Medikamentoznye i nemedikamentoznye‌‌ metody korrektsii kognitivnykh narusheniy

Full Text

А ктуальность проблемы нарушений высших пси- хических функций для неврологов, психиатров и врачей других специальностей не вызывает со- мнений. Когнитивные расстройства лишают пациента профессиональной и социально-бытовой компетент- ности, приводят к значительному эмоциональному ди- стрессу как у самого пациента, так и у окружающих его лиц. Чрезвычайно велики экономические потери об- щества в связи с когнитивными расстройствами, вы- званные не только расходами на лечение и уход (пря- мыми расходами), но и вынужденным отказом род- ственников от профессиональной или иной обще- ственно полезной деятельности. Пациенты с когнитив- ными нарушениями (КН) хуже выполняют рекоменда- ции врачей по лечению сопутствующих заболеваний и в целом характеризуются более высокими показателя- ми смертности, чем сверстники с нормальными когни- тивными функциями. Следует отметить, что КН могут дезадаптировать пациентов в большей степени, чем двигательные и другие неврологические расстройства. К примеру, пациент с нижним парапарезом благодаря креслу-каталке может вернуть себе способность к пе- редвижению и в ряде случаев может продолжать вести активный образ жизни, в то время как для пациентов с когнитивными расстройствами использование каких- либо вспомогательных приспособлений абсолютно невозможно [1]. Распространенность КН весьма велика, особенно среди лиц пожилого возраста. По данным сплошных популяционных исследований, 15-25% лиц старше Рис. 1. Причины умеренных КН. 65 лет имеют когнитивные расстройства, выходящие за пределы возрастной нормы [2, 3]. Еще более велика распространенность когнитивных расстройств среди неврологических пациентов. Скрининг КН с помощью наиболее простых экспресс-методик на амбулаторном неврологическом приеме показал, что не менее 70% пациентов пожилого возраста, обратившихся к врачу по какой-либо причине, имеют КН различной степени выраженности [4]. С практических позиций очень важна оценка тяже- сти КН. Наибольшую медико-социальную значимость, безусловно, имеют выраженные КН (деменция), так как такие пациенты инвалидизированы из-за когнитивной недостаточности. Однако деменция крайне редко раз- вивается быстро. Как правило, слабоумие является ре- зультатом многолетнего течения патологического процесса. Начальные стадии дементирующих заболе- ваний длительное время могут быть бессимптомными. Так, по некоторым данным бессимптомный период са- мого частого дементирующего заболевания - болезни Альцгеймера (БА) - продолжается в течение не менее 10 лет. За бессимптомным периодом болезни обычно длится продромальный период, который также может измеряться годами. В это время имеются жалобы и объ- ективные признаки когнитивной недостаточности, од- нако пациенты сохраняют независимость и самостоя- тельность. Очевидно, что наибольшие перспективы имеет лечение начальных стадий когнитивной недо- статочности, когда потенциально можно предотвра- тить или отсрочить наступление деменции [5, 6]. Согласно классификации академика Н.Н.Яхно выде- ляют легкие, умеренные и выраженные КН [1]. Легкие КН присутствуют на самых начальных симптомных 16% 17% стадиях церебральных заболеваний. Они представ- Рис. 2. Причины легких КН. 19% 5% 1% 13% 61% 68% БА ЦВЗ ДТЛ Психогенные КН Прочие ЦВЗ Психогенные КН Прочие Таблица 1. Базисная терапия деменции Группа препаратов Препараты Ингибиторы церебральной ацетилхолинэстеразы Донепезил, ривастигмин, галантамин, ипидакрин Блокаторы НМДА-рецепторов Мемантин Таблица 2. Медикаментозная терапия легких и умеренных КН Группа препаратов Препараты Дофаминергические и норадренергические препараты Проноран Вазоактивные препараты Винпоцетин, экстракт гинкго билоба, пентоксифиллин, ницерголин, дигидроэргокриптин Нейрометаболические препараты Пирацетам и другие производные пирролидона, Церебролизин, Актовегин, цитиколин, этилметилдигидропиридина сукцинат и др. ляют собой уменьшение толерантности к мнестико- интеллектуальным нагрузкам: пациенты быстрее устают, часто жалуются на снижение умственной рабо- тоспособности или уровня концентрации внимания, которое возникает на фоне утомления. В то же самое время объективное нейропсихологическое исследова- ние может не выявлять отклонений от среднестатисти- ческих нормативов, или эти отклонения незначитель- ны (так называемые субъективные когнитивные рас- стройства). Умеренные КН представляют собой уже сформиро- вавшийся клинически очерченный синдром, который, однако, не лишает пациента самостоятельности. При умеренных КН имеются жалобы когнитивного харак- тера (которые высказывает либо сам пациент, либо окружающие его лица) и объективное подтверждение этих жалоб, т.е. результаты нейропсихологических те- стов отклоняются от среднестатистических показате- лей. Как уже было сказано выше, пациенты с умеренны- ми КН сохраняют самостоятельность, профессиональ- ные и социально-бытовые компетенции, но повседнев- ная деятельность требует от них больших усилий и со- провождается большим, чем в норме, психофизиологи- ческим напряжением. Особенные трудности пациенты испытывают в непривычных для себя видах деятельно- сти [1, 6]. Главным диагностическим критерием выраженных КН (в том числе деменции) являются ограничения в по- вседневной жизни вследствие расстройств высших психических функций и формирование хотя бы ча- стичной зависимости от окружающих. Пациенты с вы- раженными КН не могут продолжать работать в преж- нем объеме и качестве, хуже справляются со своими се- мейными и социально-бытовыми обязанностями [1, 6]. Расстройства когнитивных функций - это полиэтио- логический синдром, который развивается в результате различных заболеваний головного мозга. Однако нозо- логическая диагностика когнитивных расстройств не всегда проста на стадии легких и умеренных КН из-за их мягкости и, следовательно, стертости клинической картины. Нередко определенный нозологический ди- агноз можно установить лишь в процессе динамиче- ского наблюдения за пациентом. Зарубежными автора- ми высказывается мнение, что в структуре умеренных КН, как и в структуре деменции, наибольший удельный вес занимает БА [6]. Однако по результатам анализа ба- зы данных лаборатории нарушений памяти Клиники нервных болезней им. А.Я.Кожевникова самой частой причиной как легких, так и умеренных когнитивных расстройств в российской популяции являются цереб- роваскулярные заболевания (ЦВЗ) - инсульт и хрони- | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 2 ческие формы недостаточности мозгового кровообра- щения (рис. 1, 2) [7]. Впрочем, к этим данным следует относиться с осторожностью, так как клинически крайне трудно заподозрить нейродегенеративный процесс в отсутствие деменции. Однако подходы к ведению пациентов с КН в настоя- щее время в меньшей степени зависят от их этиологии, но определяются главным образом тяжестью КН. Это объясняется отсутствием патогенетической терапии основных нозологических форм КН, таких как БА, де- менция с тельцами Леви (ДТЛ), лобно-височная деге- нерация (ЛВД) и другие нейродегенеративные заболе- вания. В то же время данные исследований свидетель- ствуют о разном ответе на проводимую терапию у па- циентов с легкими и умеренными (недементными) и с выраженными КН (деменцией) [8]. При деменции, связанной с БА, цереброваскулярной патологией и дегенеративным процессом с тельцами Леви, препаратами 1-го выбора являются ингибиторы церебральной ацетилхолинэстеразы и мемантин (табл. 1) [9]. При легких и умеренных КН, не достигаю- щих выраженности деменции, лечение начинают с до- фаминергических, норадренергических, вазоактив- ных и нейрометаболических препаратов (табл. 2) [10]. На этапе легких и умеренных КН, а также начальных стадиях деменции показаны немедикаментозные ме- тоды улучшения когнитивных функций в виде рацио- нального питания, когнитивного тренинга и физиче- ских упражнений. КН и характер питания По ретроспективным данным, приверженность так называемой средиземноморской диете уменьшает риск развития деменции в пожилом возрасте [11, 12]. Средиземноморская диета включает ежедневное упо- требление овощей и фруктов, включение в рацион не реже одного раза в неделю морепродуктов, употребле- ние цитрусовых и оливкового масла. Профилактиче- ские свойства средиземноморской диеты, вероятно, связаны с повышенным содержанием ненасыщенных жирных кислот и природных антиоксидантов (вита- мины С и Е), что влияет как на сосудистые факторы риска, так и на нейродегенеративный процесс. Веро- ятно, различие в пищевых пристрастиях объясняет различия в распространенности КН в северных и юж- ных странах [2, 3]. В то же время проспективные иссле- дования медикаментозных препаратов, содержащих витамины, не показало достоверного влияния на выра- женность КН или степень риска деменции [13]. Физическая активность и КН Имеются многочисленные свидетельства благопри- ятного эффекта физической активности в отношении когнитивных функций. Так, согласно азиатско-тихо- океанскому исследованию (Honolulu-Asia Aging Study) пешие прогулки (не менее 2 миль в день) уменьшают риск деменции приблизительно в 2 раза, в том числе у генетически предрасположенных лиц [14]. S.Rovio и со- авт. показали, что аэробные физические упражнения в среднем возрасте (не менее 2 раз в неделю) также уменьшают риск КН [15]. Согласно канадскому иссле- дованию высокий уровень физической деятельности связан с уменьшением риска как КН в целом, так и де- менции в частности [16]. Точного объяснения влияния физической активно- сти на когнитивные функции не существует. Предпола- гается несколько механизмов. Во-первых, физическая активность способствует уменьшению индекса массы тела, в то время как абдоминальное ожирение является установленным фактором риска КН. Во-вторых, уме- ренная физическая активность способствует профи- лактике многих сердечно-сосудистых заболеваний и, следовательно, уменьшает риск развития сосудистых КН. Кроме того, обсуждается прямой нейропротектив- ный эффект физических упражнений. Так, по данным S.Colcombe и соавт., при использовании нейровизуали- зации с морфометрической методикой было показано, что физическая активность способствует замедлению темпа церебральной атрофии [17]. Уровень образования и КН Существуют противоречивые данные о связи уровня образования и интеллектуальной активности в тече- ние жизни с развитием КН. В канадском исследовании было показано, что риск деменции в 2 раза выше у лиц с уровнем образования менее 6 лет по сравнению с ли- цами с уровнем образования 13 лет и более [18]. С этим согласуются результаты работы французских исследо- вателей, которые свидетельствуют, что у фермеров и работников сферы обслуживания КН встречаются до- стоверно чаще, чем среди лиц интеллектуального тру- да [19]. Данные наблюдения обычно трактуются с позиций концепции «когнитивного резерва». Предполагается, что более высокий уровень образования и интеллекту- альных способностей в преморбиде способствует бо- лее длительному состоянию компенсации на началь- ных этапах дементирующего процесса. Так, в исследо- вании Y.Stern и соавт. было показано, что при одинако- вой выраженности КН изменения в мозге у лиц с менее высоким уровнем образования были значительно мяг- че, т.е. возможности компенсации у данных лиц суще- ственно меньше [20]. В то же время в Рочестерском эпидемиологическом исследовании не было показано связи между уровнем образования, профессией и риском когнитивных рас- стройств [21]. Гипотеза «когнитивного резерва» не может объ- яснить все имеющиеся данные. Так, в Исследовании монахинь (Nun study) была найдена достоверная отри- цательная корреляция между качеством раскрытия те- мы в школьных сочинениях, написанных в старших классах, и наличием церебральных альцгеймеровских патоморфологических изменений (сенильные бляш- ки, нейрофибриллярные клубочки) в пожилом возрас- те. Любопытно, что отсутствовала подобная связь с числом орфографических и грамматических ошибок [22]. Связь лингвистических способностей в молодости с церебральными морфологическими изменениями в пожилом возрасте может свидетельствовать о прямом нейропротективном эффекте интеллектуальной ак- тивности. Однако возможно и другое объяснение: ге- нетическая предрасположенность к нейродегенера- тивным заболеваниям может иметь очень ранние суб- клинические проявления в виде, в частности, недоста- точной выразительности речи. Неслучайно многие родственники пациентов с БА сообщают врачу, что па- циент всю жизнь был рассеянным и забывчивым. Когнитивный тренинг Когнитивный тренинг представляет собой специ- альные программы тренировки памяти, внимания и других когнитивных функций, направленные на под- держание оптимального уровня мнестико-интеллекту- альной деятельности. Данные программы включают специальные методики, направленные на повышение мотивации пациента к запоминанию и воспроизведе- нию, обучение эффективным стратегиям запоминания (так называемым мнемоническим приемам). Благо- приятный эффект оказывают также упражнения, раз- вивающие способность длительно поддерживать над- лежащий уровень внимания, активное включение эмо- циональной поддержки (как известно, эмоционально окрашенная информация запоминается лучше) и во- ображения. В то же время механическое заучивание ка- кой-либо информации (например, стихов), разгадывание кроссвордов, как свидетельствуют многие работы, малоэффективно [23-25]. Когнитивный тренинг показан как здоровым пожи- лым с целью профилактики, так и лицам с начальными стадиями когнитивной недостаточности. По данным международных исследований, эффективность систе- матической тренировки памяти и внимания доказана у пациентов с легкой деменцией, а также при недемент- ных (легких и умеренных) КН [23-25]. По нашему опы- ту трехмесячная программа когнитивного тренинга способствовала умеренному улучшению когнитивных функций у пациентов с легкой сосудистой деменцией. Ацетилхолинергическая и глютаматергическая терапия Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепезил, ри- вастигмин, галантамин), согласно общепринятым международным рекомендациям, показаны при БА с синдромом деменции легкой и умеренной выражен- ности. Есть также положительный опыт использования данных препаратов при сосудистой деменции, сме- шанной сосудисто-дегенеративной патологии, ДТЛ, болезни Паркинсона с деменцией. Предпринимались исследования эффективности данных препаратов при умеренных КН. На фоне длительного (2-3 года) ис- пользования донепезила и галантамина отмечалось достоверное улучшение когнитивных функций у дан- ной категории пациентов, что, однако, не приводило к снижению заболеваемости деменцией [8, 9]. Для лечения деменции также широко используется антагонист N-метил-D-аспартат (НМДА)-рецепторов мемантин. Исследований влияния долгосрочного при- менения данного препарата на заболеваемость демен- цией не проводилось. Однако по нашему опыту препа- рат может оказывать положительный симптоматиче- ский эффект в отношении выраженности расстройств при синдроме умеренных КН [26]. Вазоактивная терапия При сосудистой этиологии или при наличии значи- мого сосудистого этиологического компонента КН це- лесообразны мероприятия, направленные на оптими- зацию церебрального кровотока. В первую очередь речь идет о максимально возможной компенсации ба- зисного сосудистого заболевания. По соответствую- щим показаниям проводится антигипертензивная, ги- полипидемическая, антитромбоцитарная терапия. Есть данные, что адекватное лечение базисного сосу- дистого заболевания способствует вторичной профи- лактике нарастания выраженности КН [27-31]. Однако симптоматический эффект данной терапии в отноше- нии уже имеющихся КН требует дальнейших уточне- ний. В то же время положительный симптоматический эффект в отношении когнитивных функций описан у препаратов, воздействующих на церебральную микро- циркуляцию (см. табл. 2). Нейрометаболическая терапия К так называемым нейрометаболическим препара- там (см. табл. 2) относятся лекарственные средства, воздействующие на различные аспекты нейронально- го метаболизма: утилизацию глюкозы и кислорода, процессы перекисного окисления липидов, транс- мембранный транспорт, синтез белков и нейротранс- миттеров. На фоне их применения отмечается измене- ние функциональных свойств нейронов, образование внутриклеточных органелл, рост дендритов и образо- вание новых синапсов. Воздействие нейрометаболиче- ских препаратов неспецифично: их эффективность отмечается как при ряде физиологических состояний (естественные возрастные изменения когнитивных функций, утомление), так и при заболеваниях головно- го мозга (инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения, нейродегенеративный про- цесс). При этом отмечается улучшение, прежде всего, концентрации внимания, памяти, нейродинамики ког- нитивных процессов [10]. Дофаминергическая и норадренергическая терапия Весьма перспективным терапевтическим подходом к легким и умеренным КН различной этиологии являет- ся воздействие на дофаминергическую и норадренер- гическую нейротрансмиттерные системы. Когнитив- ные функции являются интегративными функциями головного мозга: когнитивный процессинг обеспечи- вается взаимодействием различных церебральных от- делов. В обеспечении данного взаимодействия процес- сы синаптической передачи, опосредованные различ- ными нейротрансмиттерами, играют ключевую роль. Как уже говорилось выше, в лечении деменции наибо- лее хорошо зарекомендовали себя ацетилхолинерги- ческие и глютаматергические препараты. В то же вре- мя на этапе недементных КН их эффект менее выра- жен, что может отражать различную нейрохимию вы- раженных и менее выраженных КН. В последние годы была показана значительная роль изменений в дофаминергической и норадренергиче- ской системах в патогенезе легких и умеренных КН. Как известно, дофаминергическая и норадренергиче- ская медиация играет важную роль в обеспечении ког- нитивных функций [32, 33]. Так, дофаминергические проекции из ствола мозга в лобные доли (мезокорти- кальный дофаминергический путь) участвуют в обес- печении процессов программирования и контроля, за которые отвечает лобная кора [32, 34, 35]. Церебраль- ная норадренергическая система (проекции голубова- того ядра в различные корковые отделы) связана с про- цессами памяти и внимания [33]. Препаратом, оказывающим как дофаминергический, так и норадренергический эффект, является пирибе- дил (Проноран, «Лаборатории Сервье»). Проноран действует как прямой агонист D2/D3-рецепторов к до- фамину и как антагонист пресинаптических a2-адре- норецепторов, усиливающий активность церебраль- ной норадренергической системы. Кроме того, по дан- ным экспериментальных методов исследования, на фоне применения Пронорана увеличивается цереб- ральное и периферическое кровоснабжение, что соз- дает дополнительные преимущества при лечении па- циентов с КН сосудистой этиологии [36, 37]. По данным международных исследований, на фоне применения Пронорана отмечается положительная динамика показателей памяти, концентрации внима- ния, активности и гибкости интеллектуальных процес- сов, а также регресс субъективных неврологических симптомов: головной боли, несистемного головокру- жения, повышенной утомляемости и т.д. [36, 37]. Так, D.Nagaradia и S.Jayashree (2001 г.) использовали Проноран у 60 пациентов с синдромом умеренных КН в двойном слепом клиническом исследовании и полу- чили более чем двукратное увеличение частоты когни- тивного улучшения по краткой шкале оценки психиче- ского статуса по сравнению с плацебо [38]. По нашим данным, терапия Пронораном способствует улучше- нию прежде всего в сфере памяти, внимания, абстракт- ного мышления и психомоторных способностей [39]. В 2004-2005 гг. эффективность Пронорана в виде монотерапии и в сочетании с сосудистой и/или нейро- метаболической терапией оценивалась в рамках ши- рокой наблюдательной программы ПРОМЕТЕЙ. Тера- пию получали 574 пациента в возрасте от 60 до 89 лет, средний возраст - 69,5±5,5 года, с легкими или умерен- ными КН. Было зафиксировано статистически значи- мое улучшение результата краткой шкалы оценки пси- хического статуса и теста рисования часов, которое от- Рис. 3. Прирост баллов в мокатесте на фоне терапии Пронораном (группа А), пирацетамом (группа Б), стандартным экстрактом гинкго билоба (группа В) и винпоцетином (группа Г). 5 Прирост суммы баллов Монреальской шкалы оценки когнитивных функций 4,14* 4 4,09** 3 2,5 2,57 2,8 2,42 3,52 3,32 3,1 3 2 1,86 1,11 1 0 Группа А Группа Б Группа В Группа Г Через 30 дней терапии Через 60 дней терапии Через 90 дней терапии *Различия достоверны по сравнению с группами Б, В и Г на 60-й день терапии (р<0,05); **различия достоверны по сравнению с группами Б, В и Г на 90-й день терапии (p<0,05). мечалось уже на 6-й неделе лечения и еще более уве- личивалось к окончанию 12-недельного наблюдения [4]. Важно подчеркнуть, что не было достоверной раз- ницы между монотерапией Пронораном и комбина- цией данного препарата с другими лекарственными средствами. Это свидетельствует, что когнитивное улучшение было связано в первую очередь с воздей- ствием на дофаминергическую и норадренергическую системы. Сопоставление эффективности Пронорана с вазоак- тивной и нейрометаболической терапией проводилось в рамках исследования ФУЭТЕ. Наблюдались 189 пациен- тов, из них 139 женщин и 57 мужчин, в возрасте от 42 до 82 лет, средний возраст - 63,6±8,5 года, с легкими или умеренными когнитивными расстройствами на фоне артериальной гипертензии или церебрального атеро- склероза. Пациенты были распределены на 4 группы, со- поставимые по полу, возрасту, образованию и выражен- ности КН. Первая группа получала Проноран, 2-я - пира- цетам, 3-я - стандартный экстракт гинкго билоба и 4-я - винпоцетин. Срок наблюдения составил 3 мес. На фоне проводимой терапии отмечался регресс как субъектив- ных, так и объективных когнитивных расстройств во всех сравниваемых терапевтических группах. Однако ве- личина терапевтического эффекта начиная со 2-го меся- ца наблюдения была достоверно большей в группе Пронорана (рис. 3) [22]. Важными преимуществами Пронорана являются удобство применения (1 таблетка 1 раз в день) и хоро- ший профиль безопасности и переносимости. Риск возникновения нежелательных явлений (сонливость, небольшое снижение артериального давления) крайне невелик. Таким образом, когнитивные расстройства различ- ной этиологии требуют комплексного подхода с ис- пользованием как медикаментозных, так и немедика- ментозных средств. Такой комплексный подход позво- ляет улучшить качество жизни пациентов и их род- ственников и максимально отсрочить развитие тяже- лых осложнений. При этом целесообразно как можно более раннее начало терапевтических мероприятий.

About the authors

V. V Zakharov

References

Supplementary files