Ramipril u patsientov vysokogo i ochen' vysokogo riska

Full Text

Введение В настоящее время в кардиологии выделился ряд классов лекарств, которые доказали свою эффективность в крупных многоцентровых контролируемых клинических исследованиях. Причем в ряде случаев сердечно-сосудистые (СС) осложнения снижались даже тогда, когда воздействие на ключевые факторы было не столь выраженным, как ожидалось, или в изучаемой популяции целевой фактор был не столь явным. Так было со статинами, когда выяснилось, что они помогают при высоком риске СС заболеваний практически всем, независимо от того, присутствует гиперхолестеринемия или нет. Так было и с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), которые изначально разрабатывались как препараты для снижения артериального давления (АД) при гипертонической болезни и блокирования нежелательных эффектов при сердечной недостаточности (СН) путем воздействия на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) [1]. И действительно, после появления на рынке в начале 1980-х годов каптоприла очень быстро препараты этой группы стали одними из самых назначаемых и популярных кардиологических средств при указанных состояниях. Но, как продемонстрировали дальнейшие клинические исследования, некоторые представители ИАПФ, в первую очередь рамиприл, способны оказывать благоприятный эффект на твердые клинические конечные точки даже у лиц без явной СН и на фоне умеренного гипотензивного действия [2]. С другой стороны, не нужно забывать, что ряд теоретически отлично обоснованных препаратов, антиатеросклеротическое действие которых было подтверждено экспериментально и у людей на суррогатных конечных точках, не смог подтвердить пользу в условиях рандомизированных клинических исследований (РКИ) с твердыми конечными точками, а некоторые из них даже ухудшали прогноз. В качестве примера можно привести L-аргинин [3], антагонисты кальциевых каналов и разнообразные антиоксиданты (включая витамины). Здесь можно вспомнить хрестоматийную историю с исрадипином, который замечательно влиял на атеросклероз в эксперименте, на суррогатные точки в клинике, но в РКИ MIDAS [4] приводил к ухудшению клинических исходов. Далее будет подробно описана ветвь крупнейшего исследования HOPЕ с рамиприлом, а вот в менее цитируемой ветви с витамином E какого-либо существенного эффекта получено не было [5]. Профилактика сосудистых осложнений и смерти у больных высокого СС риска и ИАПФ Возможность первичной и вторичной профилактики СС осложнений при применении ИАПФ у больных с высоким риском была доказана в таких многоцентровых исследованиях, как HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation – Оценка Профилактики Сердечных Исходов) [6], EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) [7]. Однако наиболее ценным с точки зрения доказательной базы, широты охвата популяции по демографии, клиническим ситуациям, по возрасту по праву считается исследование HOPE, публикации которого и спустя более 10 лет остаются одними из самых высокоцитируемых и на которые опираются современные рекомендации разных кардиологических сообществ. Исследование HOPE было опубликовано в 2000 г. К моменту начала исследования было известно, что ИАПФ существенно улучшают исходы у больных с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) вне зависимости от наличия симптоматики СН. Исследователи поставили задачу оценить роль ИАПФ рамиприла у пациентов с высоким риском развития СС осложнений без дисфункции ЛЖ и без симптомов недостаточности кровообращения. В исследование были включены в общей сложности 9297 участников от 55 лет и старше: • с доказанным СС заболеванием (коронарная болезнь сердца, инсульт, поражение периферических артерий); • с сахарным диабетом (СД), который сочетался с одним и более дополнительным фактором риска. Не включались пациенты со сниженной фракцией выброса ЛЖ или с клиникой СН, а также если инфаркт миокарда (ИМ) развился в ближайшие 4 нед. Такие критерии были обусловлены тем, что авторы попытались исключить уже хорошо изученные положительные свойства рамиприла при указанных состояниях. Участникам по результатам рандомизации назначали 10 мг в день рамиприла (n=4645) или плацебо (n=4652). В среднем продолжительность лечения составила 5 лет (от 4 до 6 лет). В исследовании была выбрана комбинированная конечная точка: ИМ, инсульт и смерть от СС причин. В качестве вторичных исходов были предусмотрены анализ общей смертности, число реваскуляризаций, госпитализации из-за нестабильной стенокардии и СН и осложнения, связанные с СД. На рис. 1 представлен основной результат исследования. Через 5 лет наблюдения снижение конечной точки составило 22% относительно группы плацебо и 6,3% в абсолютном выражении. Ценность исследования обусловлена тем, что благодаря большому числу пациентов авторам удалось проанализировать большое число подгрупп участников, объединенных по демографии и заболеваниям. Практически во всех подгруппах, за редким исключением, удалось продемонстрировать достоверный клинический эффект рамиприла. Здесь важно подчеркнуть: все эффекты рамиприла получены на фоне активной сопутствующей терапии, в том числе гиполипидемическими, гипотензивными и антитромботическими препаратами. Исходная терапия представлена в табл. 1; рис. 2. Интересно, что при продолжении наблюдения за участниками (n=7030) испытания HOPE в течение 2,6 года (дочернее исследование HOPE-TOO) различие в пользу рамиприла по первичным конечным точкам и по вероятности развития СД оставалось достоверным. Причем практически все различия можно отнести именно на счет собственно 4,5 года исследования, поскольку в HOPE-TOO 90% участников получали рамиприл (!); табл. 2 [8]. Одним из подтверждений того, что рамиприл в исследовании HOPE проявлял именно антиатеросклеротическое действие, стало дочернее исследование SECURE [9], в котором приняли участие 732 пациента из HOPE. В работе проспективно изучали темпы прогрессирования атеросклероза. У пациентов в возрасте от 55 лет с помощью ультразвукового исследования изучали показатель толщины комплекса интима–медиа (ТИМ) сонных артерий исходно и через 4,5 года наблюдения в группах рамиприла и плацебо. На фоне приема исследуемого препарата в дозе 2,5 или 10 мг/сут происходило достоверное замедление темпов увеличения этого показателя (соответственно на 17 или 37%); табл. 3. Надо заметить, что во второй ветви исследования с витамином Е никаких различий с группой плацебо отмечено не было.Тем не менее окончательного ответа о механизме (механизмах), с помощью которого рамиприл проявляет описанные ранее клинические эффекты, получено не было, поскольку величина замедления прогрессирования атеросклероза слишком мала, всего несколько сотых миллиметра за 4 года терапии. В конце описания результатов HOPE можно привести до сих пор не потерявшие актуальности слова известного клинического фармаколога Курта Фурберга, сказанные более 10 лет назад в отношении этого исследования: «Результаты HOPE с его уникальными характеристиками включенных больных не должны распространяться на ИАПФ, действие которых на смертность или осложнения заболевания не изучено» [10]. ИАПФ и атеросклеротический процесс Каков же предполагаемый механизм, позволяющий ИАПФ снижать число осложнений атеросклеротического процесса? В регуляции АД важнейшую роль играет активация РААС. В свою очередь, в качестве ключевого компонента РААС выступает ангиотензин II (AT II), который вызывает вазоконстрикцию, увеличение постнагрузки ЛЖ, задержку натрия и воды, приводя к повышению АД. При длительном воздействии повышенных уровней AT II на ткани организма развиваются ремоделирование сердца и сосудов, поражение почек. ИАПФ оказывают антигипертензивное действие путем блокирования эффектов АТ II, препятствуя его образованию из АТ I (рис. 3). В то же время ИАПФ повышают активность калликреин-кининовой системы в крови и тканях, что отчасти обусловливает кардио- и эндотелиопротективное действие ИАПФ за счет активации простагландиновой системы и, соответственно, увеличения синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота (NO) в эндотелиоцитах [11].Еще одним вероятным механизмом, который может отличать ИАПФ от блокаторов рецепторов АТ, в настоящее время считается способность ИАПФ приводить к накоплению брадикинина, который является стимулятором высвобождения эндотелийзависимых факторов релаксации: NO, эндотелийзависимого фактора гиперполяризации и простациклина PGI2, благотворно воздействовать на функцию эндотелия, которая, как известно, одной из первых нарушается при прогрессировании атеросклеротического процесса на фоне таких заболеваний, как артериальная гипертензия, СД и гиперлипидемия. Эндотелий играет важнейшую роль в обеспечении гомеостаза всей сосудистой системы. Посредством выработки NO происходит регуляция просвета сосудов и поддержание текучести крови. Таким образом, двойное действие ИАПФ обеспечивает нормализацию эндотелиальной функции, блокируя синтез АТ II и способствуя синтезу NO посредством накопления брадикинина. Такой эффект обеспечивает не только антигипертензивную активность, но и антипролиферативную [12], и ангиопротективную [13] функции. Однако утверждение о том, что кардиопротективный эффект в одинаковой степени присущ всем ИАПФ, на основании экспериментальных работ и клинических исследований с суррогатными конечными точками, такими как изменение ТИМ и вазодилатация плечевой артерии, вызванная увеличением кровотока, далеко не всегда подтверждается в РКИ. С одной стороны, имеются существенные различия по фармакокинетическим параметрам (табл. 4). Причем производители каждого препарата стараются выдать эти фармакокинетические показатели за преимущества, поэтому практикующему врачу следует быть внимательным в выборе препарата, основываясь прежде всего на основании данных рандомизированных исследований с клиническими конечными точками. Например, препарат квинаприл в клиническом исследовании BANFF показал максимальный эффект на вазодилатацию плечевой артерии, вызванную увеличением кровотока, по сравнению с другими гипотензивными средствами: эналаприлом, лозартаном и амлодипином [14]. Однако в исследовании с клиническим исходами QUIET у пациентов (n=1750) с подтвержденным атеросклерозом и нормальной функцией ЛЖ без артериальной гипертензии за 27 мес не удалось получить достоверных различий с группой плацебо [15]. И это несмотря на достаточно мягкую комбинированную конечную точку с большим числом компонентов: сердечная смерть, успешные реанимационные мероприятия после остановки сердца, нефатальный ИМ, операция коронарного шунтирования, процедура чрескожной реваскуляризации или госпитализация из-за стенокардии. А с другой стороны, в описанном ранее исследовании HOPE снижение АД на фоне приема рамиприла оказалось достаточно небольшим и составило 6 мм рт. ст. через 1 мес терапии и всего 2 мм в конце исследования по отношению к исходному уровню. В группе плацебо эти показатели составили 2,0 и 0,0 мм рт. ст. соответственно [16]. Таким образом, выраженность действия препарата на отдельные показатели и общий клинический эффект далеко не всегда находятся в прямой связи. На представленной табл. 4 нетрудно заметить, что рамиприл, обладающий самыми серьезными клиническими доказательствами, не имеет выдающихся фармакокинетических показателей. Здесь можно подчеркнуть, что период полувыведения активного метаболита лекарства – рамиприлата – составляет 13–17 ч, что делает возможным назначение препарата 1 раз в сутки. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но уменьшает его скорость. При регулярном приеме максимальный гипотензивный эффект рамиприла достигается через 3–9 ч и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3–4-й неделе регулярного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома отмены). Приведенная далее табл. 5 опубликована в 2011 г. на ресурсе Consumer Reports Health: Best Buy Drugs и представляет наглядный пример, как можно информировать заинтересованных лиц в отношении выбора лекарства [18]. Как нетрудно заметить, среди всех зарегистрированных препаратов группы только один имеет доказательства влияния на смертность у пациентов с высоким риском – рамиприл. Да и при всех других клинических ситуациях он оказывается в выигрыше, по крайней мере по имеющейся доказательной базе. Убедительные доказательства имеются и в отношении антидиабетического и нефропротективного действия рамиприла. В частности, в уже упоминавшемся исследовании HOPE в дочернем проекте MICRO-HOPE изучали микрососудистые поражения [19]. В подгруппе больных СД (n=3577) достоверно реже развивалась первичная конечная точка, в том числе было меньше смертей от СС причин. Более того, меньше было и осложнений собственно диабета. На 22% снижалась частота диабетической ретинопатии (правда, недостоверно), на 24% – нефропатий. Исследователи рассчитали стандартный показатель NNT (number need to treat – число пациентов, которых надо пролечить, чтобы предотвратить 1 осложнение) для больных диабетом в HOPE. Он оказался равным 15, т.е. достаточно пролечить рамиприлом 15 человек с СД в течение 4,5 года, чтобы предотвратить 1 серьезное СС осложнение (табл. 6). Практически все современные рекомендации предписывают с большой степенью доказанности применение ИАПФ не только пациентам с артериальной гипертензией, СН, но и пациентам с перенесенным в анамнезе ИМ без явного нарушения функции ЛЖ, и больным с диабетической нефропатией [20–23]. Заключение В настоящее время (май 2013 г.) на российском фармацевтическом рынке зарегистрировано 8 генериков рамиприла (без учета комбинированных форм) [24], в том числе и отечественные генерики с хорошим качеством по приемлемой цене, как, например, препарат Дилапрел® (ЗАО «Вертекс», ЛП-000892 18.10.2011) в дозировках по 2,5, 5 и 10 мг. Препарат по фармакокинетике и биоэквивалентности полностью соответствует оригинальному, а доступная цена может существенно повысить приверженность пациента предписанной терапии. Как было сказано ранее, Дилапрел® показан широкому кругу лиц с высоким уровнем риска развития СС осложнений в соответствии с рекомендациями по профилактике СС заболеваний.

About the authors

N. A Vaulin

References

Supplementary files