Rol' antileykotrienovykh preparatov v terapii bronkhial'noy astmy

Full Text

Из истории Еще в древние времена целители обращали особое внимание на заболевание, основными симптомами которого являются приступы затрудненного дыха- ния/удушья, кашель, чувство стеснения, заложенно- сти в груди, периодические эпизоды свистящего ды- хания. Позднее, в IV в. до н. э., введен и описан термин «аст- ма», что в переводе с греческого означает «удушье». Именно с этого времени начинаются системное изуче- ние этого недуга, а также поиск причин его возникно- вения и методов лечения. Например, в качестве тера- пии Гиппократ предлагал вдыхать дым, который дает при сжигании трава эфедры. Этот метод стал прообра- зом ингаляционной терапии, т.е. вдыхания лекарствен- ных средств с лечебной целью. В первом столетии н. э. греческий врач Аретей предлагает 1-ю классификацию астмы. Он различал 2 формы: при 1-й форме приступы удушья провоцируются холодным и влажным возду- хом; при 2-й - физической нагрузкой. При этом Аре- тей отметил, что женщины чаще болеют бронхиальной астмой (БА), а мужчины чаще умирают от нее, дети же имеют самые лучшие перспективы для выздоровле- ния. Во втором столетии н. э. Гален изучает механизмы возникновения БА и причины, вызывающие приступы удушья. В XVII в. известный медик ван Гельмонт, стра- дающий от астмы, связал это заболевание с дымом и раздражающими веществами. Английский врач Томас Сиденхем считал причиной БА «засоренность» брон- хов, а американский врач Эберли в 1830 г. отметил важ- ную роль наследственности в возникновении БА. В 1900 г. БА связали с сенной лихорадкой. В ХХ в. были сделаны разные открытия в области патогенеза и под- ходов к терапии БА. Однако, несмотря на многочис- ленные исследования в этой области, на сегодняшний момент перед врачами стоит еще много вопросов. Актуальность проблемы Патогенез и причины возникновения БА все же до конца не изучены, между тем заболеваемость БА растет во всем мире. По последним эпидемиологическим данным, БА является одним из самых распространенных хронических заболеваний, особенно среди детей, под- ростков и молодых людей, и вызывает беспокойство специалистов и ученых в области здравоохранения разных стран. Распространенность БА в мире колеб- лется от 4 до 10%, при этом среди взрослых этот пока- затель составляет от 2,2 до 5-7%, а среди детей достига- ет 10%. Болезнь поражает людей всех возрастных групп в независимости от расовой и этнической при- надлежности [1-3]. Высокий процент распространен- ности заболевания среди детей по сравнению с преды- дущими годами, возможно, связан с большей осведом- ленностью педиатров о данной патологии, что в ко- нечном итоге приводит к своевременной постановке диагноза БА. К тому же стоит отметить, что лечение БА является весьма дорогостоящим. Так в России средняя стоимость лечения одного больного БА в год, по дан- ным А.Г.Чучалина (2001 г.), составила 255 372 рубля (прямые затраты) + 159 338 рублей (непрямые затра- ты). В Европе (P.Godard и соавт., 2002) прямые затраты на лечение одного больного составляют от 263 евро в год при легком течении до 2782 евро в год при тяже- лом течении БА. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, ежегодно БА обусловливает потерю 15 млн так называемого DALY (Disability Adjusted Life Year - «года жизни, измененного или потерянного в связи с нетрудоспособностью»), что составляет 1% от общего всемирного ущерба от болезней [2-4]. Таким образом, БА является медицинской, социальной и эко- номической проблемой не только для пациента, но и для общества в целом. Факторы риска Среди факторов риска развития и обострения забо- левания выделяют внешние и внутренние. К внутрен- ним факторам относят наследственную предрасполо- женность к атопии и бронхиальной гиперреактивно- сти, ожирение, пол. Среди внешних факторов выде- ляют проживание в экологически неблагополучных промышленных районах, насыщенность воздуха аэро- аллергенами (например, большая частота распростра- ненности БА в регионах с влажным и теплым клима- том, нежели в высокогорных районах), инфекции ды- хательных путей и сроки контакта с возбудителями в первые годы жизни, производственные сенсибилиза- ции, курение табака, как активное так и пассивное, внутрижилищные условия, что увеличивает риск воз- никновения заболевания у генетически предрасполо- женных лиц [5, 6]. Определение Согласно рекомендациям Глобальной стратегии лечения и профилактики БА (GINA - The Global Initia- tive for Asthma, пересмотр 2011 г.) современное опре- деление БА выглядит следующим образом: БА - это хроническое воспалительное заболевание дыхатель- ных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспале- ние обусловливает развитие бронхиальной гиперре- активности, которая приводит к повторяющимся эпи- зодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложен- ности в груди и кашля, особенно по ночам или ран- ним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распро- страненной, но изменяющейся по своей выраженно- сти обструкции дыхательных путей в легких, которая часто бывает обратимой либо спонтанно, либо под действием лечения. Воспаление Аллергическое воспаление в дыхательных путях ха- рактеризуется активацией тучных клеток, увеличе- нием числа и активацией эозинофилов, повышением количества Т-лимфоцитов, которые выделяют медиаторы, вызывающие симптомы астмы. Структурные клетки дыхательных путей также продуцируют ме- диаторы воспаления и поддерживают персистенцию воспаления в дыхательных путях. Идентифицировано свыше 100 разных медиаторов, опосредующих воспа- ление при астме (хемокины, цистеиниловые лейко- триены - ЛТ, цитокины, гистамин, оксид азота, про- стагландин D2). Под действием медиаторов потенци- руется воспаление, снижается бронхиальная прохо- димость, возникает бронхиальная гиперреактивность дыхательных путей. В результате - гладкая мускулату- ра дыхательных путей способна сокращаться под влиянием специфических и неспецифических раз- дражителей с клиническими проявлениями в виде пе- риодически повторяющихся эпизодов свистящего дыхания, одышки, чувства стеснения, заложенности в грудной клетке, кашля, особенно в ночные или пред- утренние часы. Возникновению гиперреактивности дыхательных путей способствуют и невральные меха- низмы. Вследствие отека, инфильтрации клетками воспаления, гиперпродукции слизи, сокращения ды- хательной мускулатуры, десквамации эпителия воз- никают острые эпизоды снижения бронхиальной проходимости. Обструкция дыхательных путей ва- риабельна и часто обратима. Кроме того, наблюдают- ся структурные изменения, которые приводят к про- цессу ремоделирования. Ремоделирование включает увеличение количества гладкомышечных волокон, гиперемию с усилением васкуляризации в субэпите- лиальных тканях, утолщение базальных мембран и субэпителиальные депозиты разных структурных белков. Структурные изменения коррелируют с тя- жестью заболевания и могут стать причиной сниже- ния обратимости обструкции бронхов [6, 7]. Классификация Современная классификация БА, предложенная GINA, основана на оценке степени контроля БА на те- кущий момент. БА находится под контролем, если у больного отсутствуют ночные и дневные симптомы, нет выраженных обострений, нет необходимости или снижена потребность в быстродействующих симпто- матических средствах (β2-агонистах), сохраняется нормальная жизненная активность, в том числе и фи- зическая, показатели функции внешнего дыхания близки к нормальным величинам [8, 9]. Контроль симптомов В настоящее время выделяют 3 уровня контроля симптомов БА (контролируемая, частично контроли- руемая и неконтролируемая), что отражает ступенча- тый подход к терапии БА. Так, если контроль не достиг- нут через 1-3 мес, необходимо рассмотреть возмож- ность повышения дозы базисного препарата или объе- ма терапии после анализа правильности техники инга- ляций, комплаентности, контроля окружающей среды, лечения по поводу сопутствующего ринита и, возмож- но, диагностики. В тех случаях, когда контроль был до- стигнут как минимум на 3 мес, следует рассмотреть возможность снижения дозы базисного препарата [2]. Противовоспалительная терапия В качестве противовоспалительной базисной терапии широко используются ингаляционные глюкокор- тикостероиды (ИГКС) в разных дозах, что обеспечива- ет длительный контроль заболевания. ИГКС являются препаратами выбора для лечения среднетяжелой и тя- желой астмы, а также показаны всем больным с перси- стирующими симптомами, независимо от степени тя- жести, так как при любой форме астмы в слизистой ды- хательных путей присутствуют все элементы хрониче- ского воспаления [10]. ИГКС обладают выраженным местным противовоспалительным действием, способствуют уменьшению отека слизистой оболочки и ги- перреактивности бронхов и как следствие - улучшают показатели функции внешнего дыхания. Обязательно при проведении комплексной противовоспалитель- ной терапии, направленной на достижения контроля БА, необходимо учитывать возраст пациента, спектр симптомов, ответ на лечение, провоцирующие заболе- вание факторы, а также выраженность и тип воспале- ния в дыхательных путях. Фенотипирование В связи с этим одним из относительно новых подходов к данному заболеванию является фенотипирова- ние БА: генетическое, биологическое, клиническое. Концепция фенотипирования рассматривает БА в ка- честве неоднородного заболевания как по клиниче- ским проявлениям, так и по ответу на терапию [9]. Так, например, в педиатрической практике, в 2008 г. экс- пертами Европейской академии аллергологии и кли- нической иммунологии (ЕААCI - European Academy of Allergy and Clinical Immunology) и Американской акаде- мии аллергологии, астмы и иммунологии (ААААI - American Academy of Allergy, Asthma and Immunology) было предложено выделить 4 фенотипа БА у детей старше 2 лет (PRACTALL initiative - Practical Allergology initiative): аллергениндуцированную, вирусиндуциро- ванную астму, астму физического напряжения и «не- определенную» астму. А в 2010 г. эксперты GINA согла- сились с наличием определенной когорты больных, для которых ступенчатый подход недостаточно опти- мален, и выделили 2 основных фенотипа БА - с эози- нофильным воспалением (при котором ИГКС эффек- тивны) и неитрофильным воспалением (при котором ИГКС менее эффективны) [11]. Соответственно, разные фенотипы БА требуют индивидуального подхода к лечению конкретного пациента с учетом всех факто- ров, формирующих заболевание. Еще до недавнего времени лечение БА заключалось только в назначении ИГКС и β2-агонистов короткого действия с минималь- ным применением таких препаратов, как кромоны и теофиллины. На современном этапе для лечения БА используются разные варианты комбинированной те- рапии, в том числе и антилейкотриеновые препараты, так как они избирательно способны влиять на меха- низм связывания ЛТ с рецепторами, который является частью аллергического воспаления при БА. Роль лейкотриенов Роль ЛТ в патогенезе БА заключается в усилении сек- реции слизи, подавлении ее клиренса, увеличении вы- работки катионных белков, повреждающих эпители- альные клетки. ЛТ усиливают приток эозинофилов, по- вышают проницаемость кровеносных сосудов. Они приводят к сокращению гладких мышц бронхов, спо- собствуют миграции клеток, участвующих в развитии воспалительного процесса (активированные Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы). В легких ЛТ (ЛТC4, ЛТD4 и ЛТE4: Cys-ЛТs) образуются за счет окислительного ме- таболизма арахидоновой кислоты с участием фермен- та 5-липоксигеназы [12]. ЛТ могут быть классифициро- ваны в зависимости от их химической структуры и биологической активности: а) цистеинил-ЛТ, а именно: ЛТC4, ЛТD4 и ЛТE4), содер- жащие разные аминокислотные остатки; б) ЛТВ4 - дигидроксикислота. Цистеинил-ЛТ опосре- дуют многие реакции, воздействуя на клетки дыхатель- ных путей. В частности, ЛТC4 и В4 воздействуют на клетки гладкой мускулатуры и эндотелиальные клетки и тем самым увеличивают секрецию слизи и плазмати- ческую экссудацию, а ЛТB4 является активным хемоки- нетическим и хемотактильным агентом и основным фактором активации и хемотаксиса лейкоцитов в ал- лергических реакциях немедленного типа [13, 14]. В некоторых исследованиях были описаны случаи об- наружения ЛТE4 в моче больных БА, и его увеличение связывали с воздействием антигена на атопических астматиков или с приемом аспирина аспиринчувстви- тельными пациентами [14, 15]. Ингаляция ЛТC4, D4 и E4, как и вдыхание гистамина, приводят к бронхоспазму. Однако при этом концентрация ЛТ может быть в 1000 раз меньшей, чем концентрация гистамина; ЛТ воздей- ствуют преимущественно на крупные бронхи. В допол- нение к проявлениям острой фазы воспаления дыха- тельных путей Cys-ЛТ играют определенную роль в процессе ремоделирования дыхательных путей, веду- щих к прогрессирующему снижению функции легких, и наблюдаются у некоторых больных БА. Однако БА - не единственное патологическое со- стояние, в котором задействован синтез ЛТ. ЛТ обнару- живаются в бронхиальных лаважах пациентов с эссен- циальной легочной гипертонией, острым респиратор- ным дистресс-синдромом и системной красной вол- чанкой, а также у пациентов с муковисцидозом [15]. Рецепторы Установлено, что ЛТ связываются с рецепторами, ло- кализованными на плазматических мембранах клеток. Выделено 3 основных типа рецепторов ЛТ: рецептор ЛТI к ЛТC/D/E4. Этот рецептор опосре- дует бронхоконстрикторный эффект ЛТ; рецептор ЛТ2 к ЛТC/D/E4; ему принадлежит важная роль в контроле над сосудистой проницаемостью; рецептор ЛТB4 опосредует хемотаксический эф- фект ЛТ. Антилейкотриеновые субстанции Представления о ЛТ как о медиаторах воспаления, позволили разработать концепцию создания класса ле- карственных препаратов, получивших название «анти- лейкотриеновые субстанции». Основным представите- лем этой группы лекарственных средств является пре- парат монтелукаст. Он обладает пероральной актив- ностью и с высокой степенью сродства и избиратель- ностью связывается с Cys-ЛТ1-рецепторами и препят- ствует взаимодействию с ними цистеиниловых ЛТ. Кли- ническая эффективность монтелукаста доказана более чем в 50 контролируемых исследованиях, включающих в общей сложности более 25 тыс. пациентов. Результаты этих исследований доказали высокую клиническую эф- фективность, безопасность и хорошую переносимость монтелукаста как у взрослых, так и у детей [16-18]. Осо- бое практическое значение антилейкотриеновые пре- параты имеют при БА физического усилия, аспирино- вой БА, а также в тех случаях, когда у пациента с астмой одновременно наблюдается аллергический ринит. Кро- ме того, монтелукаст необходимо назначать при отсут- ствии возможности применения ИГКС, например, у па- циентов со стероидофобией или невозможностью об- учения технике ингаляции. Недавно в Российской Фе- дерации зарегистрирован монтелукаст под торговым названием Синглон® (Гедеон Рихтер, Венгрия) [19]. Пре- парат выпускается в жевательных таблетках по 4 и 5 мг; таблетках по 10 мг, 14 и 28 таблеток в упаковке. Назна- чается 1 раз в сутки. Суточная доза зависит от возраста пациента: по 4 мг - в 2-4 года, 5 мг - в 5-14 лет, 10 мг - взрослым и детям старше 15 лет. Показания к применению: в качестве дополнительной терапии для лечения пер- систирующей БА легкой и средней степени тяжести у пациентов, у которых заболевание не контролиру- ется приемом ИГКС; используемые при необходимо- сти β2-агонисты кратковременного действия не обес- печивают должного клинического эффекта; как альтернативная терапия низким дозам ИГКС для пациентов с персистирующей БА легкой степени тяжести без выраженных приступов в предше- ствующий период, требующих перорального прие- ма глюкокортикостероидов; для пациентов, не способных применять ИГКС. Эффективность Изучена клиническая эффективность препарата Синглон® (монтелукаст натрия) при лечении 250 боль- ных детей с острым обструктивным бронхитом (ООБ) и БА в остром периоде. Основную группу составили 115 больных детей, которым был назначен Синглон®. В контрольную группу включены 135 маленьких паци- ентов, которые получали стандартную консерватив- ную терапию β2-агонистами. В результате применения препарата Синглон® клинико-функциональный эф- фект достигался уже в течение первых 6-8 ч, тогда как в контрольной группе подобный эффект происходил через 12 ч и более. В 87% случаев при ООБ терапия пре- паратом Синглон® сократила количество используе- мых медикаментов, при БА - в 67% случаев. При этом общая эффективность препарата Синглон® доказана данными физикальных изменений, лабораторных и спирографических показателей и составила при ООБ и БА в среднем от 62 до 83% соответственно. Следует особо отметить переносимость препарата маленькими пациентами и практически отсутствие побочных явле- ний (общее количество побочных эффектов в иссле- довании составило менее 2%), удобную форму приме- нения, что позволяет рекомендовать препарат Синглон® в составе комплексной терапии в лечении и профилактике ООБ и БА у больных детей. Выводы Подводя итоги, можно сказать, что применение пре- парата Синглон® 1 раз в сутки эффективно, безопасно и способствует улучшению общего состояния, умень- шению бронхообструктивного синдрома, купирова- нию физикальных изменений, нормализации лабора- торных показателей. Именно поэтому Синглон® дол- жен быть в арсенале каждого врача.

About the authors

L. A Goryachkina

A. Yu Nasunova

References

Supplementary files