Nefroprotektsiya u bol'nykh arterial'noy gipertenziey i khronicheskoy serdechnoy nedostatochnost'yu

Abstract

Хроническая болезнь почек – ХБПчасто развивается на фоне сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе артериальной гипертензии (АГ) и хронической сердечной недостаточности – ХСН. В связи с этим остро развилась необходимость в разработке подходов к профилактике и лечению патологии почек у больных АГ и ХСН, позволяющих существенно замедлить ее прогрессирование и улучшить прогноз.

Full Text

В настоящее время человечество столкнулось с пандемией хронических болезней, которые приводят к тяжелым осложнениям, потере трудоспособности, снижению качества жизни, необходимости дорогостоящего лечения и высокой смертности. Среди этих болезней важное место занимает патология сердца и почек [10]. Причем хроническая болезнь почек – ХБП (рис. 1, табл. 1) часто развивается на фоне сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе артериальной гипертензии (АГ) и хронической сердечной недостаточности – ХСН (рис. 2) [8]. В связи с этим остро развилась необходимость в разработке подходов к профилактике и лечению патологии почек у больных АГ и ХСН, позволяющих существенно замедлить ее прогрессирование и улучшить прогноз. Распространенность и значение ХБП при АГ Первичная АГ лидирует среди причин стойкого ухудшения функции почек в общей популяции [8]. Хроническая почечная недостаточность – ХПН (снижение скорости клубочковой фильтрации – СКФ<60 мл/мин/1,73 м2) развивается у 18% нелеченых больных АГ, протеинурия – у 42%. Причем предполагаемая продолжительность жизни после вовлечения почек составляет 5–7 лет [33]. На фоне гипотензивной терапии ХПН развивается у 3–14,6%, протеинурия – 4–16% больных АГ [8]. Микроальбуминурия (МАУ) выявляется у 20–30% нелеченых больных АГ, более чем у 25% больных АГ на фоне гипотензивной терапии. Вероятность появления МАУ у пациентов с повышенным нормальным артериальным давлением – АД (130–139/85–89 мм рт. ст.) увеличивается в 2,13 раза по сравнению со строго нормотензивными. Последующее увеличение среднего АД на 10 мм рт. ст. повышает риск возникновения МАУ в 1,41 раза, систолического АД – 1,27 раза, диастолического АД – 1,29 раза. Снижение СКФ, развитие МАУ, а затем макроальбуминурии у пациентов с АГ, не сочетающейся с инсулинорезистентностью или сахарным диабетом типа 2, связано с гипертоническим поражением почек, конечным этапом которого является глобальный диффузный нефроангиосклероз [8]. При незначительном повышении креатинина сыворотки – 115–133 мкмоль/л (1,3–1,5 мг/дл) у мужчин, 107–124 мкмоль/л (1,2–1,4 мг/дл) у женщин, снижении СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 и/или МАУ пациента относят к категории высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. При концентрации креатинина сыворотки более 133 мкмоль/л (1,5 мг/дл) у мужчин, более 124 мкмоль/л (1,4 мг/дл) у женщин, снижении СКФ<30 мл/мин/1,73 м2 и/или протеинурии (отношение альбумин/креатинин более 300 мг/г) риск развития сердечно-сосудистых осложнений расценивается как очень высокий [8]. В целом ряде исследований больных АГ показано, что повышение сывороточной концентрации креатинина, снижение СКФ и повышение экскреции альбумина с мочой являются мощными предикторами общей смертности [21, 24, 25, 33]. Распространенность и прогностическое значение ХБП при ХСН Как АГ, ХСН тоже часто приводит к поражению почек и развитию ХБП [9]. При анализе баз данных крупных клинических исследований снижение СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 выявлялось у 32–50% пациентов с ХСН [32]. В когорте больных, не включенных в крупные клинические исследования, распространенность снижения СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 была выше и составляла 50–70%, частично за счет более старшего возраста и наличия сопутствующей патологии, оказывавшей влияние на функциональное состояние почек [18, 21, 31, 32]. Было показано, что даже незначительное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови приводит к выраженному ухудшению прогноза у больных с ХСН [21, 24, 25, 33]. Причем неблагоприятное прогностическое значение имеет как исходное нарушение функционального состояния почек, так и повышение концентрации креатинина в сыворотке крови за время госпитализации [22, 23, 27]. Взаимосвязь дисфункции почек и прогноза при ХСН в настоящее время объясняют, во-первых, усугублением застойных явлений вследствие нарушения функции нефронов и снижения эффективности диуретиков и, во-вторых, недостаточным выведением токсичных веществ, таких как окисленные катехоламины, уремические факторы и мочевая кислота [18]. Подходы к нефропротекции у больных с ХБП Неблагоприятное влияние нарушения функции почек на прогноз позволяет предположить, что специфическая нефропротективная терапия может замедлить прогрессирование ХБП и увеличить продолжительность жизни пациентов, в том числе с АГ и ХСН [16]. Вопросам нефропротекции у больных с ХБП посвящено большое количество научных исследований. Так, было доказано, что прогрессирование ХБП замедляется: 1) строгим контролем АД (должно быть менее 140/90 мм рт. ст., при наличии альбуминурии/протеинурии менее 130/80 мм рт. ст., при этом следует избегать снижения систолического АД<120 мм рт. ст.) [10, 29]; 2) контролем гликемии; 3) назначением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов АТ1-рецепторов ангиотензина II (БРА II) [12]. Считается, что эти мероприятия могут способствовать замедлению прогрессирования дисфункции почек также и у больных АГ и ХСН [17, 20, 30]. Кроме того, нефропротекции при ХБП может способствовать устранение или минимализация модифицируемых факторов риска развития и прогрессирования ХБП, таких как хроническое воспаление, инфекции, конкременты и обструкция мочевых путей, лекарственная токсичность, высокое потребление белка и натрия, дислипидемия, курение, ожирение, анемия, нарушения кальций-фосфорного обмена и гиперпаратиреоз [10]. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в патогенезе дисфункции почек Механизм воздействия активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на почки многообразен. Известно, что ангиотензин II (АТ II) усиливает реабсорбцию натрия в почках [28]. Это способствует повышению АД, развитию застойных явлений и прогрессированию сердечно-сосудистой патологии. Под действием АТ II суживаются приносящие и выносящие артериолы клубочков почек и, следовательно, снижается почечный кровоток, развивается ишемия ткани почек. Сужение выносящих артериол превалирует над сужением приносящих, поэтому под действием АТ II повышаются почечное перфузионное давление и фильтрационная фракция. Этот механизм направлен на поддержание СКФ, но нередко он приводит к развитию гиперфильтрации, которая повреждает ткань почек [28]. АТ II способствует развитию протеинурии за счет повышения внутриклубочкового давления, увеличения проницаемости базальной мембраны клубочков и потери ее отрицательного заряда. Избыточное поступление плазменных белков в просвет канальцев при протеинурии ведет к усилению их реабсорбции клетками эпителия проксимальных канальцев, их повреждению и поступлению плазменных белков в интерстиций. Это приводит к активации воспаления и фибробластов с усиленным синтезом компонентов внеклеточного матрикса, развитию интерстициального фиброза. Этому же способствует ишемия ткани почек, связанная с вазоконстрикцией околоканальцевых сосудов под действием АТ II, которая также приводит к активации фибробластов с накоплением продуктов внеклеточного матрикса и развитию склероза интерстиция [6]. АТ II вызывает гиперплазию мезангиальных клеток клубочков и увеличивает синтез компонентов внеклеточного матрикса. Накопление его в клубочках способствует их склерозированию – гломерулосклерозу [6]. Активация РААС сопровождается увеличением синтеза и высвобождения альдостерона, также способствующего развитию нефросклероза [28]. АТ II активирует NADPH-оксидазу, которая приводит к формированию активных радикалов кислорода (АРК) и развитию оксидативного стресса [15]. При этом повреждается ткань почек, что тоже индуцирует воспалительную реакцию. Кроме того, АРК приводят к пролиферации клеток внутрипочечных кровеносных сосудов и, следовательно, прогрессированию ишемии почек, а также запускают проапоптотический каскад в клетках проксимальных канальцев. Оксидативные повреждения канальцев и интерстиция препятствуют работе механизмов обратной связи, вовлеченных в секрецию ренина. Это может способствовать усилению активности РААС и ее неблагоприятного воздействия на почки [15]. Кроме того, АТ II непосредственно может индуцировать экспрессию провоспалительных генов, что способствует развитию воспаления и тем самым усиливает повреждение почек [15]. Влияние ИАПФ на функцию почек Исходя из сказанного АТ II следует рассматривать в качестве одного из ведущих факторов развития гломерулосклероза и интерстициального фиброза. В связи с этим нефропротекция основана на фармакологической блокаде АТ II, которая может быть достигнута путем использования ИАПФ либо БРА II [6]. На сегодняшний момент нефропротективное действие ИАПФ не подлежит сомнению (табл. 2) [3]. Блокируя образование АТ II, ИАПФ приводят к расширению приносящих артериол и увеличению почечного кровотока [33]. Очень важно, что при длительном применении этих препаратов преимущественная дилатация выносящих артериол предотвращает гиперфильтрацию, следовательно, уменьшает протеинурию и защищает почки от ее неблагоприятных последствий [24]. Кроме того, под действием ИАПФ происходит расслабление клеток мезангиума, что сопровождается ростом коэффициента фильтрации и снижением протеинурии [3]. Благодаря антипролиферативной активности ИАПФ снижается количество клеток мезангия и мезангиального матрикса, клубочковых и канальцевых фибробластов. В результате уменьшается размер пор гломерулярного фильтра, что клинически проявляется регрессом протеинурии, снижением вероятности развития восходящей инфекции мочевых путей и в итоге – нефропротекцией. Уменьшение высвобождения вазопрессина, являющееся результатом прерывания цепи тонких нейрогуморальных взаимоотношений, улучшает перфузию почек за счет вазодилатации и косвенно повышает диурез с элиминацией избыточного натрия. Этому также способствуют блокада АТ II и повышение секреции предсердного натрийуретического пептида под влиянием ИАПФ [11]. Вызываемое ИАПФ расширение выносящих артериол, помимо предотвращения гиперфильтрации, может способствовать уменьшению почечного перфузионного давления и фильтрационной фракции [20, 30]. Поэтому иногда эти препараты могут приводить к снижению СКФ [20]. Несмотря на то что это сначала может привести к увеличению концентрации креатинина сыворотки крови, отсроченно это предотвращает гиперфильтрацию и, следовательно, способствует сохранению функции почек [24]. Например, почти во всех крупномасштабных контролируемых исследованиях, кроме SOLVD, изменения концентрации креатинина в сыворотке крови и СКФ при назначении ИАПФ были сравнимы с плацебо или лишь недостоверно превышали их (табл. 3) [20]. Сохранение стабильной СКФ у большинства пациентов с ХСН, несмотря на дилатацию выносящих артериол, связано с увеличением почечного кровотока [20, 30]. При длительном лечении большинства больных с ХСН ИАПФ замедлялось прогрессирование почечной патологии и не ухудшалось функциональное состояние почек [17–20, 34]. Выделены категории больных с повышенным риском снижения функции почек при назначении ИАПФ. К ним относятся пожилые, больные с распространенным атеросклерозом, реноваскулярной патологией, исходным нарушением функции почек, гипотензией, гипонатриемией, недавним снижением объема циркулирующей крови (рвотой, диареей), сахарным диабетом, получающие лечение другими вазодилататорами и диуретиками [14, 20]. Им назначают ИАПФ с осторожностью под контролем концентрации креатинина в сыворотке крови и СКФ. Имеющиеся рекомендации по лечению больных АГ и с нарушением функции почек Подходы к нефропротекции при АГ аналогичны тем, что изложены выше, для больных с ХБП. Из гипотензивных препаратов для снижения микро- и макроальбуминурии наиболее эффективны и показаны те, которые блокируют РААС. Для достижения целевых значений АД больным АГ обычно требуется комбинированная гипотензивная терапия. В соответствии с последними Рекомендациями ESC-ESH комбинация обязательно должна включать препарат, блокирующий РААС. В субанализе исследования ACCOMPLISH показано, что комбинация ИАПФ с антагонистами кальция лучше предотвращает удвоение концентрации креатинина сыворотки крови и развитие конечной стадии поражения почек, чем с тиазидными диуретиками, но менее эффективна в предотвращении развития протеинурии. Комбинация двух препаратов, ингибирующих РААС, несмотря на значительную эффективность в отношении уменьшения протеинурии, из-за высокой вероятности развития побочных эффектов не рекомендуется. При наличии ХБП больным АГ не рекомендуются антагонисты альдостерона, особенно в сочетании с другими препаратами, блокирующими РААС, из-за повышения риска развития ухудшения почечной функции и гиперкалиемии [29]. Имеющиеся рекомендации по лечению больных с ХСН и нарушением функции почек Некоторые клиницисты не используют ИАПФ при значительном повышении уровня креатинина сыворотки крови, но в документах American Heart Association Council on the Kidney in Cardiovascular Disease говорится, что «не существует определенного уровня креатинина, при котором противопоказано назначение ИАПФ» [24]. По мнению C.Delles и соавт., ИАПФ можно широко назначать при СКФ≥20 мл/мин, однако перед началом лечения следует исключить наличие стеноза почечных артерий. У больных с ХСН и концентрацией креатинина сыворотки выше 2,5 мг/дл вопрос о назначении этих препаратов необходимо решать совместно с нефрологами [20]. У больных с СКФ<30 мл/мин/1,73 м2 лечение следует начинать в стационаре, где возможно ежедневное определение креатинина, калия и имеются средства для лечения острой почечной недостаточности. Титрация дозы у этих больных должна осуществляться медленно под контролем концентрации креатинина в сыворотке крови [14, 20]. При увеличении уровня креатинина сыворотки у этих больных на 20% в течение нескольких дней после начала лечения ИАПФ следует отменить [20, 30]. Для уменьшения неблагоприятного воздействия на почки необходимо начинать лечение ИАПФ у больных без гиповолемии, с малых доз и избегать одновременного приема нестероидных противовоспалительных средств. Тяжелое увеличение уровня креатинина, которое не возвращается к исходному уровню за время наблюдения, может свидетельствовать о наличии реноваскулярной патологии, которая чаще всего встречается у пожилых больных [34]. Интересно, что повышение уровня креатинина после назначения ИАПФ чаще выявляется в группе больных, которые больше всего нуждаются в их применении [13]. Отмена ИАПФ у этих больных приводила к очень высокой смертности (57% в течение 8,5 мес) [26]. В связи с этим M.Shlipak и соавт. считают, что при повышении концентрации креатинина в сыворотке крови необходимо продолжать прием ИАПФ, несмотря на повышение креатинина, за исключением тех случаев, когда будет отмечаться неуклонное нарастание дисфункции почек или развитие тяжелой гиперкалиемии [35]. Рациональный выбор ИАПФ у больных с ХСН с позиций нефропротекции Хотя общепринята точка зрения, что имеет место так называемый класс-эффект при использовании ИАПФ, с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, степень доказанности их эффективности при лечении ХСН весьма различна [7]. Максимальная информация по лечению ХСН ИАПФ была получена в серии классических исследований с эналаприлом – CONSENSUS, SOLVD, V-HeFT II [7]. Эналаприл имеет максимальную степень доказанности (степень А) в лечении ХСН всех стадий [7]. Именно ему правильно отдавать предпочтение в терапии ХСН. Лечебная эффективность фозиноприла, как и лизиноприла и периндоприла, имеет лишь степень доказанности В [7]. Предпочтение фозиноприлу можно отдать у больных с СКФ<30 мл/мин (степень доказанности В) в связи с наличием двух путей выведения из организма – почечного и печеночного [3]. Однако, поскольку в исследованиях редко не сравнивались клинические исходы у разных ИАПФ и недостаточно исследовано влияние фозиноприла на выживаемость больных с ХСН, строго рекомендовать фозиноприл как оптимальный ИАПФ у больных с ХСН, осложненной ХПН, пока преждевременно [35]. Будущие исследования, в которых станут сравниваться побочные эффекты разных ИАПФ в этих условиях, смогут определить ИАПФ с максимальными нефропротективными свойствами. Было высказано предположение о том, что у больных с ХСН предпочтительнее использовать короткодействующие ИАПФ, так как в случае тяжелых побочных эффектов отмена препарата приводит к более ранней нормализации нарушенных показателей, таких как гипотензия, снижение СКФ и гиперкалиемия. Однако однократный прием в большинстве случаев лучше воспринимается больными и приводит к менее быстрому снижению АД, так что другие авторы рекомендуют использование длительно действующих ИАПФ [20]. При сравнении результатов исследований у больных с ХСН, получавших коротко- и длительно действующие ИАПФ, не выявлено различий в выживаемости [20]. Множественные положительные эффекты ИАПФ (улучшение метаболизма глюкозы, антиатерогенный, фибринолитический, антиишемический, антиаритмический, противоопухолевый, снижение активности симпатоадреналовой системы, снижение секреции эндотелина-1 – мощного местного вазоконстриктора, являющегося чувствительным предиктором неблагоприятного прогноза; повышение активности кинин-калликреиновой системы, повышение уровня нефропротективных веществ – простагландинов I2, E2, оксида азота, предсердного натрийуретического пептида) были выявлены и изучены на эталонных препаратах группы, в первую очередь на эналаприле. Индапамид с позиций нефропротекции, нефиксированные комбинации его с ИАПФ Комбинированная терапия чаще оказывается более эффективной у больных АГ в связи с влиянием ее компонентов на разные звенья патогенеза. По данным исследования ПИФАГОР, наиболее популярной для лечения больных АГ в России является комбинация ИАПФ и индапамида [4, 5]. Ей отдает предпочтение почти 1/3 врачей благодаря эффективности и безопасности, подтвержденной результатами множества клинических исследований [1, 2]. Тиазидоподобный препарат индапамид занимает особое место среди диуретиков. Он в большей степени действует как периферический вазодилататор. Его первичный вазодилатирующий эффект связан с регуляцией входа кальция в гладкомышечные клетки сосудов, а также с усилением синтеза простагландина Е2, вырабатываемого почками, и простациклина, вырабатываемого эндотелиальными клетками сосудов [5]. Он метаболически нейтрален и обладает выраженным органопротективным действием [2]. Индапамид существенно (на 35%) уменьшает выраженность МАУ, что было продемонстрировано в рандомизированном двойном слепом исследовании NESTOR. Причем по степени уменьшения протеинурии индапамид не уступал эталонному нефропротектору эналаприлу. Выраженная гипотензивная активность, метаболическая нейтральность и нефропротективное действие индапамида делают возможным его применение в качестве одного из препаратов первого ряда для лечения пациентов с сочетанием АГ и сахарным диабетом типа 2, а также в качестве дополнительного средства к ИАПФ при необходимости комбинированной терапии АГ [5]. В связи с этим была создана комбинация наиболее исследованного ИАПФ эналаприла и хорошо зарекомендовавшего себя диуретика индапамида – препарат Энзикс. Энзикс является нефиксированной комбинацией, содержит в одном блистере таблетки эналаприл и индапамид. Комбинация выпускается в трех видах: 1. Энзикс – содержит 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида для однократного приема утром. 2. Энзикс дуо – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида для приема утром и 10 мг эналаприла вечером. 3. Энзикс дуо форте – 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида для приема утром и 20 мг эналаприла вечером [1]. Преимуществами Энзикса перед фиксированными комбинациями являются возможность более гибкого изменения дозы эналаприла в составе комбинации с индапамидом в зависимости от особенностей течения заболевания у конкретного пациента, что более удобно для врача и пациента [5]. По результатам исследования ЭПИГРАФ-2 на фоне лечения больных АГ препаратом Энзикс была отмечена тенденция к снижению концентрации креатинина в сыворотке крови, недостоверное повышение СКФ и достоверное снижение частоты протеинурии (на 4,6%) по сравнению с альтернативной терапией комбинацией b-адреноблокатора, блокатора медленных кальциевых каналов и диуретика. Особенно выраженное уменьшение протеинурии отмечалось у больных АГ 2-й степени, получавших Энзикс форте и Энзикс дуо форте (достоверное снижение частоты протеинурии на 10,5%). Вывод С позиций нефропротекции больным АГ при отсутствии противопоказаний целесообразно назначение эналаприла, при неэффективности монотерапии рационально рассмотреть вопрос о назначении нефиксированных его комбинаций с индапамидом в виде препаратов Энзикс, Энзикс дуо, Энзикс дуо форте.