B-ADRENOBLOKATORY I RISK INSUL'TA

Abstract

Артериальная гипертония (АГ) является главным фактором риска развития ишемического или геморрагического инсульта [3]. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (4-я редакция, 2010 г.) подчеркивается, что снижение артериального давления (АД) высокоэффективно как в первичной, так и вторичной профилактике инсультов ишемического и геморрагического типов [3]. Однако, если роль снижения АД не вызывает сомнений, то для уточнения способности разных классов антигипертензивных препаратов (АГП) снижать риск цереброваскулярных осложнений требуется проведение дальнейших исследований. В настоящее время особое внимание привлечено к классу b-адреноблокаторов (БАБ). После 2005 г. был опубликован ряд исследований, поставивших под сомнение целесообразность назначения этого класса препаратов больным с неосложненной АГ, особенно у лиц пожилого возраста. Поэтому анализ влияния БАБ на риск развития инсульта имеет первостепенное значение.

Full Text

Цереброваскулярные заболевания занимают 2-е место в структуре общей смертности населения (23,4%) [1]. Лидирующей причиной инвалидизации населения является инсульт: 1/3 перенесших его больных нуждаются в посторонней помощи, еще 20% не могут самостоятельно ходить, лишь каждый 5-й может вернуться к трудовой деятельности [2]. К сожалению, показатели заболеваемости инсультом среди лиц трудоспособного возраста в России увеличились за последние 10 лет более чем на 30% [2]. Данная проблема, помимо медицинского аспекта, имеет еще и социальное значение. Так, стоимость лечения 1 больного, перенесшего инсульт, включая стационарное лечение, медико-социальную реабилитацию и вторичную профилактику, составляет в нашей стране 127 тыс. руб. в год, т.е. общая сумма прямых расходов на инсульт (из расчета 499 тыс. случаев в год) составляет 63,4 млрд руб. [2]. Непрямые расходы на инсульт, оцениваемые по потере внутреннего валового продукта страны из-за преждевременной смертности, инвалидности и временной нетрудоспособности населения, составляют в России около 304 млрд руб. в год [2]. Поэтому вопросы профилактики инсульта являются важной медицинской и социальной задачей. Артериальная гипертония (АГ) является главным фактором риска развития ишемического или геморрагического инсульта [3]. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (4-я редакция, 2010 г.) подчеркивается, что снижение артериального давления (АД) высокоэффективно как в первичной, так и вторичной профилактике инсультов ишемического и геморрагического типов [3]. Однако, если роль снижения АД не вызывает сомнений, то для уточнения способности разных классов антигипертензивных препаратов (АГП) снижать риск цереброваскулярных осложнений требуется проведение дальнейших исследований. В настоящее время особое внимание привлечено к классу b-адреноблокаторов (БАБ). После 2005 г. был опубликован ряд исследований, поставивших под сомнение целесообразность назначения этого класса препаратов больным с неосложненной АГ, особенно у лиц пожилого возраста. Поэтому анализ влияния БАБ на риск развития инсульта имеет первостепенное значение. Еще в 1998 г. F.Messerli [4] опубликовал метаанализ, в котором сравнивал эффективность БАБ (атенолола, метопролола) и диуретиков в предотвращении осложнений, при этом каждый из препаратов использовался как основной АГП. Всего в анализ было включено 10 рандомизированных проспективных исследований – в них участвовали в общей сложности 16 164 больных старше 60 лет. Целевое АД было достигнуто у 2/3 пациентов, получавших диуретики (монотерапия, 46–79% на разных диуретиках), и у 1/3 больных, леченных БАБ (монотерапия, 22–48% в различных исследованиях и на фоне разных БАБ). В группе диуретиков зафиксировано 222 цереброваскулярных события (в группе контроля – 412), снижение риска – 39%; в группе БАБ – 79 (в группе контроля – 178), снижение риска – 26% (достоверно; p<0,05). Следовательно, несмотря на то, что в данный метаанализ вошли исследования, в которых использовались низкоселективные БАБ (атенолол, метопролола тартрат), БАБ достоверно снизили риск цереброваскулярных событий. То, что косвенное сравнение было не в их пользу, а в пользу диуретиков, объясняется низкой частотой достижения целевого АД (в 2 раза меньше, чем в группе диуретиков), ведь, как известно, именно достижение целевого АД является определяющим в профилактике инсульта [3]. Практические выводы здесь таковы: необходимо обязательно титровать дозу БАБ и шире использовать их рациональные комбинации (с антагонистами кальция – АК, диуретиками) для достижения необходимого целевого АД. Взаимосвязь уровня АД и риска развития инсульта очевидна (а значит, крайне важно снижать уровень АД до целевого в плане профилактики цереброваскулярных осложнений), при этом роль частоты сердечных сокращений (ЧСС) требует уточнения. С одной стороны, имеются данные, что смертность от инсульта выше у лиц с тахикардией (рис. 1) [5]. С другой – в печально известном анализе S.Bangalore и соавт. (2008 г.) [6], которые проанализировали базы данных CENTRAL, MEDLINE, EMBASE за период с 1996 по 2008 г., всего 22 рандомизированных контролируемых исследования по БАБ при АГ, из них 9 – где оценивали отдельно влияние на ЧСС и на риск осложнений, – результаты были не в пользу БАБ. Всего в этот анализ вошли данные по 34 096 пациентам, получавшим БАБ, 30 139 больным, лечившимся другими АГП, и 3987 пациентам из групп плацебо. Достоверное снижение ЧСС в группе БАБ не влияло на риск развития острого нарушения мозгового кровообращения (r=-0,2; р=0,06) [6]. Данный метаанализ имеет серьезные ограничения для использования этих результатов в клинической практике, поскольку в нем не указаны ни конкретные препараты (а значит, непонятны их селективность, продолжительность действия, наличие органопротективных эффектов), ни достигнутый уровень ЧСС.В исследовании LIFE [7] приняли участие более 9 тыс. больных АГ с гипертрофией миокарда левого желудочка. В нем сравнивали влияние БАБ атенолола и блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) лозартана на риск сердечно-сосудистых осложнений. В данном исследовании различие по снижению систолического АД (САД) составило всего 1 мм рт. ст., тогда как риск развития инсульта в группе лозартана был на 25% меньше (различия статистически достоверны), чем в группе атенолола. Анализ результатов продемонстрировал, что это стало возможным во многом благодаря тому, что лозартан уменьшал массу миокарда левого желудочка, а атенолол – нет. Известно, что регресс гипертрофии миокарда левого желудочка вызывают только липофильные БАБ, а гидрофильные, к которым относится и атенолол, – не вызывают [8]. Результаты исследования LIFE диктуют необходимость использования в клинической практике АГП с органопротективными свойствами, – применительно к классу БАБ это только липофильные. Заслуживает внимания и метаанализ B.Carlberg и соавт. [9], в одной из ветвей которого (14 тыс. пациентов) атенолол сравнивали с другими АГП, в группе атенолола был зафиксирован рост риска возникновения инсульта на 13%. В связи с этим вырисовывается явная картина: малоселективный, гидрофильный (а значит, без органопротективных свойств) атенолол, не имеющий к тому же суточной продолжительности действия, является своеобразным «антигероем» в классе БАБ. Особый интерес представляет метаанализ L.Lindholm [10], который был выполнен в 2005 г. и анализировал эффективность селективных и неселективных БАБ в сравнении с плацебо по влиянию на частоту сердечно-сосудистых осложнений. Оказалось, что БАБ снижали риск инсульта на 19%, а по сравнению с другими АГП уменьшали риск его развития на 16%. Из этого метаанализа можно сделать вывод, что селективность БАБ является одной из важных характеристик, определяющих их способность снижать риск инсульта. В последние годы обнаружено, что селективность БАБ может иметь значение в снижении риска инсульта в связи с различием селективных и неселективных БАБ во влиянии на вариабельность АД (ВАД). Различают несколько видов ВАД: • в рамках одного визита к врачу; • суточную; • между визитами (visit-to-visit variability). Последнюю часто называют «долгосрочной». В последние годы к ВАД привлечено огромное внимание. Это обусловлено результатами центрального исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) [11], в котором установлено влияние ВАД на риск инсульта у больных АГ. Оно было досрочно прекращено, поскольку продолжение лечения атенололом и тиазидным диуретиком очевидно увеличивало вероятность развития неблагоприятных исходов по сравнению с лечением амлодипином и периндоприлом, при этом средний период наблюдения составил 5,4 года. В том числе было обнаружено значительное и достоверное (p<0,0001) различие по частоте инсультов [11]. Так, на фоне лечения амлодипином и периндоприлом частота фатальных и нефатальных инсультов оказалась на 23% ниже (относительный риск – ОР 0,77; 95% доверительный интервал – ДИ 0,66–0,89) по сравнению с терапией атенололом и диуретиком [11]. В исследовании ASCOT режим лечения с применением амлодипина и периндоприла привел к выраженному снижению АД (среднее плечевое АД снизилось по сравнению с исходным уровнем на 27,5/17,7 мм рт. ст.). Это снижение было достоверно больше, чем в группе БАБ атенолола и диуретика: среднее различие по САД составило 2,7 мм рт. ст., а по диастолическому (ДАД) – 1,9 мм рт. ст. [11]. Для такого различия по плечевому САД вычисленная польза в отношении снижения риска инсульта находится в интервале от 11 до 14%. Однако в исследовании ASCOT режим с применением амлодипина и периндоприла снизил риск инсульта на 23% по сравнению с атенололом и тиазидным диуретиком. Каким образом можно объяснить это, практически в 2 раза более выраженное против ожидаемого, благоприятное действие режима с применением амлодипина и периндоприла на риск инсульта? Необходимо было искать дополнительные механизмы благоприятного воздействия комбинации периндоприла и амлодипина на сердечно-сосудистый риск. Именно тогда и начали изучать роль ВАД в развитии инсульта, а также возможности АГП уменьшать ВАД. Было проанализировано влияние на риск инсульта у больных АГ трех упомянутых видов ВАД: в рамках визита, суточной и между визитами [12]. Выявлено, что вариабельность САД была сильным достоверным предиктором развития инсульта, независимым от изменений уровня САД за все время наблюдения (в исследовании ASCOT – около 5 лет), а также от возраста и пола пациентов. При этом наибольшее прогностическое значение имела долгосрочная вариабельность САД. Долгосрочная вариабельность ДАД также имела прогностическое значение, хотя и меньшее [12]. Учитывая огромную прогностическую значимость ВАД между визитами как самостоятельного фактора риска развития инсульта и инфаркта миокарда, в последние годы стали изучать влияние разных АГП и их комбинаций на долгосрочную ВАД. В крупнейшем метаанализе, проведенном A.Webb и P.Pothwell (2010 г.), сравнивали в том числе эффект АГП (дигидропиридиновых АК, непетлевых диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ, БРА, БАБ) на долгосрочную ВАД [13, 14]. На рис. 2 представлен метаанализ исследований, в которых на протяжении всего периода наблюдения не допускалось назначения 2-го АГП [13, 14]. Сравнивали эффект монотерапии соответствующим классом АГП против плацебо. Только АК и диуретики достоверно снижали вариабельность САД между визитами по сравнению с плацебо (см. рис. 2) [13, 14]. У других классов (ИАПФ, БРА и БАБ) достоверного влияния на вариабельность САД по сравнению с плацебо не обнаружено. Сходное, хотя и менее выраженное, влияние разных классов АГП было выявлено и в отношении вариабельности ДАД [13, 14]. Данные метаанализы оценивали влияние именно класс-эффекта всех групп АГП, а, как хорошо известно, препараты внутри группы отличаются, иногда очень значительно. Особенно сильны внутригрупповые различия у БАБ. Фармакокинетические различия, прежде всего селективность и продолжительность действия, представляются главными факторами, которые определяют влияние БАБ на ВАД. Следует учитывать, что степень кардиоселективности неодинакова у разных представителей данного класса препаратов [8]. Индекс сi/b1 к сi/b2, характеризующий степень кардиоселективности, составляет 1,8:1 для неселективного пропранолола, 1:35 для атенолола и бетаксалола, 1:20 для метопролола, 1:75 для бисопролола (рис. 3) [15]. В то же время в упомянутых ранее метаанализах [13, 14] оценивали влияние на ВАД БАБ только как класса препаратов в целом. Представляет огромный интерес изучение их возможностей в зависимости от селективности. Ведь не исключено, что в исследовании ASCOT атенолол (±тиазидный диуретик) проиграл амлодипину (±ИАПФ) по влиянию на ВАД именно в связи с низкой селективностью. Оценке влияния БАБ на ВАД в зависимости от их селективности, в том числе по сравнению с другими классами АГП, был посвящен метаанализ A.Webb и соавт. [16], в который было включено 129 исследований. Авторы обнаружили, что БАБ как класс препаратов (без разделения на селективные и неселективные) достоверно хуже влияют на вариабельность САД по сравнению с другими классами АГП (ОР=1,14, 95% ДИ 1,06–1,23; р<0,001; 93 сравнительных исследования, 50 738 пациентов), несмотря на минимальную и недостоверную разницу в гипотензивном эффекте (ΔСАД=0,9 мм рт. ст., 0,25–1,55 мм рт. ст.) [16]. Как и в предыдущих 2 метаанализах, по сравнению с плацебо БАБ не ухудшали ВАД, но и не улучшали ее [13, 14, 16]. При сравнении b1-селективных БАБ с другими АГП (все классы вместе) выявлено, что они достоверно между собой не различаются (рис. 4), т.е. селективные БАБ не уступают другим классам АГП (диуретики, дигидропиридиновые АК, ИАПФ, БРА, a-блокаторы) по влиянию на ВАД. В то же время неселективные БАБ оказались достоверно хуже АГП из других групп (ОР=1,34, 95% ДИ 1,13–1,59; р=0,002; 25 сравнительных исследований, 9992 пациента); см. рис. 4 [16]. При этом степень селективности даже внутри подкласса селективных БАБ очень важна. Так, видна четкая тенденция, что низкоселективные БАБ атенолол и метопролол все-таки влияли на ВАД хуже, чем другие классы АГП (ОР=1,10, 95% ДИ 0,97–1,24; р=0,12 – для атенолола; ОР=1,11, 95% ДИ 0,98–1,26; р=0,10 – для метопролола), тогда как высокоселективные БАБ практически не отличаются от других классов АГП (ОР=0,94, 0,73–1,21; р=0,36); см. рис. 4 [16]. Поэтому широкое использование в клинической практике высокоселективного бисопролола имеет важное значение в плане снижения риска развития осложнений АГ, прежде всего инсульта. Авторы предприняли прямое сравнение селективных и неселективных БАБ между собой по их влиянию на вариабельность САД (рис. 5) и выявили достоверные отличия в пользу селективных БАБ (ОР=0,81, 95% ДИ 0,68–0,97; р=0,03) [16]. Обращает на себя внимание тот факт, что низкоселективный метопролола тартрат достоверно не отличался от неселективных БАБ по влиянию на ВАД (см. рис. 5). Метаанализ не выявил достоверных отличий между БАБ с наличием или отсутствием вазодилатирующего эффекта по их влиянию на вариабельность САД (см. рис. 5) [16]. Таким образом, для лечения АГ с целью снижения риска осложнений, в том числе инсульта, необходимо использовать высокоселективные, липофильные БАБ длительного (24 ч) действия, эталонным среди которых в настоящее время является бисопролол. Согласно современным подходам к лечению АГ большинству больных показана комбинированная антигипертензивная терапия, причем уже на старте лечения. Комбинацию 2 АГП в низких дозах назначают пациентам с высоким или очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, т.е. наличием у них поражения органов-мишеней (например, гипертрофии миокарда левого желудочка, микроальбуминурии, атеросклеротического поражения сонных артерий), метаболического синдрома, сахарного диабета, ассоциированных клинических состояний (в том числе ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности), 3 и более дополнительных факторов риска (Российские рекомендации по диагностике и лечению АГ, 2010 г., 4-я редакция) [3]. Приоритетным является применение фиксированных комбинаций АГП в 1 таблетке, прежде всего потому, что это повышает приверженность больных лечению [3]. Комбинации 2 АГП делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные. К рациональным комбинациям относят в том числе и комбинацию БАБ с дигидропиридиновыми АК [3]. В настоящее время в России появилась фиксированная комбинация двух эталонных представителей своего класса: бисопролола 5/10 мг и амлодипина 5/10 мг, т.е. 4 варианта сочетания доз. Высокая эффективность и безопасность данной комбинации обусловлена прежде всего высокой эффективностью и безопасностью препаратов, входящих в ее состав. В этой связи большой интерес представляет оценка влияния разных комбинаций АГП на долгосрочную (visit-to-visit) ВАД. В упомянутые ранее метаанализы был включен ряд исследований определенного дизайна [13, 14]: 1) АГП «A» vs комбинация АГП «A+B»; 2) АГП «A» → комбинация АГП «AB». Оценивали эффект добавления АГП «B» к ранее назначенным любым другим антигипертензивным лекарственным средствам. Обнаружено, что только добавление АК к другим АГП обеспечивает значительное и достоверное снижение вариабельности САД [13, 14]. Поэтому появление фиксированной комбинации бисопролола с амлодипином (Конкор АМ) представляется особо перспективным в плане влияния на ВАД, а следовательно, и на риск инсультов. Хотелось бы обратить внимание на тот факт, что Конкор АМ имеет 4 варианта сочетания доз, в том числе 2 включают амлодипин в дозе 10 мг (бисопролол 5 мг/амлодипин 10 мг и бисопролол 10 мг/амлодипин 10 мг). Дело в том, что положительное влияние дигидропиридиновых АК на долгосрочную ВАД является дозозависимым [13, 14]. Таким образом, современные высокоселективные, липофильные, длительно действующие БАБ, прежде всего бисопролол, являются эффективными препаратами в плане профилактики инсульта у больных АГ. Одним из центральных механизмов уменьшения риска инсульта является влияние на ВАД. В плане повышения эффективности воздействия представляется весьма перспективной их комбинация с дигидропиридиновыми АК.