Serdechno-sosudistyy kontinuum: vozmozhnosti b-adrenoblokatorov

Full Text

На протяжении многих лет b-адреноблокаторы (БАБ) играют очень важную роль в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). И это неслучайно, так как БАБ оказывают гипотензивное, антиишемическое, противоаритмическое действие, улучшают прогноз при сердечной недостаточности и после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ). Признание роли БАБ в лечении CCЗ хорошо иллюстрирует тот факт, что создатель первого БАБ J.Black в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии, а само создание БАБ назвали «величайшим прорывом в борьбе с болезнями сердца после открытия дигиталиса 200 лет назад». Практически сразу БАБ начали применяться при ишемической болезни сердца (ИБС), при стенокардии и ИМ. Препараты оказывают антиангинальный эффект как за счет снижения потребности миокарда в кислороде (урежение частоты сердечных сокращений – ЧСС, снижение артериального давления – АД – и сократительной способности миокарда), так и за счет увеличения доставки к миокарду кислорода (удлинение диастолы, улучшение коллатерального кровотока), кроме того, БАБ оказывают антиаритмическое и антифибрилляторное действие, благодаря чему могут предотвратить развитие нарушений ритма в момент развития ишемии миокарда [1]. Основными показаниями к применению БАБ при ИБС являются стенокардия напряжения, безболевая ишемия миокарда, острый коронарный синдром – ОКС (с подъемом или без подъема сегмента ST на электрокардиограмме), сопутствующие ИБС хроническая сердечная недостаточность (ХСН), нарушения ритма, артериальная гипертония (АГ) [2, 3]. При отсутствии прямых противопоказаний БАБ назначают всем больным с ИБС, особенно после ИМ. Главная цель терапии заключается в улучшении отдаленного прогноза больного с ИБС, что является одной из важнейших задач вторичной профилактики [4]. БАБ – основные средства вторичной профилактики ИБС после перенесенного ИМ и хирургической реваскуляризации миокарда [5]. Исключением является вазоспастическая стенокардия, при которой целесообразно назначение антагонистов кальция, оказывающих прямое вазодилатирующее действие на коронарные артерии, в то время как назначение БАБ, особенно неселективных, нежелательно, так как они могут повысить тонус коронарных артерий и их склонность к спазму из-за блокады b2-адренорецепторов сосудистой стенки. Благодаря наличию у БАБ не только гипотензивного, но и антиишемического, противоаритмического эффектов, при АГ у них есть своя ниша (рис. 1) [6]. При АГ БАБ не только снижают уровень АД, но и способны предотвратить развитие ХСН. В метаанализе S.Bangalore было показано, что частота развития новых случаев сердечной недостаточности при приеме БАБ была на 23% ниже по сравнению с плацебо, что связали непосредственно со снижением АД [7]. Таким образом, БАБ заняли свою нишу не только в лечении, о чем будет сказано далее, но и в профилактике ХСН. Как известно, существуют b1- и b2-адренорецепторы, по влиянию на которые выделяют неселективные (влияющие на 1 и 2-й подтипы рецепторов) и селективные (влияющие преимущественно на b1-адренорецепторы) БАБ; удобная для клинического применения классификация БАБ приведена на рис. 2. С блокадой b2-адренорецепторов связаны главным образом нежелательные эффекты терапии: вазоконстрикция, повышение тонуса мускулатуры бронхов с возможным ухудшением бронхиальной проходимости, повышение тонуса матки, в связи с чем неселективные БАБ противопоказаны при беременности, неблагоприятное влияние на липидный (повышение уровня триглицеридов при снижении уровня липопротеидов высокой плотности) и углеводный виды обмена. К кардиоселективным БАБ относятся бисопролол, метопролол, атенолол, бетаксолол, небиволол, причем бисопролол справедливо считается одним из самых селективных БАБ (рис. 3) [8]. Эти лекарственные препараты столь же эффективны, как и неселективные, но лучше переносятся, значительно реже вызывают ухудшение бронхиальной проходимости, нарушения углеводного и липидного обмена, ухудшение периферического кровообращения и другие побочные эффекты, в связи с чем могут применяться у больных со склонностью к бронхоспазму и нарушениями периферического кровообращения. Однако следует учитывать следующее: 1) по степени селективности БАБ могут значительно отличаться; 2) при назначении БАБ в высоких дозах селективность может утрачиваться. Абсолютными противопоказаниями к применению БАБ являются бронхиальная астма, нарушения атриовентрикулярной проводимости 2–3-й степени. БАБ с внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол, пиндолол, ацебутолол и др.) в настоящее время практически не применяются, поскольку не улучшают прогноз при ССЗ, прежде всего после перенесенного ИМ. БАБ существенно различаются по фармакокинетическим свойствам (рис. 4). В зависимости от способности растворяться в жирах БАБ делятся на липофильные (хорошо растворяются в жирах) и гидрофильные (растворяются в воде). Липофильные БАБ, например пропранолол, быстро и почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), проникают через гематоэнцефалический барьер, метаболизируются в печени (для них характерен эффект пресистемного метаболизма), экскретируются с желчью. Гидрофильные БАБ хуже всасываются из ЖКТ, не проникают через гематоэнцефалический барьер, не метаболизируются в печени и выделяются в основном с мочой, поэтому при почечной недостаточности необходима коррекция их дозы. Бисопролол Один из наиболее часто назначаемых БАБ бисопролол является амфофильным, т.е. способен одинаково хорошо растворяться как в воде, так и в жирах, почти полностью всасывается в ЖКТ, имеет 2 пути экскреции: с мочой и желчью (рис. 5). Биодоступность бисопролола составляет около 90%, прием пищи на нее не влияет. Эффект 1-го прохождения через печень (пресистемный метаболизм) незначителен, что гарантирует стабильность и предсказуемость его терапевтического эффекта. Достоинствами бисопролола являются возможность приема 1 раз в сутки, отсутствие необходимости коррекции дозы при умеренном нарушении функции печени и почек, а также у пациентов пожилого возраста. При выраженных нарушениях функции почек (клиренс креатинина менее 20 мл/мин) и у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени максимальная суточная доза составляет 10 мг. Бисопролол не вступает в клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими препаратами, как рифампицин, циметидин, сердечные гликозиды, метилдопа. Кроме того, бисопролол не изменяет активность варфарина, поэтому при совместном приеме этих препаратов нет необходимости в изменении дозы варфарина [9]. Основные ограничения при использовании БАБ связаны с опасением развития негативных метаболических эффектов и ухудшения течения сопутствующих хронических обструктивных заболеваний легких (ХОБЛ) и заболеваний периферических артерий. В отличие от атенолола и метопролола, снижающих чувствительность к инсулину примерно на 25%, бисопролол увеличивает ее на 10% [10]. Препарат эффективен и безопасен при сахарном диабете (СД) [11], не влияет на уровень глюкозы в крови у больных СД, не требует коррекции дозы пероральных сахароснижающих препаратов. Что касается влияния БАБ на липидный обмен, то было показано, что бисопролол при длительном применении не оказывал влияния на общий холестерин и триглицериды, а уровень липопротеидов высокой плотности при его применении даже возрастал на 9% [12]. Бисопролол в терапевтических дозах у больных ХОБЛ или бронхиальной астмой не вызывал клинически значимых изменений функции внешнего дыхания (практически не влиял на сопротивление воздушных путей), что отличает его от менее селективного БАБ атенолола (рис. 6) [13]. Вероятность развития бронхообструкции у больных с хроническими заболеваниями легких тем ниже, чем выше селективность применяемого БАБ и чем меньше используемая доза [14, 15]. АГ. Гипотензивное действие бисопролола развивается благодаря уменьшению активности симпатической нервной системы (снижение ЧСС и сердечного выброса), снижению секреции ренина и тем самым снижению активности ренин-ангиотензиновой системы, тормозящим влияниям на сосудодвигательный центр. Гипотензивный эффект наступает через 2–5 дней, становится максимальным через 6–8 нед. Отношение конечного эффекта к пиковому составляет 91,2% (при минимальном значении данного показателя для обеспечения плавного антигипертензивного эффекта – 50%). Лечение бисопрололом не следует прерывать внезапно (особенно пациентам с ИБС) из-за риска развития синдрома отмены, который может проявляться учащением и утяжелением приступов стенокардии и даже развитием ИМ. Если необходимо прекратить прием препарата, то делать это следует постепенно, в течение 2–3 нед. У больных АГ 1–2-й степени при приеме 1 раз в сутки бисопролол плавно снижает АД на 15–20%, по антигипертензивному действию не уступая антагонистам кальция (нифедипину) и ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ (эналаприлу). В дозе 10–20 мг/сут бисопролол вызывает достоверное уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка – ЛЖ (на 11%), сопоставимое с действием эналаприла в дозе 20–40 мг/сут [16]. Следует подчеркнуть, что кардиоселективные БАБ, в том числе бисопролол, являются одними из немногих противогипертензивных препаратов, которые можно назначать для лечения АГ у беременных (назначение ИАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина абсолютно противопоказано). Нарушения ритма сердца. Как известно, БАБ по классификации противоаритмических препаратов относятся ко II классу, причем считаются наиболее безопасными, особенно в сравнении с антиаритмическими препаратами IC класса, известными своим аритмогенным действием. Бисопролол используется для лечения синусовой тахикардии, наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма сердца. При мерцательной аритмии бисопролол применяется для контроля ЧСС (при постоянной форме мерцательной аритмии) и удержания синусового ритма после электрической кардиоверсии [18], он также снижает частоту развития пароксизмов [19]. Другим важным аспектом применения бисопролола при нарушениях ритма сердца является профилактика фатальных желудочковых аритмий, в особенности у пациентов, перенесших ИМ. Бисопролол не уступал амиодарону в предупреждении фибрилляции предсердий у больных с ИБС после операции аортокоронарного шунтирования [21]. Показана также высокая эффективность бисопролола как ритмурежающего препарата при постоянной форме мерцательной аритмии. Крайне важной является способность БАБ, в том числе и бисопролола, предотвращать развитие жизнеопасных желудочковых аритмий в группах больных с высоким риском внезапной смерти [22]. ХСН. Основные механизмы действия бисопролола при ХСН включают нейромодулирующее действие (снижение активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем), снижение потребности миокарда в кислороде, антиаритмическое действие. Эти благоприятные влияния приводят к уменьшению ЧСС, снижению электрической нестабильности миокарда, блокаде процессов патологического ремоделирования сердца (уменьшению гипертрофии миокарда и сокращению полостей сердца), нормализации диастолической функции ЛЖ, восстановлению способности к сокращению кардиомиоцитов, находящихся в состоянии гибернации, увеличению сердечного выброса, повышению вариабельности ритма сердца. Начинать лечение ХСН БАБ необходимо с минимальной дозы с постепенным ее увеличением в течение нескольких недель, обычно каждые 2 нед первоначально выбранную дозу удваивают. Для лечения ХСН в России применяются 4 препарата: бисопролол (максимальная суточная доза – 10 мг), метопролол (100–200 мг), карведилол (50–100 мг), небиволол (10 мг/сут) [23]. Эффективность бисопролола была доказана в исследованиях CIBIS-I, CIBIS-II, CIBIS-III (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) [24–26]. В рандомизированное исследование CIBIS были включены пациенты (n=641) с ХСН III–IV функционального класса (ФК) разной этиологии с фракцией выброса ниже 40%, получавшие традиционную терапию. Стартовую дозу бисопролола с 1,25 мг увеличивали в течение 1 мес до 5 мг. На фоне терапии бисопрололом значительно снизилась частота госпитализаций по поводу сердечной декомпенсации, снизился ФК по NYHA (New York Heart Association), а в группе больных с дилатационной кардиомиопатией достоверно снизилась общая смертность [28]. В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CIBIS II были включены преимущественно больные с ХСН III–IV ФК по NYHA и фракцией выброса ЛЖ<35%. Лечение бисопрололом в дозе 1,25–10 мг/сут (доза 10 мг была достигнута более чем у 1/2 включенных в исследование больных) проводилось на фоне терапии диуретиками, ИАПФ. Средний срок наблюдения составил 1,3 года. Следует подчеркнуть, что исследование CIBIS II было остановлено досрочно по этическим соображениям, поскольку преимущества бисопролола перед плацебо стали очевидными ранее, чем ожидалось: было отмечено снижение риска госпитализации на 15%, общей смертности – на 32%, риска внезапной смерти – на 45% [25]. Результатами исследования CIBIS III, в которое были включены пациенты старше 65 лет с ХСН II–III ФК, было доказано, что при необходимости можно начинать терапию не с ИАПФ, а с БАБ. В итоге была продемонстрирована сопоставимая эффективность стартовой терапии БАБ бисопрололом и ИАПФ эналаприлом. Более того, у пациентов, получавших начальную терапию бисопрололом, была зарегистрирована на 30% более низкая смертность за 1,5 года наблюдения, чем у больных, получавших терапию ИАПФ эналаприлом (р=0,44) [27]. Продемонстрировано также благоприятное влияние бисопролола на миокард, находящийся в состоянии гибернации, у больных с сердечной недостаточностью ишемической этиологии, даже без одновременного использования ИАПФ. Хотя у больных, получавших комбинированную терапию, результаты оказались более впечатляющими по сравнению с монотерапией ИАПФ или БАБ. На сегодняшний день самые прочные позиции у БАБ именно при ХСН и дисфункции ЛЖ (уровень доказательности I, класс А). ИБС. Наличие у бисопролола антиишемического действия было доказано вскоре после его создания [29]. Позднее антиангинальная активность препарата была также продемонстрирована в исследовании TIBBS (Total Ishemic Burden Bisoprolol Study) [30]. Целью данного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования было изучить влияние бисопролола на транзиторную ишемию миокарда у больных с ИБС со стабильной стенокардией и сравнить его эффект с эффектом нифедипина. В исследование были включены 330 больных, у которых при 48-часовом мониторировании отмечалось не менее 2 эпизодов транзиторной ишемии миокарда. Больные получали либо бисопролол (10 мг в день), либо нифедипин пролонгированного действия (20 мг 2 раза в день в 1-е 4 нед, далее доза удваивалась). Через 4 нед от начала лечения в группе бисопролола число эпизодов ишемии миокарда снизилось более чем в 2 раза (рис. 7), общая продолжительность ишемии миокарда сократилась более чем в 3 раза. В группе нифедипина указанные изменения были значительно менее выраженными. Следует подчеркнуть, что только при лечении бисопрололом отмечалось достоверное снижение частоты приступов стенокардии по утрам. При оценке отдаленных результатов лечения двумя разными средствами было установлено более благоприятное течение болезни при применении бисопролола. Так, частота комбинированных конечных точек (смерть, ИМ, госпитализация в связи с нестабильной стенокардией) в группе бисопролола была 22,1% против 33,1% в группе нифедипина (р=0,03). Именно в исследовании TIBBS была обнаружена связь сохранения эпизодов ишемии миокарда с более высокой частотой сердечно-сосудистых осложнений. Среди больных, у которых на фоне терапии сохранялись эпизоды транзиторной ишемии миокарда, риск сердечно-сосудистых осложнений составил 3,3% против 17,5% у пациентов без эпизодов ишемии. С этим может быть связан тот факт, что через 1 год в группе больных, получавших бисопролол, число случаев ИМ и внезапной коронарной смерти оказалось в 1,5 раза меньше по сравнению с больными, получавшими ретардную форму нифедипина (22,1% против 33,1%; р<0,05). Бисопролол применяют при ИБС 1 раз в сутки в зависимости от ФК стенокардии в дозе 2,5–20 мг. При сохранении приступов стенокардии к БАБ добавляют нитраты либо дигидропиридиновые антагонисты кальция. В случае невозможности дать полную терапевтическую дозу БАБ, например при склонности к гипотонии, можно добавить ивабрадин или препараты, улучшающие метаболизм миокарда [3]. Другие показания к назначению бисопролола. При назначении БАБ улучшается прогноз у больных, которым предполагается выполнение операции на сердце и сосудах. У больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений при назначении бисопролола до и после хирургического вмешательства достоверно уменьшался риск смерти от любых причин и риск развития нефатального ИМ [31]. Состояние после перенесенного ИМ. Первыми БАБ, доказавшими свою эффективность при остром ИМ (ОИМ), были пропранолол и атенолол, применение которых позволяло ограничить размеры инфаркта, снизить сердечно-сосудистую, в том числе внезапную, и общую смертность. Позже были получены доказательства эффективности при ОИМ и других БАБ [32]. Назначенные в постинфарктном периоде БАБ способны снизить смертность на 20–40%. В настоящее время перенесенный ИМ является одним из оснований для назначения БАБ, и в отсутствие противопоказаний БАБ должны быть назначены всем больным, перенесшим ОКС или ИМ любого объема и локализации, как препараты, не только обладающие антиангинальным действием и противоаритмической активностью, но, главное, улучшающие прогноз. Однако, как это ни печально, БАБ после перенесенного ИМ назначают в лучшем случае 1/2 больных даже при отсутствии противопоказаний к их применению. Некоторые авторы, основываясь на результатах крупных эпидемиологических исследований, приводят и более низкие цифры (от 21 до 34%). С чем это связано? Главным образом, со страхом врачей перед развитием побочных эффектов, таких как брадикардия, гипотония, нарушения атриовентрикулярной проводимости, ухудшение периферического кровообращения и бронхиальной проходимости, нарушения углеводного и липидного обмена. Причем эффект в отношении улучшения прогноза после перенесенного ИМ является дозозависимым, и при назначении БАБ в низкой дозе риск повторного ИМ и сердечного-сосудистого события в целом будет выше (рис. 8). В то же время, по данным S.Viskin (1995 г.), лишь 11% больных получали БАБ после ИМ в дозах, эффективность которых была доказана в крупных клинических исследованиях. Как известно, критерием назначения БАБ в оптимальной дозе служит достигнутая ЧСС 55–60 уд/мин. А при тяжелой рефрактерной стенокардии допускается уменьшение ЧСС вплоть до 50 уд/мин при условии хорошей переносимости пациентом, отсутствии чрезмерного снижения АД и нарастания нарушений атриовентрикулярной проводимости. Нередко отказ от назначения БАБ объясняют наличием у пациента сопутствующих заболеваний, например ХОБЛ, СД и пр. Однако и при указанных заболеваниях БАБ улучшают прогноз после перенесенного ИМ. Так, у пациентов с СД, принимавших БАБ, смертность в течение 1 года после ИМ была в 2 раза ниже, чем среди больных с СД, которым не назначались БАБ [33]. При ретроспективном анализе результатов лечения 115 015 больных, перенесших ИМ в возрасте 65 лет и старше, было установлено, что применение БАБ позволяет снизить смертность в течение 1 года на 40%, в том числе и у больных СД [34]. По завершении исследования ССР (Cooperative Cardiovascular Project) приводятся очень схожие данные о влиянии БАБ на смертность после перенесенного ИМ у больных СД: вероятность смерти в течение 2 лет без терапии БАБ составляет 26,6%, на фоне лечения БАБ – 17,0%, снижение риска смерти составило 36%. Интересен тот факт, что в США у больных, перенесших ИМ, частота назначения БАБ при СД и без него была практически одинаковой (31,3% против 35,6%), т.е. большинство врачей не рассматривают СД как противопоказание к назначению БАБ у этой категории больных. Таким образом, среди БАБ одним из наиболее часто назначаемых является кардиоселективный препарат бисопролол, который отличается метаболической нейтральностью, прекрасной переносимостью, доказанным положительным влиянием на прогноз при таких ССЗ, как АГ, все формы ИБС (ОКС и ОИМ, постинфарктный кардиосклероз, стабильная стенокардия, тахиаритмии, ХСН). В последнее время бисопролол производится рядом фармацевтических компаний в виде препаратов-генериков, использование которых позволяет значительно снизить стоимость лечения по сравнению с терапией оригинальным препаратом. Одной из генерических форм бисопролола является препарат Бипрол, выпускаемый компанией STADA CIS в дозах 5 и 10 мг, полностью биоэквивалентный оригинальному препарату бисопролола.

About the authors

G. A Baryshnikova

S. A Chorbinskaya

I. I Stepanova

N. V Chuprova

References

Supplementary files