Vaktsinatsiya kon\"yugirovannoy pnevmokokkovoy vaktsinoy patsientov s khronicheskoy bronkholegochnoy patologiey: klinicheskaya i ekonomicheskaya effektivnost'
- Authors: Ignatova G.L1, Blinova E.V1, Rodionova O.V1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 16, No 3 (2014)
- Pages: 27-31
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/94007
- ID: 94007
Cite item
Full Text
Abstract
В настоящее время хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА) занимают ведущие позиции по распространенности среди неспецифических хронических заболеваний легких .ХОБЛ является серьезной проблемой здравоохранения, чаще встречается у лиц старше 40 лет. Медико-социальное значение обострений ХОБЛ определяет высокая летальность у этой категории пациентов. Развитие обострений является характерной чертой ХОБЛ. Частота обострений прогрессивно увеличивается с нарастанием тяжести заболевания. Основной причиной обращения больных за медицинской помощью является обострение заболевания, которое требует не только назначения дополнительной терапии, но и достаточно часто госпитализации. Главной причиной обострения являются бактериальные инфекции. Отдельные бактериальные патогены обнаруживаются в мокроте у 50% пациентов с обострением этого заболевания. Полученные в последнее время данные не только определяют бронхолегочную инфекцию при обострении ХОБЛ, но и свидетельствуют о взаимосвязи тяжести обострения заболевания и характера выделенной микробной флоры. Иммунологические исследования свидетельствуют о том, что при ХОБЛ имеют место иммунносупрессивные состояния, которые являются неблагоприятным фоном для течения хронического воспалительного процесса и могут способствовать частым обострениям заболевания. В связи с этим специфические методы профилактики, направленные на предотвращение будущих обострений бактериальной этиологии, должны внедряться как можно быстрее. Большие перспективы в этом направлении связывают с вакцинацией.В GOLD - The Genetics of Learning Disability (Revaised, 2013) - указана необходимость снижения риска разных неблагоприятных воздействий, которые могут привести к обострению ХОБЛ. Рекомендована вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции всем пациентам с ХОБЛ. В настоящее время для иммунизации взрослых зарегистрировано два типа пневмококковых вакцин: полисахаридная 23-валентная пневмококковая вакцина (ППВ23) и 13-валентная конъюгированная пневмококковая вакцина (ПКВ13). Вакцинация ПКВ13 пациентов всех групп приводит к снижению частоты и длительности обострений основных заболеваний, уменьшению частоты развития пневмоний. У вакцинированных пациентов с ХОБЛ не было зафиксировано характерного для этой группы больных падения ОФВ1, а напротив имело место его повышение на протяжении года. Использование ПКВ13 для вакцинации населения в возрасте от 50 лет и старше позволит максимально снизить заболеваемость тяжелыми инвазивными пневмококковыми инфекциями, пневмонией и таким образом сократить расходы системы здравоохранения, а также увеличить продолжительность и качество жизни пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями легких.
Full Text
Актуальность В настоящее время хроническая обструктивная бо- лезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА) зани- мают ведущие позиции по распространенности среди неспецифических хронических заболеваний лег- ких [1]. ХОБЛ является серьезной проблемой здравоохране- ния, чаще встречается у лиц старше 40 лет. Распростра- ненность этой патологии варьирует от 4 до 20%. По оценке Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2000 г. в мире насчитывалось примерно 210 млн больных ХОБЛ, из них около 65 млн имели тя- желое и средней тяжести течение болезни [1]. По ча- стоте летальных исходов это заболевание занимает 4-е место в мире [2]. В ближайшее десятилетие прогно- зируется увеличение заболеваемости и смертности от него. По прогнозам экспертов к 2030 г. ХОБЛ займет 3-е место среди причин смерти. В ближайшие годы прогнозируется рост ХОБЛ и в России [3]. Как показывают исследования, среди пациентов с внебольничной пневмонией, которые госпитализи- руются в связи с тяжестью заболевания, 25,7% состав- ляют больные ХОБЛ [4]. Смертность в 30-дневный срок наступает примерно у 9,6% пациентов. У 1/3 больных с инвазивной пневмонией сопутствующим диагнозом была ХОБЛ [5]. Медицинские мероприятия по лечению ХОБЛ, а также непрямые расходы в связи с болезнен- ностью составляют значительный экономический и социальный ущерб для общества и населения [6]. Развитие обострений является характерной чертой ХОБЛ. Частота обострений прогрессивно увеличива- ется с нарастанием тяжести заболевания. Основной причиной обращения больных за медицинской помо- щью является обострение заболевания, которое требу- ет не только назначения дополнительной терапии, но и достаточно часто госпитализации [7]. Обычно, в течение года больной ХОБЛ переносит от 1 до 4 обост- рений и более. Каждое обострение ускоряет темпы снижения функции легких, увеличивает необратимые изменения легочной ткани. Нередко именно тяжелые обострения являются причиной смерти больных ХОБЛ, поскольку приводят к острой дыхательной не- достаточности [8]. Медико-социальное значение обострений ХОБЛ определяет высокая летальность у этой категории па- циентов. Так, госпитальная летальность колеблется от 4 до 10%, достигая 24% у пациентов отделений интен- сивной терапии и реанимации. Еще более пессими- стично оценивается долговременный прогноз у боль- ных, госпитализированных по поводу тяжелого обост- рения ХОБЛ, летальность среди которых в ближайший год приближается к 40% [9]. Главной причиной обострения являются бактери- альные инфекции. Отдельные бактериальные патоге- ны обнаруживаются в мокроте у 50% пациентов с об- острением этого заболевания [10]. Полученные в последнее время данные не только определяют бронхо- легочную инфекцию при обострении ХОБЛ, но и сви- детельствуют о взаимосвязи тяжести обострения забо- левания и характера выделенной микробной флоры. Так, по данным ряда авторов [8], среди пациентов с об- острением ХОБЛ и показателями объема форсирован- ного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) более 50% от долж- ных величин основным этиологическим фактором яв- ляется Streptococcus pneumoniae и Saphylococcus aureus, причем в этиологии осложненного обострения ХОБЛ возрастает значение пенициллинрезистентных pneumoniae. Во время обострений уровень колониза- ции нижних дыхательных путей возрастает в 20 раз, ОФВ1 значительно снижается, что приводит к назначе- нию более высоких доз глюкокортикостероидов и ан- тибиотиков [11]. Иммунологические исследования свидетельствуют о том, что при ХОБЛ имеют место иммунносупрессив- ные состояния, которые являются неблагоприятным фоном для течения хронического воспалительного процесса и могут способствовать частым обострениям заболевания [12]. В связи с этим специфические мето- ды профилактики, направленные на предотвращение будущих обострений бактериальной этиологии, долж- ны внедряться как можно быстрее. Большие перспек- тивы в этом направлении связывают с вакцинацией. В GOLD - The Genetics of Learning Disability (Revaised, 2013) - указана необходимость снижения риска раз- ных неблагоприятных воздействий, которые могут привести к обострению ХОБЛ. Рекомендована вакци- нация против гриппа и пневмококковой инфекции всем пациентам с ХОБЛ. В настоящее время для имму- низации взрослых зарегистрировано два типа пневмо- кокковых вакцин: полисахаридная 23-валентная пнев- мококковая вакцина (ППВ23) и 13-валентная конъюги- рованная пневмококковая вакцина (ПКВ13). Метаанализ оценивающих эффективность ППВ23 исследований и анализ результатов рандомизирован- ных контролируемых исследований, проведенные в 2007 г. ВОЗ, показали, что ППВ23 обладает хорошей эффективностью в отношении инвазивных пневмо- кокковых заболеваний и пневмоний у здоровых взрос- лых лиц молодого возраста. В то же время ППВ23 ме- нее эффективна в отношении инвазивных пневмокок- ковых инфекций у пожилых людей с нормальным им- мунным статусом. Эта вакцина неэффективна у имму- нокомпроментированных пациентов любого возраста и пациентов из групп высокого риска, взрослых и де- тей с сопутствующими заболеваниями, которые уве- личивают частоту пневмококковых инфекций [13, 14]. ПКВ13 за счет наличия в составе белка-носителя, хи- мически соединенного с полисахаридами пневмококка с образованием конъюгата (гликопротеида, характери- зующегося высокой иммуногенностью), уже продемон- стрировала эффективность у детей первых 5 лет жизни в разных странах мира. Одним из основных преиму- Таблица 1. Показатели клинической симптоматики до и после вакцинации Группа Число пациентов (n) Степень одышки, баллы Количество мокроты, мл Достоверность различий, р Интенсивность кашля, баллы до вакцинации после вакцинации до вакцинации после вакцинации до вакцинации после вакцинации 1-я 31 2,76±0,62 1,57±0,51 31,67±15,75 15,95±12,41 р5-6<0,05 6,62±2,8 4,14±2,15 2-я 10 1,27±0,46 1,27±0,65 118,18±37,2 16,36±11,63 р5-6<0,05 9±0,89 5±1,94 3-я 26 2±0,91 0,96±0,66 6,9±3,5 10,38±3,96 - 4,61±2,22 4,88±1,97 Таблица 2. Динамика частоты обострений, госпитализаций и пневмоний до и после вакцинации Группа Число пациентов (n) Количество обострений, в год Достоверность различий, р Количество госпитализаций, в год Достоверность различий, р Количество пневмоний, в год до вакцинации после вакцинации до вакцинации после вакцинации до вакцинации после вакцинации 1-я 31 62 13 - 36 4 - 6 0 2-я 10 33 8 - 16 2 р6-7<0,01 3 0 3-я 26 49 21 р3-4<0,05 22 10 - 12 4 ществ ПКВ13 являются способность формировать им- мунную память и возможность ревакцинации без риска потери напряженности иммунного ответа [15]. Иммуногенность и безопасность ПКВ13 оценены в результате клинических исследований с участием бо- лее 6 тыс. человек в возрасте 50 лет и старше, также уч- тен опыт применения вакцины у детей первых 5 лет жизни, что послужило основанием для расширения возрастных показаний ПКВ13 [15]. Исследования (004 США; 005 США, Швеция) показа- ли достоверно более высокий уровень среднегеомет- рических титров опсонизирующих серотип-специфи- ческих антител после вакцинации ПКВ13 по сравне- нию с ППВ23 у лиц в возрасте 50 лет и старше [16]. Согласно проведенным эпидемиологическим иссле- дованиям в состав ПКВ13 входят серотипы, которые значимы на территории Российской Федерации и к ко- торым растет антибиотикорезистентность [17]. Материалы и методы На кафедре терапии, фтизиопульмонологии и проф- патологии Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования в Челябинске в 2004 г. была изучена эффективность ППВ23 (Пнев- мо 23) у 243 пациентов с хроническим простым брон- хитом (ХПБ) и ХОБЛ I и II стадий, работающих на крупном промышленном предприятии. Частота и дли- тельность обострений через 12 мес уменьшилась в 3,6 раза. При наблюдении за пациентами в дальнейшем отмечалось снижение эффективности через 1,5 года с 3,6 до 2,5 раза. В последующие годы эффективность вакцинации была еще менее выражена [18]. В связи с этим требовалась повторная вакцинация пневмококковой вакциной, что и было произведено у этих пациентов через 5 лет. Оказалось, что эффектив- ность повторной вакцинации снизилась по сравнению с первой, это подтверждают общеизвестные данные о действии обычных полисахаридных вакцин: синдром гипореспонсивности, который проявлялся у пациен- тов в виде отсутствия значительного снижения количе- ства обострений, как это было при первой вакцинации. С появлением новых рекомендаций ВОЗ, Европей- ского агентства по лекарственным средствам (Euro- pean Medicines Agency), Управления по контролю пи- щевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Ad- ministration), Российского междисциплинарного сове- та экспертов от 8 декабря 2012 г. по вакцинации паци- ентов против пневмококковой инфекции «вне зависи- мости от вакцинального анамнеза, если вакцинация против пневмококковой инфекции необходима, ПКВ13 должна вводиться первой» [19]. В городском пульмонологическом центре Челябинска с ноября 2012 г. стала проводиться активная иммунизация 13валентной конъюгированной пневмококковой вакци- ной Превенар 13 (ПКВ13) пациентов с хроническими заболеваниями легких и сердечной недостаточностью. К январю 2014 г. вакцинированы 115 пациентов. У всех больных вакцинация проводилась в стадию ремиссии. Проведены оценка безопасности ПКВ13 у всех паци- ентов и оценка эффективности вакцинации 71 боль- ного. По результатам исследования в пакете прикладных программ Microsoft Office Exell 2007 была сформиро- вана база данных, на основе которой с помощью паке- та прикладных программ Statistica 6,0 производился статистический анализ. Для всех количественных дан- ных определяли среднее арифметическое значение (M), ошибку средней арифметической (m). Проверку гипотезы о статистической достоверности двух выбо- рок проводили с помощью критерия Манна-Уитни и точного критерия Фишера. Результаты исследования Относительно эпидемиологического благополучия климатоэкологические условия двух анализируемых периодов: год до вакцинации пациентов (2012 г.) и год после вакцинации (2013 г.) не отличались. Базовая те- рапия пациентов была одинаковой и подобрана в оба периода согласно тяжести и рекомендациям Россий- ского респираторного общества В исследовании эффективности ПКВ13 пациенты распределены на 3 группы: 1-я - с ХОБЛ (n=31), средний возраст 63,3 года; 2-я - с бронхоэктатической болезнью - БЭБ (n=10), средний возраст 55,6 года; 3-я - с ХОБЛ и БА (n=26), средний возраст 60,9 года. С сердечной недостаточностью были 4 пациента, в статистический анализ они не входили, но также пока- зали хорошую эффективность вакцины, а именно: сни- жение тяжести и длительности обострений. Пациенты с ХОБЛ в 1-й группе имели снижение ОФВ1 менее 50%, т.е. относились к тяжелой и крайне тяжелой степени тяжести заболевания. Все 115 пациентов перенесли вакцинацию хорошо, что свидетельствует о безопасности вакцины, у 3 паци- ентов наблюдалась местная реакция. Эффективность вакцинации 13-валентной конъюги- рованной пневмококковой вакциной оценена через год после вакцинации по параметрам: степень одышки (баллы); количество мокроты (мл); интенсивность кашля (баллы); изменение параметров функции внешнего дыха- ния (ФВД); частота обострений заболеваний и развития пнев- моний. Рис. 1. Частота обострений в год. Рис. 2. Частота госпитализаций в год. Среднее количество в группе 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 В 4,8 раза В 4,1 раза В 2,3 раза* Среднее количество в группе 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 В 9 раз В 8 раз* В 2,2 раза ХОБЛ БЭБ ХОБЛ+БА До вакцинации *p<0,05 После вакцинации ХОБЛ БЭБ ХОБЛ+БА До вакцинации *p<0,05 После вакцинации Клиническая симптоматика до вакцинации была представлена следующими симптомами: кашель, кото- рый после вакцинации имел тенденцию к уменьше- нию во всех группах, выделение слизистой мокроты небольшими порциями преимущественно в утренние часы с достоверным уменьшением в 1-й и во 2-й груп- пах пациентов после вакцинации (табл. 1). Особенно эффективной оказалась вакцинация ПКВ13 в отношении частоты и тяжести обострений, а также ко- личества пневмоний и госпитализаций (табл. 2). Полученные данные указывают на хорошую эффек- тивность ПКВ13 во всех группах: так количество обост- рений после вакцинации уменьшилось в 1-й группе в 4,8 раза; во 2-й группе - в 4,1 раза; в 3-й группе - в 2,3 раза (рис. 1); количество госпитализаций уменьши- лось в 9, 8 и 2,2 раза (рис. 2); количество пневмоний уменьшилось в 6 раз в 1-й группе; в 4,1 раза - во 2-й и в 2,3 раза - в 3-й (рис. 3) соответственно. ФВД была проведена всем больным до и после вакци- нации через год. Во всех группах отмечалась тенден- ция к увеличению всех показателей (ОФВ1, ФЖЕЛ и со- отношения ОФВ1/ФЖЕЛ). В 1-й группе (пациенты с ХОБЛ) ОФВ1 до вакцинации составляла 44,97±17,39, после вакцинации - 49,49±19,5; ФЖЕЛ - 66,87±18,08 и 75,98±23,51 и ОФВ1/ФЖЕЛ - 52,68±14,43 и 53,11±18,01 соответственно. Отсутствие достоверных различий возможно связано с малым количеством наблюдений в каждой группе. Рис. 3. Среднее количество пневмоний в год. Среднее количество в группе 0,5 0,45 0,4 В 2,3 раза ных данных средняя стоимость лечения каждого боль- ного ХОБЛ в Челябинской области составляет 26 720,05 руб. в год, включая 13 002,5 руб. за каждый эпизод ста- ционарного лечения (2 эпизода в год) и 675,06 руб. - стоимость амбулаторно-поликлинического лечения с учетом 0,95 эпизода в год (рис. 4). 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 В 6 раз В 4,1 раза ХОБЛ БЭБ ХОБЛ+БА До вакцинации После вакцинации Согласно статистическим данным, число зареги- стрированных больных ХОБЛ в Челябинске составляет около 9200 пациентов, таким образом, ежегодные из- держки региональной системы здравоохранения на борьбу с обострениями данной нозологии в Челябин- ске достигают 245,82 млн руб. ежегодно. В свою очередь, согласно полученным нами данным, проведение вакцинации препаратом ПКВ13 позволяет сократить частоту обострений до 0,62 случая на 1 па- циента в год, при этом количество госпитализаций со- ставило лишь 0,19 эпизода на 1 пациента, а количество обращений к врачам амбулаторно-поликлинического звена - 0,43 эпизода. Как видно из представленных Рис. 4. Сумма затрат на лечение обострений ХОБЛ. Сумма, руб. 30 000 26 720 данных, проведение вакцинации больных ХОБЛ поз- волило не только снизить количество обострений за- болевания, но и сократить их долю, требующую госпи- тализации пациентов с 67,8 до 30,65% случаев (в 2,21 раза). Таким образом, сумма затрат на вакцина- 25 000 15 000 10 000 675 26 045 Стационарное лечение Амбулаторно- поликлиническое лечение Вакцина Проведение вакцинации 6613,5 цию и лечение обострений из расчета на 1 пациента составит 4362,3 руб., включая 2474,3 руб. - стационар- ное лечение и 305,55 руб. - амбулаторные обращения к врачу. При этом структура затрат на борьбу с обостре- ниями ХОБЛ будет дополнительно включать издержки на проведение вакцинации больных - стоимость 1 до- зы ПКВ13 составит 1380,42 руб. и 202,42 руб. - разовое обращение к врачу-пульмонологу для проведения вак- цинации (см. рис 4). Таким образом, сумма затрат на лечение и вакцинацию 9200 пациентов с ХОБЛ в Челя- бинске составит 40,13 млн руб. в год, сократившись на 205,7 (83,67%) млн руб. Аналогичным образом была оценена возможная эко- номия ресурсов системы здравоохранения на фоне вакцинации ППВ23. Так, согласно полученным нами данным (2005 г.), применение лекарственного сред- 5000 0 202 900 4905 606 202 4362,3 1380 2474 306 ства ППВ23 позволило снизить частоту обострений ХОБЛ в течение 1-го года после вакцинации в 2,4 раза - с 2,95 до 1,23 эпизода в год, при этом доля госпитализаций по аналогии с ПКВ13 сократится в 2,21 раза, составив 0,38 эпизода в год. Проведенный на- ми анализ стоимости вакцинации и лечения обостре- ний ХОБЛ продемонстрировал, что в этом случае сум- Контрольная группа ППВ23 ПКВ13 Экономическая оценка применения пневмококковых вакцин На основании полученных нами данных о количе- стве обострений и госпитализаций была проведена экономическая оценка затрат, которые несет регио- нальная система здравоохранения Челябинской обла- сти на фоне обострений ХОБЛ. Также нами была оцене- на возможная экономия бюджетных средств на фоне вакцинации больных препаратами ПКВ13 и ППВ23. Так, согласно полученным нами данным (2013 г.), сред- нее количество обострений ХОБЛ составляет 2,95 эпи- зодов в год, при этом 1,71 (57,96%) эпизодов сопровож- дается госпитализацией с диагнозом ХОБЛ и 0,29 (9,83%) эпизодов - госпитализацией по причине забо- левания пневмонией, средняя длительность 1 эпизода госпитализации составляет 14,4 дня. Согласно тарифам территориального отделения обязательного медицин- ского страхования Челябинской области стоимость 1 дня стационарного лечения в пульмонологическом отделении составляет 904,34 руб., а стоимость 1 эпизо- да амбулаторного обращения к врачу-пульмонологу, включающего в среднем 2,7 визита, составляет 710,59 руб. Таким образом, на основании представленма затрат на лечение и вакцинацию 1 больного соста- вит 6613,5 руб., включая 4905 руб. и 606 руб. - стои- мость стационарного и амбулаторно-поликлиниче- ского лечения соответственно; 900 руб. - стоимость 1 дозы ППВ23; 202,42 руб. - проведение вакцинации (см. рис. 4), а применение ППВ23 для вакцинации 9200 больных в Челябинске позволит сократить не- обходимый объем бюджета до 60,84 млн руб. Выводы Таким образом, вакцинация ПКВ13 пациентов всех групп приводит к снижению частоты и длительности обострений основных заболеваний, уменьшению ча- стоты развития пневмоний. У вакцинированных паци- ентов с ХОБЛ не было зафиксировано характерного для этой группы больных падения ОФВ1, а напротив имело место его повышение на протяжении года. Ис- пользование ПКВ13 для вакцинации населения в воз- расте от 50 лет и старше позволит максимально сни- зить заболеваемость тяжелыми инвазивными пневмо- кокковыми инфекциями, пневмонией и таким образом сократить расходы системы здравоохранения, а также увеличить продолжительность и качество жизни паци- ентов с хроническими неспецифическими заболева- ниями легких. Так, вакцинация больных ХОБЛ ПКВ13 в Челябинске позволит сократить необходимый объем бюджета на борьбу с обострениями данной нозологии на 205 млн руб. и на 20,71 млн руб. относительно вак- цинации с применением ППВ23.×
References
- Верткин А.Л., Аринина Е.Н., Журавлева О.В. Лечение, профилактика и вакцинопрофилактика хронической обструктивной болезни легких. Лечащий врач 2006; 9: 72-5.
- Вишнякова Л.А. Роль пневмококка и пневмококковой инфекции в этиологии и патогенезе острых и хронических заболеваний дыхательной системы. Пульмонология. 1993; 2: 17-20.
- Дворецкий Л.И. Инфекция и хроническая обструктивная болезнь легких. Cons. Med. 2001; 12.
- Игнатова Г.Л., Степанищева Л.А., Федосова Н.С. Опыт применения «Пневмо 23» у пациентов с ХОБЛ, работающих на машиностроительном предприятии. Пульмонология. 2007; 2:56-63.
- Маркелова Е.В., Костинов М.П. Иммунный ответ при вакцинации «Пневмо 23» разных возрастных групп. Медицинская иммунология. 2005; 7 (2): 259-61.
- Сидоренко С.В., Савинова Т.А. Популяционная структура пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину и перспективы антипневмококковой вакцинации для сдерживания распространения антибактериальной резистентности. Антибиотики и химиотерапия. 2011; 56 (5-6): 11-8.
- Чучалин А.Г. Современные подходы к вакцинопрофилактике пневмококковой инфекции у взрослых и групп риска: резолюция Междисциплинарного совета экспертов. Пульмонология. 2012; 6:139-42.
- Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. и др. Инфекционное обострение ХОБЛ: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. М., 2005.
- Bewick T, Sheppard C, Greenwood S et al. Serotype prevalence in adults hospitalised with pneumococcal non - invasive community - acquired pneumonia. Thorax 2012; 67 (6): 540-5.
- Bouza E, Pintado V, Rivera S et al; Spanish Pneumococcal Infection Study Network (G03/103). Nosocomial bloodstream infections caused by Streptococcus pneumoniae. Clin Microbiol Infect 2005; 11 (11): 919-24.
- Garcha D.S, Thurston S.J, Patel A.R et al. Changes in prevalence and load of airway bacteria using quantitative PCR in stable and exacerbated COPD. Thorax 2012: 67 (12): 1075-80.
- Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (updated 2013).
- Inghammar M, Engstrom G, Kalhmeter G et al. Invasive pneumococcal disease in patients with an underling pulmonary disorder. Clin Microbiol Infect 2013; p. 1-7.
- Paradiso P. Pneumococcal Conjugate Vaccine for Adults: A New Paradigm. Vaccines CID 2012; 55: 259-64.
- PCV 13 EPAR: CHMP variation assessment report 2011; 12.
- Seneff M.G, Wagner D.P, Wagner R.P et al. Hospital and 1-year survival of patients admitted to intensive care units with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 1995; 274: 1852.
- World Health Organization. Global surveillance, prevention, and control of chronic respiratory diseases: a comprehensive approach. Accessed September 3, 2012.
- World Health Organization. Global burden of COPD. Accessed August 13, 2012.
- World Health Organization. Position paper on pneumococcal vaccines. Weekly Epidemiol Rec 2012; 14 (6): 129-44.