокой дозы статина приводило к статистически значимому увеличению на 24% риска развития СД (частота развития СД достигала 14,3 и 11,9% случаев соответственно; ОР 1,24; 95% ДИ 1,08–1,42; p=0,0027). Таким образом, были получены данные о том, что прием высокой дозы статина по сравнению со средней дозой не приводит к увеличению риска развития СД у больных, имеющих 0–1 ФР его развития, но сопровождается статистически значимым увеличением риска развития СД на 24% у больных, имеющих 2–4 таких ФР. Сходные результаты были получены и в ходе выполнения раздельного анализа частоты развития СД у больных с ФР развития СД и в отсутствие таких ФР [28]. В целом такие данные позволяют предположить, что отрицательное влияние приема статинов на риск развития СД может быть ограничено определенными группами лиц с несколькими ФР развития СД. Следует отметить, что в исследовании JUPITER, в ходе которого, по данным независимого анализа, отмечалась связь между приемом статинов и риском развития СД, среди больных, у которых в группе розувастатина развился СД, в 77% случаев при включении в исследование отмечалась нарушенная толерантность к глюкозе, т.е. был повышенный риск развития СД [7]. Нельзя также исключить, что выявленная связь была обусловлена наличием у больных метаболического синдрома (МС) или других ФР развития СД. В 2 исследованиях, в которых отмечалось статистически значимое увеличение частоты развития СД, у многих больных при включении имелись признаки МС (более чем у 40% больных, включенных в исследование JUPITER). Поскольку с увеличением возраста распространенность МС возрастает, можно предполагать, что в исследовании PROSPER было по крайней мере не меньше больных с признаками МС, чем в исследовании JUPITER. P.Ridker и соавт. [33] выполнили повторный анализ данных об участниках исследования JUPITER, у которых при включении в исследование не было ССЗ. В целом в ходе исследования прием розувастатина по сравнению с плацебо приводил к дополнительному развитию 54 случаев СД, а также предупреждению 134 случаев осложнений ССЗ или смерти. В подгруппе участников, у которых при включении в исследование был хотя бы один ФР развития СД (МС, повышенный уровень ГКН, ожирение или уровень HbA1c>6%), отмечалось снижение основного показателя на 39% и увеличение риска развития СД на 28%. В подгруппе участников, не имеющих при включении ФР развития СД, риск развития осложнений ССЗ при приеме розувастатина по сравнению с плацебо снижался на 52% в отсутствие увеличения риска развития СД. Возможное влияние других вмешивающихся факторов на риск развития СД Систематические ошибки и вмешивающиеся факторы трудно учитывать в ходе выполнения исследований по оценке влияния приема статинов на риск развития СД, поскольку частота развития СД при планировании таких исследований не включается в проспективно учитываемые показатели. Маловероятно, но допустимо и предположение о действии такого вмешивающегося фактора, как развитие миалгии на фоне приема статинов, которая может привести к уменьшению физической активности в группе приема статина [2]. Нельзя также исключить, что изменение образа жизни на более здоровый после развития осложнения ССЗ чаще происходило в группе плацебо. Кроме того, увеличение выживаемости в группе приема статинов могло повышать вероятность установления диагноза СД в связи с увеличением продолжительности жизни [34]. Обоснованность данных о связи между приемом статинов и риском развития СД с точки зрения доказательной медицины Имеется достаточно много оснований для того, чтобы с осторожностью интерпретировать представленные ранее данные о связи между приемом статинов и риском развития СД. В первую очередь, все анализируемые исследования не были специально спланированы для оценки риска развития СД при использовании статинов по сравнению с плацебо. Таким образом, большая часть исследований (в том числе и анализы данных об участниках крупных РКИ) представляют собой обсервационные исследования. Такие исследования не были проспективными испытаниями, в задачи которых бы входила оценка связи между применением статинов и риском развития СД, а следовательно, в ходе выполненных исследований (анализов) могла быть установлена только связь между приемом статинов и риском развития СД, но не могла в принципе быть установлена причинно-следственная связь. Следует также отметить, что критерии, по которым диагностировали СД, варьировали в разных исследованиях, а в ходе выполнения многих из них не проводилось специальное обследование участников для активного выявления новых случаев СД. Кроме того, во многих исследованиях установление диагноза СД, по крайней мере отчасти, основывалось на нестандартизованных сообщениях врачей, а случаи СД не подтверждались членами комиссии по подтверждению клинических исходов. Следовательно, если применение некоторых статинов снижает риск развития СД, что можно было предполагать на основании результатов исследования WOSCOPS, то, скорее всего, снижение такого риска было преувеличено, так как в ходе выполнения этого исследования использовали нестандартные критерии диагноза СД (увеличение концентрации ГКН>6,93 ммоль/л или увеличение ГКН>1,98 ммоль/л). По результатам повторного анализа данных об участниках исследования WOSCOPS, который был выполнен N.Sattar и соавт. [12] с использованием более стандартных критериев диагноза СД, выраженность влияния приема правастатина на риск развития СД оказалась существенно меньше. С другой стороны, если в ходе выполнения исследования для установления новых случаев развития СД использовались нестандартизованные сообщения врачей, то это могло обусловливать переоценку данных о частоте развития СД как побочного эффекта приема статина. Результаты анализа, выполненного N.Sattar и соавт. [12], свидетельствовали также о том, что при изолированном использовании концентрации ГКН для установления диагноза СД в целом риск развития СД на фоне приема статинов становился менее выраженным и переставал достигать уровня статистической значимости (ОШ=1,07; 95% ДИ 097–1,17). Возможные механизмы увеличения риска развития СД при использовании статинов Установление точных механизмов, за счет которых прием статинов может приводить к развитию СД, стало бы дополнительным основанием для того, чтобы считать связь между применением статинов и риском развития СД причинно-следственной. Предлагалось достаточно много возможных механизмов, с помощью которых пытались объяснить влияние приема статинов на метаболизм глюкозы и чувствительность к инсулину [35–38]. Теоретически статины могут улучшать чувствительность к инсулину за счет противовоспалительного действия, поскольку имеется связь между уровнем маркеров воспаления, а также провоспалительных цитокинов в крови и резистентностью к инсулину. Однако другие эффекты приема статинов могут оказывать отрицательное влияние на концентрацию глюкозы в крови. Результаты исследований in vivo свидетельствовали о том, что применение некоторых, но не всех статинов приводит к зависимому от дозы увеличению уровня инсулина в крови и снижению чувствительности к инсулину. Прием некоторых статинов способствует снижению уровня адипонектина в крови и может увеличивать концентрацию глюкозы в крови за счет уменьшения содержания адипонектина, который, как предполагается, обладает защитными антипролиферативными и антиангиогенными свойствами. В ходе выполнения исследований in vitro и экспериментальных испытаний на животных были получены данные о том, что статины приводят к снижению экспрессии чувствительного к инсулину транспортера глюкозы 4 (GLUT4) при использовании аторвастатина, а также увеличению экспрессии GLUT1 [39]. Предполагалось также, что снижение биосинтеза изопреноидов или сигнальных путей инсулина тоже может обусловливать уменьшение чувствительности к инсулину при использовании статинов. Кроме того, имеются данные о том, что изменения транспорта глюкозы в адипоцитах приводит к развитию устойчивости к инсулину. Нарушенный синтез убихинона может обусловливать замедление образования аденозинтрифосфата, а следовательно, уменьшение выделения инсулина. Следует, однако, отметить, что различие в эффектах применения аторвастатина, симвастатина и правастатина по влиянию на чувствительность к инсулину может стать основанием для выдвижения гипотезы об отсутствии единого механизм, действием которого можно объяснить влияние терапии статинами на риск развития СД, а также позволяет предполагать, что липофильность статинов и их мощность могут играть роль в развитии СД на фоне приема статинов [2]. Гидрофильные статины (правастатин и розувастатин) могут в меньшей степени захватываться такими расположенными вне печени клетками, как клетки поджелудочной железы и адипоциты, что теоретически может уменьшать выраженность влияния на риск развития резистентности к инсулину. Однако наличие связи между приемом розувастатина и риском развития СД не подтверждает такое предположение. Как бы там ни было, по мнению экспертов, различия между статинами по влиянию на чувствительность к инсулину, а также различия данных, полученных в ходе выполнения крупных РКИ, пока не позволяют выделить единый механизм, за счет которого применение статинов может увеличивать риск развития СД. Заключение Таким образом, доступные на сегодняшний день данные, имеющие лишь ограниченную доказательную силу, позволяют предполагать, что при использовании статинов возможно небольшое увеличение риска развития СД. Такой эффект отмечен у всех трех наиболее часто применяемых в настоящее время статинов (розувастатина, аторвастатина и симвастатина) в отсутствие убедительных данных о различиях между приемом этих препаратов по влиянию на риск развития СД. Кроме того, доказательные данные убедительно свидетельствуют о том, что преимущества приема статинов у лиц, имеющих показания к их приему, существенно превышают возможные отрицательные эффекты, связанные с увеличением риска развития СД, который, по-видимому, развивается в первую очередь у лиц, имеющих высокий риск его развития. В любом случае, по мнению практически всех экспертов, полученные на сегодняшний день данные о возможном небольшом увеличении риска развития СД при приеме статинов в целом не влияют на тактику их использования по имеющимся показаниям в разных клинических ситуациях.