Antiagreganty v praktike profilaktiki serdechno-sosudistykh oslozhneniy

Abstract

Активация тромбоцитов – ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

Full Text

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма тромбообразование играет ключевую роль: ишемическая болезнь сердца – ИБС (острый коронарный синдром – ОКС, инфаркт миокарда – ИМ), ишемический мозговой инсульт, гангрена конечностей и другие нарушения кровоснабжения органов и тканей. Значительное место в тромбообразовании занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов, замедление кровотока, дисбаланс между свертывающей и противосвертывающей системами крови, нарушения реологических свойств крови. В свою очередь, агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов занимает доминирующее положение в функциональном состоянии реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов разной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия) [1, 2, 11, 12]. Согласно Российским рекомендациям, разработанным Комитетом Всероссийского научного общества кардиологов (2006 г.), коронарная болезнь сердца как хроническое заболевание имеет периоды стабильного течения и обострения, который обозначают как ОКС [2]. ОКС – термин, объединяющий остро возникшие клинические проявления единого патофизиологического процесса – тромбоза разной степени выраженности нестабильной атеросклеротической бляшкой или эрозией эндотелия коронарной артерии. Маркером формирования нестабильной атеросклеротической бляшки является рост концентрации в сыворотке крови провоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли a, интерлейкинов 1–8, С-реактивного пептида [7, 8, 9, 15]. ОКС по клиническому течению (загрудинные боли или дискомфорт в области сердца) и динамике изменений на электрокардиограмме (ЭКГ) подразделяется на два подтипа: ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ и ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ (рис. 1). ИМ – ишемический некроз сердечной мышцы, в 95% случаев развивается в результате формирования тромба в коронарной артерии. Наличие тромба как причины развития ИМ документируется данными аутопсии среди умерших пациентов в первые 3 ч от начала развития болевого синдрома и результатами коронарографического исследования у больных, поступивших в стационар в первые часы развития миокардиальной катастрофы [7, 12]. Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности ОКС и ИМ, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальными субстратами которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит 4 стадии: 1. Стадия активации. 2. Стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны – Тх, аденозиндифосфат – АДФ, серотонин, лобилизация гликопротеидных – ГП – рецепторов IIIa/IIb). 3. Стадия агрегации. 4. Стадия адгезии. Эти процессы (микро- и макротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока – ОКС, включая ИМ. В основе макро– и микротромбообразования лежат механизмы, стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов, – наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов активации агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии – коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб. Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, ТхА2 – продуктом метаболизма арахидоновой кислоты. В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТхА2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием ГП-рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТхА2. Агрегация тромбоцитов – образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействии ГП-рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами. Адгезия – прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллебранда (von Willebrand factor – VWF); рис. 2. Таким образом, активация тромбоцитов – ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной. Антиагрегационная терапия В настоящее время выделяют 4 группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличия побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед ацетилсалициловой кислотой (АСК), неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы ТхА2, антагонисты рецепторов ТхА2, пероральные ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов. Вторая группа, составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии, – ингибиторы циклооксигеназы – ЦОГ (АСК). Третья группа – тиенопиридины (клопидогрел – плавикс, тиклопидин – тиклин). Четвертая группа – блокаторы ГП-рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, фрамон) [1, 3, 8, 9, 11, 13, 14]. АСК используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 1980-х годов, АСК активно вошла в клиническую практику при лечении ОКС с целью предупреждения развития ИМ. Ряд ранее проведенных исследований (VA, RISC, ISIS-2) убедительно продемонстрировал способность АСК снизить риск развития острого ИМ и острой коронарной смерти на 41–70%. В 2002 г. Antithrombotic Trialists Collaboration опубликовала крупнейший метаанализ рандомизированных клинических исследований, в который были включены результаты 287 исследований, охватившие 135 тыс. пациентов, свидетельствующие о преимуществах АСК у пациентов с высоким риском развития осложнений. В метаанализе убедительно показано, что применение высоких доз АСК (500–1500 мг) не имеет преимуществ в терапевтической эффективности перед средними (160–325 мг) и низкими (75–150 мг) дозами и довольно часто сопровождается гастротоксическими осложнениями. Подобные результаты легли в основу постулата – оптимальная доза АСК для длительной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с высоким риском находится в пределах 75–150 мг/сут [1, 4, 11, 13, 19]. Американская диабетологическая ассоциация рекомендует АСК в дозе от 81 до 325 мг для вторичной профилактики поражений крупных сосудов у больных старше 30 лет с диабетом, сочетающимся с компонентами метаболического синдрома: избыточная масса тела (более 120% от идеальной массы тела, индекс массы тела более 28 кг/м2 для женщин и более 27,3 кг/м2 – для мужчин), атерогенная дислипидемия (триглицериды более 250 мг%, холестерин липопротеидов низкой плотности более 130 мг% и высокой плотности менее 40 мг%), высокое артериальное давление – более 140/90 мм рт. ст., отягощенный анамнез по ИБС, курение [13]. Кроме того, в метаанализе установлена целесообразность назначения АСК у больных с фибрилляцией предсердий (в качестве альтернативы варфарину), заболеваниями периферических артерий (стеноз сонных артерий) и терминальной хронической почечной недостаточностью (требующей проведения гемодиализа). В ряде независимых исследований было установлено, что у больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ (ESSENCE, PRISM PLUS) ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS у пациентов с ОКС при применении АСК частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1%, а у больных, не принимавших ранее АСК, – 23,5%. Этот факт получил название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для D.Bhatt. и E.Topol (2004 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [12, 13]. Механизм действия АСК представлен на рис. 2: АСК в малых дозах (75–100 мг) в первую очередь необратимо ингибирует ЦОГ-2 тромбоцитов и эндотелия сосудов, подавляя образование ТхА2 (мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции), продукта метаболизма арахидоновой кислоты, а в больших дозах – обратимо ингибирует ЦОГ-1, предшественника простациклина (дезагрегант и вазодилататор). АСК и другие нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (АСК от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта. Существуют и другие механизмы действия АСК, которые отличают ее от других антиагрегантных препаратов и обусловливают ее уникальность. АСК оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина (FII→FIIa) и функционального состояния фибриногена – FI (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно АСК способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхление» волокон фибрина [5]. В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии АСК, под которой понимают неспособность АСК в должной мере подавлять функцию тромбоцитов у некоторых больных, снижать синтез ТхА2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии АСК, по данным разных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных этиологических факторов этого феномена выделяют следующие причины: 1. Фармакодинамические взаимодействия АСК с НПВП. 2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза ТхА2 (эндотелий, моноцитарная/макрофагальная ЦОГ-2). 3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах. 4. Гидролиз АСК эстеразами слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). 5. Повышенный синтез ТхА2. 6. Гиперлипидемия. 7. Генетические особенности [5, 10]. Есть основания полагать, что резистентность к терапии АСК может быть связана с полиморфизмом гена ЦОГ, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП-рецепторы тромбоцитов [7]. С учетом изложенного в настоящее время наиболее перспективным c точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование АСК в сочетании с тиенопиридинами [3, 8, 9, 13, 14, 19]. Механизм действия тиенопиридинов опосредуется через блокаду Р2Y12-рецепторов тромбоцитов, что препятствует стимулирующему действию на них АДФ и последующей активации ГП-рецепторов (GP IIb/IIIa) (рис. 3). Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высокоэффективны только in vivo. В отличие от АСК, которая ингибирует только II фазу агрегации тромбоцитов, тиклопидины ингибируют обе фазы – агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов, вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от АСК) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов [1, 11]. В исследовании CAPRIE при сравнении эффективности клопидогрела и АСК с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений частота ишемических инсультов, ИМ и внезапной сердечной смерти за год в группах пациентов с клопидогрелом и АСК составила соответственно 5,32 и 5,83%, что отражает снижение относительного риска развития указанных осложнений на фоне приема клопидогрела на 8,7%. Клопидогрел относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботическим действием, при нагрузочной дозе 300 мг (600 мг) его действие начинается с 2–4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2–3-го дня лечения. Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с АСК, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение. В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты комбинированного лечения антиагрегантами 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 мес) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2% [13]. В исследовании CLARITI-TIMI-28 при добавлении клопидогрела к стандартной терапии АСК у 3491 пациента с ОКС с подъемом сегмента ST документировано к 30-му дню лечения снижение риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ, рецидива ишемии (требующего экстренной реваскуляризации) на 20% по сравнению с группой пациентов плацебо. Аналогичные результаты получены в исследовании COMMIT-CCS-2, включившем 45 852 пациента, получавших АСК 162 мг в день и клопидогрел 75 мг в день: риск развития внезапной смерти, повторного ИМ и инсульта снижался на 10% во время пребывания в стационаре [3, 9, 13]. Таким образом, наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения больных ОКС, является использование тиенопиридинов в сочетании с АСК: клопидогрел – однократно нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут + АСК 100 мг/сут в течение 9–12 мес. В острых ситуациях коронарной болезни сердца (ОКС) при проведении баллонной ангиопластики со стентированием эффективность антиагрегантной терапии возрастает при использовании комбинации АСК с клопидогрелом и/или антагонистами ГП-рецепторов IIb/IIIa (рис. 4). В этих ситуациях используют нагрузочные дозы антитромбоцитарных препаратов (АСК 150–300 мг, клопидогрел 300–600 мг однократно) с последующим переходом на поддерживающие дозы (АСК 75–150 мг/сут, клопидогрел 75 мг/сут) в течение 12 мес. Нежелательные явления Основной клинической проблемой применения АСК, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны ЖКТ в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой ЖКТ на фоне приема АСК в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, – общеизвестный факт [4, 16, 17, 18, 20, 21]. Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечнорастворимых форм АСК: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин-С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении АСК, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, – они рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм АСК [4, 18, 20]. Сравнительно малоизвестны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные АСК и другими НПВП: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость АСК в профилактике ишемических приступов. Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме АСК встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших АСК). Наиболее характерными были диафрагмоподобные стриктуры – синдром обструкции тонкого кишечника, и АСК-индуцированная энтеропатия – синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальабсорбцией. Поражения толстого кишечника при приеме НПВП бывают двух типов: • 1-й тип– поражения в ранее неизмененной толстой кишке: острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке; • 2-й тип – поражения в ранее измененном кишечнике: перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов. Профилактика нежелательных явлений со стороны ЖКТ Вопросы профилактики поражения слизистой ЖКТ при назначении АСК до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм АСК не решает этой проблемы. Аспирининдуцированные осложнения в слизистой ЖКТ диктуют ее отмену и назначение цитопротекторов – антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследований показано, что антациды способны эффективно лечить и предупреждать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении НПВП. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка – основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением АСК), усиление секреции бикарбонатов и увеличение ГП в слизистой желудка. Особый интерес представляет препарат Кардиомагнил® (компания Никомед в составе Такеда), который представляет собой соединение АСК (в наиболее эффективных и безопасных дозах – 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом – гидроокисью магния [6]. Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через абсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолитическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую ЖКТ. Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. АСК быстро всасывается из ЖКТ: терапевтические концентрации АСК в плазме крови достигаются через 15–20 мин от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания АСК [6]. Кому показан Кардиомагнил®? • Пациенты, страдающие ИБС; • Пациенты, страдающие цереброваскулярными заболеваниями; • Пациенты, перенесшие инфаркты и инсульты; • Пациенты с АГ старше 50 лет, имеющие высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний после снижения АД до целевого уровня. Дозы и способы применения Кардиомагнила – Для первичной профилактики: первые 2–3 дня по 150 мг, далее по 75 мг/сут вечером, после еды. – Для вторичной профилактики и лечения: по 150 мг/сут длительно. Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (ОКС, острый ИМ, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечении больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрел), АСК способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов. Кардиомагнил® – первая комбинация в России АСК и гидроокиси магния, устраняет ульцерогенное и диспептическое действие АСК, что позволяет рекомендовать его в широкой практике лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.