Evolyutsiya podkhodov vedeniya patsientov s interstitsial'nymi zabolevaniyami legkikh

Full Text

В группу интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ), характеризующихся диффузным пораже- нием дистальных отделов легочной паренхимы и интерстиция (отсюда происходит иное название - диффузные паренхиматозные заболевания легких), официально входят более 200 заболеваний, зачастую клинически схожих, но различающихся не только па- томорфологически, но и прогностически. Классификация ИЗЛ, действовавшая с 2002 г. [1], была основана на учете особенностей клинической карти- ны, рентгенологических и патоморфологических при- знаков заболеваний. Согласно прежней классифика- ции среди всех ИЗЛ выделялись следующие заболева- ния: болезни известной этиологии, гранулематозные и другие ИЗЛ; отдельным разделом представлены идио- патические интерстициальные пневмонии (ИИП). За прошедшее десятилетие каждый год публикова- лись новые данные и обзоры относительно ведения и лечения больных с ИЗЛ [2-4], в связи с чем назрела не- обходимость проведения пересмотра существующей классификации [5]. В сентябре 2012 г. был представлен новый пересмотр классификации ИЗЛ, в основу которого положены кли- нические особенности ИЗЛ. Основные понятия и но- зологические единицы остались прежними. В новой классификации ИИП, входящие в состав ИЗЛ, предло- жено подразделять на «большие» или частые, редкие и неклассифицируемые ИИП. В свою очередь в группе «больших» ИИП выделены хронические фиброзирую- щие, острые/подострые фиброзирующие ИИП и свя- занные с курением ИИП. Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), входящий в группу ИИП, полностью за- местил термин «идиопатический фиброзирующий альвеолит», широко использовавшийся ранее. Новый пересмотр классификации подробно был представлен в №3 журнала «Consilium Medicum» в 2013 г. [6]. Авторы новой классификации акцентируют внима- ние на том, что пациенты с предполагаемым диагно- зом поражения легочного интерстиция должны на- правляться в специализированные учреждения для ве- рификации диагноза, что требует мультидисциплинар- ного подхода и совместных усилий клинициста, специалиста функциональной диагностики, рентгенолога (имидж-диагноста) и морфолога. Благодаря появлению компьютерной томографии (КТ) высокого разрешения и ее внедрению в широкую клиническую практику в некоторых ситуациях можно избежать проведения морфологических исследований легочной ткани. Так, при наличии убедительных кри- териев ИЛФ со стороны клинической и рентгенологи- ческой картины проведение хирургической биопсии легких становится необязательным, даже несмотря на то что последние данные свидетельствуют обо все бо- лее высокой безопасности проведения хирургической биопсии легких в ходе видеоторакоскопии. Кроме то- го, отмечается и снижение частоты использования бронхоальвеолярного лаважа для верификации ИЗЛ. В случае проведения биопсии легких и гистологиче- ского исследования легочной ткани для верификации диагноза ИЗЛ лечащий врач после получения от мор- фолога заключения как можно быстрее должен пере- смотреть возможные причины, приведшие к развитию ИЗЛ. Отмечено большее соответствие гистологиче- ской картины в исследуемых биоптатах легочной тка- ни с изменениями, выявляемыми при КТ органов груд- ной клетки. По последним данным, круг неклассифи- цируемых ИЗЛ сузился: составляет не более 25%. Для сравнения: еще 10 лет назад ИЗЛ неизвестной этиоло- гии занимали более 50% всех ИЗЛ. Типы течения и цели лечения Принимая во внимание тот факт, что у практических врачей за ответом на вопрос «Что это за заболевание?» стоит вопрос «Что делать с пациентом и как его лечить?», авторы новой классификации постарались представить ее и с практической точки зрения. Так, опираясь на на- копленный мировой опыт ведения пациентов с ИЗЛ, бы- ли выработаны 5 типов клинического течения заболева- ния, 5 разных целей лечения в соответствии с течением болезни и 5 стратегий дальнейшего мониторирования, которые можно доступно изложить пациентам и врачам смежных специальностей (табл. 1). Течение заболевания бывает разным и колеблется от обратимого спонтанно до прогрессирующего и необра- Таблица 1. Принципы мониторирования ИЗЛ в зависимости от клинического течения Клиническое течение Цель лечения Стратегия мониторирования обратимое и «самоограничивающееся» заболевание (например, респираторный бронхиолит, ассоциированный с ИЗЛ) устранить предполагаемый этиологический фактор короткое наблюдение в течение 3-6 мес для подтверждения регрессирования заболевания обратимое заболевание с риском прогрессирования (например, некоторые неспецифические интерстициальные пневмонии, десквамативная интерстициальная пневмония, криптогенная организующаяся пневмония) подобрать эффективную терапию и продолжить ее короткое наблюдение для подтверждения ответа на лечение и рентгенологического улучшения, далее длительное наблюдение стабильное с небольшими изменениями (фиброзный вариант неспецифической интерстициальной пневмонии) стабилизировать состояние длительное наблюдение для оценки течения заболевания прогрессирующее, необратимое, с тенденцией к стабилизации (например, фиброзный вариант неспецифической интерстициальной пневмонии) предотвратить прогрессирование длительное наблюдение для оценки течения заболевания прогрессирующее, необратимое, несмотря на лечение (например, идиопатический легочный фиброз, фиброзный вариант неспецифической интерстициальной пневмонии) замедлить прогрессирование длительное наблюдение для оценки течения заболевания и принятия решения о необходимости трансплантации легких или паллиативных мероприятий Таблица 2. Спектр лекарственных препаратов, применяемых при ИЛФ Известные препараты Новые препараты Глюкокортикостероиды (преднизолон) - Иммунодепрессанты (азатиоприн, циклофосфамид) Иммунодепрессанты: (сиролимус, микофенолата мофетил, этанерцепт) Антиоксидантные (N-ацетилцистеин) - Антифиброзные(Д-пеницилламин, колхицин, интерферон-γ-1b) Антифиброзные (пирфенидон) - Антагонист эндотелиновых рецепторов (бозентан) - Внутриклеточный ингибитор тирозинкиназы (нинтеданиб) тимого, несмотря на лечение. От течения заболевания будут зависеть и цели лечения, колеблющиеся от по- пыток устранения этиологического фактора до подбора терапии с попытками замедления скорости прогресси- рования. И наконец, стратегия мониторирования забо- левания, зависящая от течения заболевания и целей лечения, может составлять период от короткого наблю- дения до активного долгосрочного вмешательства и ре- шения вопроса о проведении трансплантации легких. Этот подход предлагает удобный способ систематизи- ровать пациентов с ИИП для тех, кто имеет еще недоста- точно опыта ведения пациентов с диффузными заболе- ваниями легких, а также предоставляет возможность ди- намического наблюдения за пациентами с ИЗЛ. Наиболее часто встречающийся и одновременно с этим наиболее тяжело протекающий ИЗЛ - ИЛФ - форма хронической прогрессирующей фиброзирую- щей интерстициальной пневмонии неизвестной при- чины, встречающаяся у взрослых, ассоциированная с гистологической и/или рентгенологической картиной обычной интерстициальной пневмонии, характери- зующаяся неблагоприятным прогнозом и высоким уровнем летальности [3]. Точная статистика распространенности ИЛФ в Рос- сии неизвестна. В США ИЛФ страдают 132-200 тыс. че- ловек, а ежегодно диагностируются еще 50 тыс. новых случаев [7]. По прогнозам специалистов число лиц с вновь диагностированным ИЛФ будет увеличиваться с каждым годом, что, вероятно, является следствием увеличения продолжительности жизни, улучшения по- нимания и диагностики заболевания [8]. Из факторов риска развития ИЛФ известны такие, как курение, длительное воздействие промышленных и других аэрополлютантов, частые вирусные или бак- териальные инфекции органов дыхания, прием неко- торых лекарств (ряда антибактериальных, антиарит- мических, противосудорожных и химиотерапевтиче- ских препаратов), сопутствующая гастроэзофагеаль- ная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Описана и генетиче- ская предрасположенность к развитию ИЛФ: семейные случаи заболевания занимают порядка 10-15% всех ИЛФ. Это заболевание второй половины жизни, сред- ний возраст пациентов на момент постановки диагно- за составляет в среднем 63 года. Мужчины страдают ИЛФ чаще женщин. Выживаемость пациентов после постановки диагноза составляет в среднем от 2,5 до 3,5 года [9]. В течение 5 лет после постановки диагноза умирают в среднем 70% больных. Проблемы и решения Чтобы разобраться в вопросе ведения и лечения па- циентов с ИЛФ, необходимо обратиться к мировым данным и результатам последних исследований. В табл. 2 представлен спектр лекарственных препара- тов, которые когда-либо исследовались и использова- лись для лечения пациентов с ИЛФ. К сожалению, следует признать, что в настоящее вре- мя практически нет эффективных лекарственных пре- паратов, способных улучшить выживаемость и каче- ство жизни пациентов с ИЛФ. В США Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration - FDA) официально не одоб- рен ни один препарат для лечения пациентов с ИЛФ. В Европе, Канаде и Азии их список существует, но спектр разрешенных к применению препаратов ограничен. Разработаны разные подходы к лечению, способные продлить жизнь пациентов с ИЛФ и повы- сить качество их жизни. К ним относится длительная кислородотерапия, легочная реабилитация и, наконец, трансплантация легких. Глюкокортикостероиды и цитостатики Среди наиболее изученных лекарственных подходов широкое применение нашло назначение противовос- палительных препаратов, к которым относятся глюко- кортикостероиды (ГКС) и цитостатики. Основой тако- го подхода служит положение о том, что прогресси- рующий фиброз, лежащий в основе ИЛФ, является следствием хронического прогрессирующего воспале- ния, а назначение противовоспалительных препара- тов способно предотвратить фиброзные изменения легочной ткани. Однако, согласно статистическим данным, лишь около 20% пациентов с ИЛФ попадают в категорию «ответчиков» на терапию ГКС. Среди них в основном женщины, лица более молодого возраста (до 50 лет), пациенты с изменениями легочной ткани по типу «матового стекла» по данным КТ грудной клетки, а также лица с высоким содержанием лимфоцитов (бо- лее 25%) в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Антиоксиданты Другим подходом к терапии ИЛФ служит примене- ние антиоксидантной терапии, так как при поврежде- нии легочной ткани и запуске процессов фиброзиро- вания большую роль играет дисбаланс в системе окси- данты/антиоксиданты, чаще всего - дефицит эндоген- ного антиоксиданта глутатиона. A.Cantin и соавт. пока- зали, что низкий уровень глутатиона способствует чрезмерной пролиферации фибробластов, что являет- ся ключевым событием в накоплении экстрацеллюляр- ного матрикса при ИЛФ [10]. Более того, глутатион ре- гулирует активность одного из самых мощных фибро- генных цитокинов - трансформирующего фактора роста β (ТФР-β) [11]. Одним из лекарственных препаратов, способных восполнить эндогенный пул глутатиона, является N-ацетилцистеин. Наиболее известным исследовани- ем по его применению у больных ИЛФ служит рандо- мизированное контролируемое исследование (РКИ) IFIGENIA (Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring N-Acetylcysteine I Annual) [12], в кото- ром проводилось изучение эффективности и безопас- ности высоких дозировок N-ацетилцистеина (1800 мг/сут) по сравнению с плацебо в течение 52 нед. На фоне терапии N-ацетилцистеином отмечено досто- верное замедление ухудшения жизненной емкости легких - ЖЕЛ (0,18 л, 9%; p=0,02) и диффузионной спо- собности легких - DLCO (0,75 ммоль/мин/кПа, 24%; p=0,003). Однако летальность в течение 1 года между группами больных достоверно не различалась: 9% в группе N-ацетилцистеина и 11% в группе сравнения. Авторы полагают, что хотя значимого эффекта на улучшение выживаемости получено не было (веро- ятно, из-за недостаточного числа участников и отно- сительно небольшого периода наблюдения), препарат способен в незначительной степени замедлять про- грессирование заболевания. Комбинации Наиболее популярным режимом противовоспали- тельной и антиоксидантной терапии до последнего времени являлась тройная комбинация, включающая преднизолон, азатиоприн и N-ацетилцистеин. Изуче- нию этой комбинации по влиянию на выживаемость пациентов и возможность замедления прогрессирова- ния ИЛФ было посвящено исследование PANTHER (Prednisone, Azathioprine, and N-acetylcysteine: A Study That Evaluates Response in IPF), результаты которого бы- ли представлены в мае 2012 г. [13]. В течение 60 нед проводилось сравнение тройной терапии с лечением только N-ацетилцистеином и плацебо у 238 пациентов с ИЛФ. Но уже в октябре 2011 г. исследование было приостановлено в связи с более высокими показателя- ми смертности (11% vs 1%), госпитализации (29% vs 8%) и серьезных нежелательных явлений (31% vs 9%) в группе пациентов, получавших тройную комбинацию, в связи с чем тройная комбинация больше не может рекомендоваться для лечения больных ИЛФ. Антифиброзная терапия Учитывая активную роль процессов фиброзирова- ния в патогенезе ИЛФ, много внимания уделяется так- же изучению антифиброзной терапии, целью которой служат снижение депонирования коллагена в легоч- ной ткани и ускорение его распада. К числу антифиб- розных препаратов относятся Д-пеницилламин, кол- хицин, интерферон-γ-1b и пирфенидон. Д-пеницилламин был одним из первых препаратов этой группы. Его действие связано с подавлением син- теза коллагена, нормализацией соотношения между его растворимыми и нерастворимыми фракциями, что препятствует процессам фиброзирования в легочной ткани. Среди ИЗЛ наибольшее значение он имеет при лечении интерстициальных пневмоний, развившихся на фоне диффузных заболеваний соединительной тка- ни. В связи с серьезными побочными эффектами, ко- торые по тяжести течения могут конкурировать с ос- новным заболеванием, в настоящее время в качестве монотерапии Д-пеницилламин употребляется редко, и при добавлении препарата к преднизолону преиму- ществ в лечении пациентов с ИЛФ выявлено не было. К другим антифиброзным препаратам, на которые возлагали большие надежды, относится колхицин, ме- ханизмами действия которого служат уменьшение продукции мaкрофaгaми фибронектинa, инсулинопо- добного фaкторa ростa, снижение перехода проколлa- генa в коллaген, подавление мигрaции и пролиферa- ции фиброблaстов. Ранее было показано, что добавле- ние колхицина к преднизолону приводило к более медленному ухудшению функциональных показателей у пациентов с ИЛФ, однако применение комбинации не останавливало прогрессирование заболевания и к тому же имело большое количество побочных эффек- тов. Среди них встречались тошнота, рвота, диарея, нейро- и миопатия, лейкопения и тромбоцитопения. Аналогичные причины не позволили широко внед- рить в практику препараты интерферона-γ-1b. В настоящее время наиболее перспективным анти- фиброзным препаратом является пирфенидон. Основ- ными механизмами работы пирфенидона служит бло- када митогенных эффектов профибротических цито- кинов, подавление эффектов ТРФ-β, снижение синтеза экстрацеллюлярного матрикса и в итоге - замедление пролиферации фибробластов. В 2011 г. P.Noble и соавт. опубликовали результаты 2 РКИ - CAPACITY 1 и CAPACITY 2, проведенных в 110 медицинских центрах Европы, США и Австралии [14]. В исследованиях проводилось сравнение разных дозировок пирфенидона, принимаемого 3 раза в день, по сравнению с плацебо у пациентов с ИЛФ (n=779) в течение 72 нед. Первичной конечной точкой служило изменение ЖЕЛ. В исследование CAPACITY 1 вошли 344 пациента, ко- торые в соотношении 1:1 были рандомизированы на группу лечения (пирфенидон 2403 мг/сут) и группу сравнения. В исследование CAPACITY 2 были набраны 435 пациентов с ИЛФ, которые в соотношении 2:2:1 были рандомизированы на группы активного лечения (пирфенидон 2403 мг/сут или 1197 мг/сут) и плацебо соответственно. Исследование завершили порядка 97% пациентов, которые через 72 нед лечения продолжали принимать изучаемый препарат и не были направлены на операцию трансплантации легких. При изучении динамики форсированной ЖЕЛ (ФЖЕЛ) у исследуемых больных было отмечено зако- номерное ее снижение на протяжении периода иссле- дования, но по сравнению с плацебо пирфенидон в до- зе 2403 мг/сут показал менее выраженные темпы ее па- дения (межгрупповое различие составило 22,8%; p=0,005). Замедление темпов прогрессирования паде- ния ФЖЕЛ на фоне приема пирфенидона было от- мечено как в процентном отношении к должной ве- личине, так и в абсолютных значениях. Положитель- ные изменения коснулись и функциональных резер- вов пациентов с ИЛФ. Через 72 нед лечения у всех па- циентов было отмечено закономерное прогрессиро- вание функциональных нарушений в виде снижения пройденной дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой, однако у пациентов, принимавших пирфенидон в дозе 2403 мг/сут, это снижение было почти на 1/3 мень- шим, чем на фоне приема плацебо (p=0,0009). К концу лечения пациентов с более выраженным прогрессиро- ванием заболевания, определяемым по снижению ФЖЕЛ свыше 10%, было существенно меньше среди принимавших пирфенидон, чем в группе плацебо (21% vs 31%; p=0,003). Общая смертность и число смертей, связанных с ИЛФ, было несколько меньше среди паци- ентов, находившихся на активном лечении пирфени- доном, чем в группе сравнения. В целом при проведе- нии метаанализа 2 исследований CAPACITY был сделан вывод о возможности снижения прогрессирования за- болевания на фоне приема пирфенидона на 30%, что дает обнадеживающие результаты для пациентов и ста- ло причиной для одобрения пирфенидона профиль- ным комитетом Европы для лечения пациентов с ИЛФ. Пирфенидон зарегистрирован как Esbriet® в Европе и Канаде; как Pirespa® в Японии и Южной Корее. При- нимается препарат по 1 капсуле 3 раза в день, наращи- вая дозировку каждую неделю до 3 капсул 3 раза в день. Пожалуй, самой большой проблемой, сдерживающей широкое применение пирфенидона среди больных ИЛФ, является цена препарата, составляющая порядка 20 тыс. рублей на 1 мес лечения. Разработки Продолжается активный поиск альтернативных пре- паратов для терапии ИЛФ. Ряд новых лекарственных средств, потенциально обладающих противовоспали- тельными и антифиброзными эффектами, представ- лен в табл. 2. Продолжаются РКИ по изучению статинов, этанер- цепта (антагониста фактора некроза опухоли α - ци- токина с митогенным эффектом на фибробласты и синтез коллагена), бозентана, амбризентана и маци- тентана (ингибиторов рецепторов эндотелина), одна- ко пока не достигнуты первичные конечные точки и не получены доказательства снижения прогрессирования болезни. Иммуносупрессанты - сиролимус, используе- мый после операции трансплантации и в лечении па- циентов с лимфангиолейомиоматозом, и микофенола- та мофетил, близкий к азатиоприну, - продолжают исследоваться, однако в настоящее время не получено убедительных доказательств эффективности исследуе- мых веществ. Начавшееся активное применение анти- коагулянтов, в частности, варфарина, в последующем было прекращено в связи с ростом серьезных нежела- тельных явлений. Тактика ведения пациентов с ИЛФ (на примере испанского национального руководства). Легкий/среднетяжелый ИЛФ: ФЖЕЛ >50%, DLCO >35% Пирфенидон N-ацетилцистеин или клинические исследования И наконец, среди новых препаратов ингибитор ти- Анализ каждые 3 мес в течение года (при противопоказаниях или побочных эффектах розинкиназы нинтеданиб подает наибольшие надежды. Механизм его действия связан с воздействием на 3 типа рецепторов - рецепторы фактора роста фибро- Стабилизация: падение ФЖЕЛ <10% падение DLCO <15% Прогрессирование: падение ФЖЕЛ >10% падение DLCO >15% пирфенидона) бластов (FGFR), тромбоцитов (PDGFR) и эндотелия со- судов (VEGFR), принимающих участие в ангиогенезе, миграции, дифференцировке и пролиферации фибро- бластов, что в целом может вести к замедлению про- Продолжить прием пирфенидона Пирфенидон + N-ацетилцистеин Клинические исследования Трансплантация легких? N-ацетилцистеин или грессирования заболевания. Очень важно отметить, что в последние годы благо- даря фундаментальным исследованиям концепция па- тогенеза ИЛФ несколько изменилась. В настоящее вре- Тяжелый ИЛФ: ФЖЕЛ <50%, DLCO <35% Причины обострений трансплантация легких? мя основой развития заболевания считают уже не как таковое воспаление, а усиление процессов фиброзиро- вания при помощи ряда медиаторов и цитокинов, что роднит патогенез ИЛФ с патогенезом онкологических заболеваний. Отчасти это и послужило изменению термина «идиопатический фиброзирующий альвео- лит» на ИЛФ, а также попыткам внедрения противоопу- холевых препаратов в лечение пациентов с ИЛФ. В настоящее время проводится ряд исследований нинтеданиба в лечении пациентов со злокачественны- ми новообразованиями легких, яичников и, конечно, пациентов с ИЛФ. В РКИ TOMORROW, представленном L.Richeldi и соавт. в 2011 г. [15], были даны результаты применения нинтеданиба или молекулы BIBF1120 в разной дозировке в сравнении с плацебо у пациентов с ИЛФ, с оценкой основных функциональных показате- лей и выживаемости больных. Вторая фаза исследова- ния продемонстрировала приемлемую эффективность и безопасность нового ингибитора тирозинкиназы в лечении пациентов с ИЛФ. Так, применение макси- мальных доз препарата (150 мг 2 раза в сутки) сопро- вождалось уменьшением уровня ежегодного падения ФЖЕЛ наряду с улучшением ряда других показателей: уменьшением количества обострений ИЛФ и связан- ным с этим улучшением качества жизни больных, оце- ненному при помощи опросника SGRQ - St. George's Respiratory Questionnaire. Также отмечен и дозозависи- мый эффект: количество обострений ИЛФ было наи- меньшим в группе пациентов, получавших максималь- ную дозировку нинтеданиба, и наибольшим в группе плацебо (2,4 vs 15,7 на 100 пациенто-лет; p=0,02). Сре- ди побочных эффектов чаще всего встречались га- строинтестинальные, тяжесть их была небольшой или умеренной. Помимо описанного исследования TOMORROW про- должаются еще 2 исследования IMPULSIS по примене- нию нинтеданиба в дозировке 300 мг/сут у пациентов с ИЛФ. Первичной конечной точкой выбран уровень ежегодного снижения ФЖЕЛ. Исследования начаты в 2011 г. и их результаты будут представлены в 2014 г. В Европе нинтеданиб зарегистрирован как Vargatef® и предназначен для лечения рака легкого. Цена препа- рата ниже, чем пирфенидона, стоимость упаковки нинтеданиба 200 мг составляет порядка 40 тыс. рублей. Прогноз Несмотря на обнадеживающие результаты всех ис- следований, ИЛФ по-прежнему остается хроническим прогрессирующим заболеванием, со средней медиа- ной выживаемости от 2 до 5 лет. Характер течения за- болевания предсказать сложно. Существуют как мед- ленно прогрессирующие варианты, так и молниенос- но протекающие. Чаще всего к более быстрому ухудше- нию и летальному исходу приводят именно обостре- ния заболевания. Среди причин обострений ИЛФ выделяют вирусные или бактериальные инфекции, хирургические манипу- ляции на легких, бронхоальвеолярный лаваж и прове- дение искусственной вентиляции легких. С учетом воз- можных причин в лечении обострений ИЛФ по пока- заниям используются кислородотерапия в случае ги- поксемии, курсы ГКС, подключается легочная реабили- тация, и при неэффективности всех методов пациент попадает в лист ожидания на трансплантацию легких. В последние годы большое значение в развитии ИЛФ и его обострений придается ГЭРБ и микроаспирациям. Распространенность проксимального и дистального гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР), оцененного при помощи пищеводной рH-метрии, составляет 67-88% и 30-71% соответственно. В 2011 г. опублико- ваны результаты исследования J.Lee и соавт. по изуче- нию влияния приема антисекреторных препаратов для лечения ГЭР на выживаемость пациентов с ИЛФ [16]. В исследование были включены 204 пациента с ИЛФ. Симптомы ГЭР были выявлены у 34% пациентов, ГЭР в анамнезе имелся у 45% пациентов. К моменту установ- ления диагноза ИЛФ примерно 1/2 пациентов прини- мали препараты для лечения ГЭР (86 человек - инги- биторы протонной помпы, 12 - Н2-гистаминоблока- торы), 11 пациентам в связи с ГЭР была проведена опе- рация фундопликации по Ниссену. Независимым пре- диктором более высокой выживаемости наряду с более высокими показателями ФЖЕЛ и DLCO оказался и при- ем лекарств по поводу ГЭР, что подтверждает гипотезу о роли ГЭР и хронических микроаспираций в патофи- зиологии ИЛФ. В июле 2013 г. J.Lee и соавт. опубликовали метаанализ результатов 3 РКИ по применению антисекреторных препаратов при ИЛФ [17]. Из 242 пациентов, опреде- ленных в группы плацебо во всех 3 исследованиях, 124 (51%) получали антисекреторные препараты (ин- гибиторы протонной помпы и Н2-блокаторы) на мо- мент включения в исследование. С учетом первона- чальных демографических и функциональных показа- телей у больных, исходно получавших антисекретор- ные препараты, отмечено менее выраженное падение ФЖЕЛ через 30 нед наблюдения, чем среди не прини- мавших эту группу лекарственных средств (-60 мл vs - 120 мл; p=0,05), что подтверждает патогенетическую связь ГЭР и ИЛФ и требует более детального изучения необходимости включения антисекреторных препа- ратов в схему лечения пациентов с ИЛФ. Рекомендации Принимая во внимание все многообразие лекарст- венных препаратов и сложность выбора возможных фармакологических путей лечения пациентов с ИЛФ, многие европейские страны выпустили свои согласи- тельные рекомендации в отношении ведения этой ка- тегории пациентов. На рисунке приводим упрощенную схему тактики ведения пациентов с ИЛФ в Испа- нии, представленную на XXII ежегодном Конгрессе Ев- ропейского респираторного общества. Согласно приведенной схеме первоначальная оцен- ка состояния пациента с ИЛФ обязательно включает исследование спирометрии и бодиплетизмографии. В случае выявления легких и среднетяжелых функцио- нальных нарушений (ФЖЕЛ>50%, DLCO>35%) пациен- ту назначают пирфенидон. При его непереносимости и развитии побочных эффектом возможно примене- ние высоких доз N-ацетилцистеина. Каждые 3 мес в течение года производится динамическая оценка со- стояния больного. В случае стабилизации состояния (падение ФЖЕЛ<10% и DLCO<15% в течение года) лечение пирфенидоном продолжают. При прогресси- ровании вентиляционных нарушений (падение ФЖЕЛ>10% и DLCO>15% в течение года) к его приему добавляют N-ацетилцистеин либо при возможности включают пациента в клинические исследования, про- водя оценку состояния каждые 3 мес. При исходно тя- желых вентиляционных нарушениях (ФЖЕЛ<50%, DLCO<35%) встает вопрос об антиоксидантной тера- пии и трансплантации легких. Схожие согласительные рекомендации были одобрены в Дании, Ирландии, Гер- мании, Швеции, Австрии и Великобритании. В скором времени и в нашей реальной клинической практике могут появиться доступные методы и схемы лечения больных ИЛФ.

About the authors

V. A Kapustina

S. I Ovcharenko

References

Supplementary files