Zhirovoy gepatoz kak faktor serdechno-sosudistogo riska

Abstract

По данным эпидемиологических исследований неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является самым распространенным метаболическим заболеванием печени, что, прежде всего, связано с увеличением числа пациентов, страдающих ожирением.Однако, являясь составляющей метаболического синдрома, ЖГ рассматривается сегодня как предиктор сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые развиваются в 3 раза чаще, чем у лиц с метаболическим синдром без НАЖБП. Эта взаимосвязь прослеживается уже на стадии субклинического атеросклероза.Имеющиеся на сегодняшний день данные означают, что выявление НАЖБП на стадии ультразвуковых изменений повышает риск ССЗ, требует скрининг и тщательный мониторинг оценки риска ССЗ у всех пациентов с НАЖБП. Такие пациенты являются кандидатами не только для раннего лечения заболевания печени, но и связанных с ним сердечно-сосудистых факторов риска.

Full Text

В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), поражение печени у лиц, не злоупотребляющих алкоголем или не употребляющих его, рассматривается как заболевание, при котором степень поражения печени может варьировать от простого отложения жира без фиброзных или некротическо-воспалительных изменений до развития неалкогольного стеатогепатита с различной степенью выраженности фиброза, некроза и воспаления, что в дальнейшем прогрессирует в цирроз или гепатоцеллюлярную карциному [1]. Морфологическим критерием жирового гепатоза (ЖГ), по мнению Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, является содержание триглицеридов в печени свыше 5–10% от сухой массы [2]. По данным эпидемиологических исследований НАЖБП является самым распространенным метаболическим заболеванием печени, что, прежде всего, связано с увеличением числа пациентов, страдающих ожирением. По сообщению EASL (2013 г.) [3] распространенность НАЖБП в общей европейской популяции составляет 2–44% (в том числе детей, страдающих ожирением) и 42,6–69,5% у людей с сахарным диабетом типа 2. В России (по результатам эпидемиологического исследования DIREG_L_01903, проведенного в 2007 г.) НАЖБП диагностируется у 27% пациентов [4]. ЖГ, как проявление начальной стадии НАЖБП, в контексте морфологических изменений печеночной паренхимы, считается доброкачественным процессом. Однако, являясь составляющей метаболического синдрома, ЖГ рассматривается сегодня как предиктор сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые развиваются в 3 раза чаще, чем у лиц с метаболическим синдром без НАЖБП [5]. Эта взаимосвязь прослеживается уже на стадии субклинического атеросклероза. Так, в работе G.Targher и соавт. (2006 г.) [6] продемонстрировано, что толщина интима–медиа каротидных артерий – маркера субклинического атеросклероза – была значительно выше у пациентов с гистологически верифицированным ЖГ, по сравнению с группой больных без стеатоза. Более того, тяжесть гистологических проявлений (стеатоз, фиброз и воспалительный некроз) коррелировала с толщиной интима–медиа, независимо от классических факторов сердечно-сосудистого риска [7]. Кроме того, еще один маркер субклинического атеросклероза – показатель эндотелий-зависимой вазодилатации был значимо снижен у больных с гистологически верифицированным ЖГ [8]. Распространенность коронарной недостаточности, цереброваскулярной болезни и заболеваний периферических артерий нижних конечностей была выше у больных сахарным диабетом типа 2 и стеатозом печени [9]. Тяжесть ишемической болезни сердца по данным коронарной ангиографии коррелировала с проявлениями НАЖБП, но не с традиционными факторами риска [10, 11]. Отмечено, что даже в отсутствии ожирения, артериальной гипертензии и сахарного диабета типа 2 у молодых пациентов с НАЖБП присутствуют эхокардиографические признаки дисфункции левого желудочка [12], а по данным магнитно-резонансной спектроскопии с фосфором-31 – нарушения энергетического метаболизма миокарда [13]. Продемонстрирована достоверная корреляционная связь между тяжестью НАЖБП, содержанием сывороточного адипонектина и увеличением показателей скорости пульсовой волны, особенно у женщин [14]. НАЖБП сопутствует утолщению слоя эпикардиальной жировой ткани, что, по данным G.Perseghin и соавт. (2009 г.), при толщине этого слоя более 5 мм ассоциируется с инсулинорезистентностью (ИР) и ростом риска сердечно-сосудистых катастроф [15]. Отмечена высокая частота распространенности и ЖГ у пациентов с инфарктом миокарда (66% женщин и 50% мужчин), обусловливающая неблагоприятный прогноз более тяжелого поражения коронарных артерий независимо от возраста, пола и наличия ожирения [16]. В исследовании Diabetes Care work study, включающем около 3000 пациентов с сахарным диабетом типа 2, распространенность коронарных, цереброваскулярных и периферических сосудистых заболеваний была достоверно выше среди пациентов с НАЖБП, независимо от традиционных факторов риска, длительности диабета, степени гликемического контроля, использования гиполипидемических, гипогликемических, гипотензивных или антитромбоцитарных препаратов и компонентов метаболического синдрома [17]. Несомненный интерес представляют данные R.Lautamaki и соавт. (2006 г.) [18], которые продемонстрировали взаимосвязь между наличием стеатоза печени и более выраженной миокардиальной ИР и нарушениями перфузии миокарда у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и коронарными заболеваниями. Более того, авторами доказана роль стеатоза печени как независимого фактора формирования нарушений утилизации глюкозы миокардом, а также снижения процессов окисления свободных жирных кислот (СЖК) в нем как важных составляющих снижения процессов метаболизма в кардиомиоците и формирования коронарной дисфункции. Патогенетические механизмы, опосредующие столь несомненную связь между НАЖБП и риском развития и прогрессирования ССЗ до настоящего времени продолжают дискутироваться. В этой связи обсуждается вопрос об единстве НАЖБП и как следствие общих факторов риска, с одной стороны. С другой – дискутируется мнение о том, что НАЖБП способствует развитию ССЗ независимо от этих факторов [19]. По данным M.Hamaguchi и соавт. (2007 г.) [20] НАЖБП служит предиктором ССЗ независимо от других факторов риска, повышая его в 4,12 раза (95% CI, 1,58–10,75, р=0,004). В то же время ретроспективный анализ, проведенный Г.А.Мельниченко и соавт. (2012 г.) [21], подтвердил взаимосвязь НАЖБП с «традиционными» факторами риска ССЗ и сахарного диабета типа 2, такими как ИР, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушения углеводного обмена. Обсуждается роль следующих патогенетических механизмов формирования ССЗ у пациентов с НАЖБП: липотоксичности СЖК, особенно постпрандиальной гиперлипидемии, адипонектина, ИР, формирования системного воспалительного ответа, эндотелиальной дисфункции, а также активации процессов оксидативного стресса и липидной пероксидации (ПОЛ) [22–25]. На рисунке представлены возможные механизмы, определяющие формирование сердечно-сосудистой патологии у пациентов с НАЖБП. Действительно, роль печени в формировании дислипидемии трудно переоценить. Печень выступает как источник формирования проатерогенных молекул, усиливающих повреждение сосудистой стенки, обусловливающих целый каскад воспалительных реакций, приводящий, в конечном итоге, к повреждению гладкомышечных клеток, эндотелиальной дисфункции [25]. У 20–80% пациентов с НАЖБП выявляется атерогенная дислипидемия, обусловленная повышенным синтезом липопротеидов низкой (ЛНП) и очень низкой плотности, триглицеридов (ТГ) печенью. Перекисная модификация ЛНП с формированием окисленных форм липопротеидов приводит, с одной стороны, к нарушению их взаимодействия с рецепторами печени, с другой – участвуют в формировании атеросклеротического повреждения сосудов. Несомненным является тот факт, что печень, играя важную роль в развитии атерогенной дислипидемии, одновременно является и органом-мишенью. В условиях ИР повышается синтез ТГ, которые составляют основу формирования стеатоза печени: повышение содержания ТГ в печени свыше 10% сухой массы является морфологическим критерием ЖГ. Однако также хорошо известна роль ТГ в формировании риска и сердечно-сосудистых осложнений, что связано с накоплением ТГ и СЖК в миокарде [26]. Перекисное окисление липидов в печени может приводить к образованию потенциально токсичных промежуточных продуктов, которые запускают и поддерживают каскад воспалительных реакций в печени, обусловливают формирование митохондриальной дисфункции [27, 28]. Под влиянием продуктов ПОЛ в субэндотелиальном пространстве Диссе происходит активация липоцитов печени, что является предиктором развития фиброза печени [29]. Развитие стеатоза печени сопровождается повышенной продукцией интерлейкина-6 и других провоспалительных цитокинов гепатоцитами и непаренхиматозными клетками, включая купферовские и звездчатые клетки печени Ито, играющие главную роль в фиброгенезе, и в итоге – формирование фиброза и цирроза. [30–33]. Столь же активную роль синдром хронического системного воспаления играет и в формировании различных ССЗ [34, 35]. Провоспалительные цитокины являются посредниками межклеточных взаимодействий и поддерживают местное воспаление в атеросклеротической бляшке, активируют клетки эндотелия и индуцируют экспрессию молекул адгезии, протромботическую активность эндотелия, способны оказать кардиодепрессивное действие, усилить ишемию миокарда и, таким образом, существенно изменить клиническое течение заболевания [36, 37], становясь маркером неблагоприятного прогноза и высокого кардиоваскулярного риска [38, 39]. Еще одним объединяющим НАЖБП и сердечно-сосудистые события является, возможно, развивающаяся митохондриальная дисфункция – типовой патологический процесс – как гепатоцитов, так и кардиомиоцитов. В ряде работ показано, что митохондриальные дисфунции играют важную роль в патогенезе НАБЖП [40–42]. При этом происходит снижение активности комплекса дыхательной цепи, снижение активности b-окисления СЖК, нарушения синтеза энергии в гепатоците, подавление активности ферментов различных участков митохондриальной дыхательной цепи, что сопровождается широким спектром функционально-метаболических нарушений [43]. Первичная или вторичная митохондриальная дисфункция является важным механизмом развития микровезикулярного стеатоза, НАСГ и цитолитического гепатита. Серьезные нарушения митохондриального b-окисления ЖК вызывают микровезикулярный стеатоз. В результате нарушения митохондриального b-окисления неэтерифицированные ЖК аккумулируются в печени и этерифицируются в ТГ, которые накапливаются в гепатоцитах в виде вкраплений. Другой механизм основан на возникновении проницаемости внутренней мембраны митохондрий для ионов кальция [44]. Митохондриальная дисфункция гепатоцитов может не только обусловливать нарушение b-окисления ЖК, но также приводить к увеличению продукции свободных радикалов и провоспалительных цитокинов, что способствует поддержанию воспалительного и фиброзного процессов в печени – основных признаков прогрессирования НАЖБП. Вторичная митохондриальная дисфункция кардиомиоцитов характерна и для атеросклеротического процесса [45], ишемической болезни сердца, хорошо известна ее роль в развитии таких феноменов, как «гибернирующий» и «оглушенный» миокард. Рассматриваются в литературе подходы к коррекции этого заболевания миокардиальными цитопротекторами [46, 47]. Поэтому одним из перспективных направлений в лечении больных с НАЖБП и сердечно-сосудистой патологией может стать цитопротектор, выполняющий кардиогепатопротекторную функцию. Близкие корреляционные взаимосвязи между НАЖБП, абдоминальным ожирением, ИР, участием в формировании неалкогольного стеатоза и стеатогепатита, а в дальнейшем и фиброза печени, синдромов липотоксичности и хронического воспаления, митохондриальной дисфункции, участие этих же патогенетических механизмов в развитии сердечно-сосудистой патологии делают дифференциацию причинно-следственных связей, лежащих в основе повышенного риска развития ССЗ среди пациентов с НАЖБП чрезвычайно трудной задачей. Остается ряд вопросов, на которые до настоящего времени нет ответа. W.Sdiri и соавт. (2013 г.) [48] в обзоре данных литературы подчеркивают, что до настоящего времени не разработана стратификация факторов риска ССЗ при НАЖБП; кроме того, не ясно, может ли стабилизация течения НАЖБП в конечном итоге предотвратить или замедлить развитие и прогрессирование ССЗ. По-прежнему не ясно, на каком этапе начинает формироваться сердечно-сосудистый риск [19]. M.Ekstedt и соавт. (2006 г.) показал, что 14-летний риск смерти от ССЗ у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом был вдвое выше, чем в общей популяции [49]. Более того, С.Söderberg и соавт. (2010 г.) отметили, что именно неалкогольный стеатогепатит (но не гепатоз) ассоциируется с более высокой общей и сердечно-сосудистой смертностью пациентов, наблюдаемых в течение 28 лет [50]. Ответы на вопросы о значении НАЖБП в развитии сердечно-сосудистых осложнений представляют несомненный интерес в плане разработки новых терапевтических стратегий и являются задачей будущих исследований. Тем не менее, имеющиеся на сегодняшний день данные означают, что выявление НАЖБП на стадии ультразвуковых изменений повышает риск ССЗ, требует скрининг и тщательный мониторинг оценки риска ССЗ у всех пациентов с НАЖБП. Такие пациенты являются кандидатами не только для раннего лечения заболевания печени, но и связанных с ним сердечно-сосудистых факторов риска.