Metformin - korrektsiya insulinorezistentnosti i ne tol'ko

Full Text

С ахарный диабет (СД) типа 2 и ожирение - забо- левания, которые имеют эпидемиологическую распространенность в экономически развитых странах. Эти заболевания часто осложняются сердеч- но-сосудистыми проблемами, легочной недостаточ- ностью, патологией суставов, онкологическими заболеваниями и др. В основе СД типа 2 лежат два патогенетических ме- ханизма - это инсулинорезистентность (ИР) и дисфункция β-клеток. Нельзя однозначно сказать, какой из этих двух факторов является ведущим. На фоне прогрессирующей ИР постепенно нарушает- ся, а затем и снижается функция β-клеток. В 1995 г. бы- ли опубликованы результаты 6-летнего клинического исследования, проводившегося в Великобритании, UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Пациентам с СД типа 2 проводилась терапия разными сахароснижающими препаратами с целью добиться удовлетворительного гликемического контроля для предотвращения или снижения проявлений диабети- ческих осложнений [14]. В отчете по исследованию, помимо результатов, касающихся снижения распро- страненности осложнений, были данные, которые оказали существенное влияние на понимание пато- физиологии СД типа 2. По результатам этого исследо- вания впервые было показано (с помощью индекса НОМА - суррогатная оценка функции β-клеток на ос- нове измерений гликемии натощак и концентрации инсулина в крови натощак) [10], что к моменту поста- новки диагноза СД типа 2 функция β-клеток уже значительно снижена. В результате измерений индек- са НОМА исследователи пришли к выводу, что секре- ция инсулина у больных СД типа 2 постепенно угаса- ет по сравнению с пациентами без СД или с пациента- ми с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). В течение всех лет исследования также было показа- но, что на фоне лечения СД с течением времени воз- никает необходимость в интенсификации терапии, что позволило авторам сделать вывод о «постепенном увеличении гипергликемии, связанном со снижением функции β-клеток». Индекс НОМА использовался для оценки изменений функции β-клеток с течением времени у пациентов с СД типа 2 в исследовании ADOPT (A Diabetes Outcome Pro- gression Trial) [1, 9]. Пациентам проводилась монотера- пия росиглитазоном, метформином или глибенклами- дом. Основным выводом ADOPT было, что хотя три препарата отличались по длительности терапии (моно- терапии) - это не предотвращало снижение функции β-клеток. Данные согласуются с результатами UKPDS. Если в начале лечения отмечалось улучшение гликеми- ческого контроля, то в дальнейшем следовали посте- пенное увеличение гликированного гемоглобина (HbA1c) и необходимость в интенсификации терапии. Интересные данные приведены в статье G.Reaven (2009 г.) [23], в которой он доказательно опровергает возможность использования индекса НОМА для оценки функции β-клеток у больных СД, так как при повышении уровня глюкозы крови не может быть дана объективная оценка функции β-клеток. В другой статье описывается, как по-разному откликается β-клетка выработкой инсу- лина на нагрузку глюкозой у здоровых людей [7]. Таким образом, функциональные возможности β-клеток инди- видуальны и определяются степенью ИР. В патогенезе СД типа 2 обязательно участвуют оба фактора: и ИР, и нарушение функции β-клеток. Соотно- шение этих двух компонентов патогенеза СД типа 2 различно как в отдельных популяциях, так и у конкрет- ных больных в одной популяции. До конца не удается определить, какой же из этих двух дефектов является первичным. Так, у индейцев племени пима ИР предше- ствует СД типа 2. И при проведении глюкозотолерант- ного теста и нормальных показателях глюкозы при проведении теста имеет место гиперинсулинемия [7, 22]. У родственников больных СД типа 2 также отмеча- ется повышение уровня инсулина на нагрузку глюко- зой, что явно свидетельствует об имеющейся снижен- ной чувствительности тканей (печень, мышцы) к инсу- лину. ИР - это своего рода экзамен для β-клеток. Мани- фестация СД типа 2 развивается при неспособности β-клеток преодолеть постепенно нарастающую ИР. ИР встречается не только при СД типа 2, но и при других заболеваниях/состояниях. Считается, что у 25% здоровых людей имеет место ИР, сопоставимая с боль- ными СД типа 2. Изучение с помощью биостатора рас- пространенности ИР у больных с НТГ, СД типа 2, дис- липидемией, гиперурикемией и артериальной гипер- тонией показало, что ИР встречается у 84% больных СД типа 2, у 66% - с НТГ, при гиперхолестеринемии - у 55%, при гипертриглицеридемии - у 84%, при сниже- нии уровня липопротеидов высокой плотности - у 88%, при гиперурикемии - у 62% и при гипертонии - у 58% больных [1, 4]. Причины и последствия ИР при СД типа 2 Причины ИР гетерогенны и до конца в настоящее время не изучены. В развитии ИР четко прослеживают- ся два фактора: генетический и приобретенный. Род- ственники 1-й степени родства с нормальной толе- рантностью к глюкозе имеют выраженную ИР по сравнению с лицами контрольной группы, гомозигот- ные близнецы заболевают СД типа 2 в 100% случаев. Что касается приобретенной ИР, то механизмы ее развития гетерогенны и также недостаточно изучены. Несомненное значение в развитии ИР имеет ожире- ние, в частности абдоминальное ожирение. Жировая ткань является «хранилищем» запасов энергии в орга- низме. Но этот тезис больше относится к перифериче- скому жиру, тогда как абдоминальный тип ожирения, характеризующийся отложением жира в большом сальнике и ретроперитониальном пространстве, яв- ляется причиной множества метаболических наруше- ний. Абдоминальный тип ожирения сопровождается дислипидемией, сердечно-сосудистыми нарушениями, гипертензией. При этом типе ожирения в крови повы- шается уровень андрогенов (у женщин) и кортизола при снижении секссвязанного глобулина. В абдоминальных жировых клетках скорость липо- лиза значительно выше, чем в подкожных адипоцитах, и свободные жирные кислоты (СЖК), которые осво- бождаются при липолизе по системе воротной вены, инфильтрируют печень, повышается синтез липопро- теидов и активируются процессы атерогенеза. СЖК оказывают ингибирующее влияние на окисление глю- | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 4 | 23 козы (цикл Рэндла) и участвуют в поддержании и уси- лении состояния ИР. Инфузия липидов здоровым доб- Согласованное мнение экспертов Российской ассоциации ровольцам в течение 48 ч приводит к ИР, хронической гипергликемии, которая сопровождалась гиперинсу- линемией [1, 2, 4, 26]. В эксперименте на модели ожиреэндокринологов (октябрь 2010 г.) Индивидуализированный выбор целей терапии по HbA1c лых диабетических крыс (Zucker diabetic fatty ret) пока- зано, что значительное повышение в плазме крови концентрации жирных кислот и триглицеридов в пре- диабетический период сочетается с резким увеличени- Возраст Молодой (ОПЖ>15 лет) Осложнения и/или длительность Средний (ОПЖ>10 лет) Пожилой (ОПЖ<5-10 лет) ем содержания триглицеридов в островках поджелудочной железы. Такое влияние триглицеридов на β-клетки названо липотоксичностью [5]. Интересно, что диета с ограничением жиров, назначенная указан- СД>10 лет и/или риск тяжелой гипогликемии - + - + - + ным экспериментальным животным, снижает гипер- липидемию, гипертриглицеридемию и накопление ли- Целевой HbA1c, % ≤6,5 ≤7,0 ≤7,5 ≤8,0 пидов в островках, что сопровождается улучшением функции β-клеток. Липотоксичность или длительное влияние повышенных концентраций СЖК на сниже- ние функции β-клеток опосредуется нарушением регу- ляции индуцируемой NO-синтазы и повышенным об- разованием NO и усилением процессов оксидации и цитотоксичности. Кроме того, аккумуляция жирных кислот в островковых клетках приводит к ускорению апоптоза β-клеток [8]. Результатом повреждения β-кле- ток становится снижение их функциональных свойств, что наблюдается при СД типа 2. Нарушение пульсирующей секреции инсулина и влияния инсули- на на распределение глюкозы в организме также яв- ляются факторами, способствующими ИР. Биологическое действие инсулина основано на сти- муляции поглощения глюкозы периферическими тка- нями, опосредуется инсулиновыми рецепторами. Ком- плексирование инсулина с рецептором является триг- гером образования вторичных мессенджеров и акти- вации ферментных систем, участвующих в реализации биологического действия инсулина и, в частности, двух основных ферментов - гликогенсинтазы (конт- роль образования гликогена) и пируватдегидрогеназы (регуляция окисления глюкозы) [1]. При СД типа 2 возможны как снижение количества и аффинности рецепторов к инсулину, так и нарушение инсулино-рецепторного взаимодействия, что сопро- вождается усилением клинических проявлений ИР и восстановлением этих нарушений почти до нормы при снижении массы тела. Помимо рецепторных из- менений, известно значительное число и пострецеп- торных механизмов, участвующих как в генезе ИР, так и в механизмах развития СД. Инициация передачи гор- монального сигнала инсулина начинается с фосфори- лирования β-субъединицы инсулинового рецептора, которое осуществляется тирозинкиназой. Фосфори- лирование инсулинового рецептора позволяет переда- вать сигналы инсулина в клетку и активизировать глю- козные транспортеры (ГЛЮТ), наиболее важным из которых является ГЛЮТ-4. Этот транспортер экспрес- сируется в мышцах, мышце сердца и жировой ткани. Нарушение функции ГЛЮТ-4 сопровождается ИР [22]. Скорость образования глюкозы печенью является основным фактором, поддерживающим гомеостаз глюкозы в организме. Этот процесс поддерживается содержанием инсулина и глюкагона в крови. Посту- пающий в печень глюкагон повышает распад гликоге- на и стимулирует процессы глюконеогенеза, тогда как инсулин ингибирует как гликогенолиз, так и глюко- неогенез. Помимо прямого влияния на скорость про- дукции глюкозы печенью, инсулин оказывает и опо- средованное действие. На уровне α-клеток островков Лангерганса инсулин ингибирует секрецию глюкаго- на. В жировой ткани инсулин угнетает липолиз и, соот- ветственно, концентрацию СЖК в крови. Перечислен- ные процессы нарушаются в условиях ИР [8]. Лечение СД типа 2 - это комплексная задача, она включает следующие компоненты: диета, физические Примечание. ОПЖ - ожидаемая продолжительность жизни. нагрузки, лекарственные препараты, обучение больного и самоконтроль [5, 13]. Лечение больных СД направлено на достижение компенсации углеводного обмена. Поня- тие компенсации СД в последние годы изменилось для российских врачей. И если раньше мы стремились к нормальным показателям глюкозы крови и HbA1c, то со- временный подход предполагает оценку возраста паци- ента, возможность развития гипогликемических со- стояний, степень выраженности осложнений СД и со- путствующих заболеваний (см. рисунок) [2]. При СД ти- па 2 нарушение углеводного обмена сочетается с выра- женными изменениями жирового обмена. При рассмот- рении компенсации метаболических нарушений следу- ет учитывать показатели липидного обмена как фактор риска развития сосудистых осложнений. Адекватность терапии СД остается самым актуаль- ным вопросом, так как установлено, что гиперглике- мия является пусковым моментом многих патогенети- ческих механизмов, способствующих развитию сосу- дистых осложнений. Строгой компенсацией диабета в течение длительного времени удается предотвратить развитие его поздних осложнений. Согласно рекомендациям Американской диабетиче- ской ассоциации (American Diabetes Association - ADA) и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (European Association for the Study of Diabetes - EASD), метформин - первый препарат, рекомендо- ванный к использованию у больных СД типа 2. Много- численные клинические исследования позволили оце- нить его терапевтическую значимость и спектр показа- ний для назначения метформина, который постоянно расширяется. Точкой приложения метформина являет- ся печень и в меньшей степени мышцы и жировая ткань. Повышая чувствительность печени к эндогенно- му инсулину, метформин не влияет на функцию β-кле- ток [13]. Повышение чувствительности перифериче- ских тканей опосредованно благоприятно влияет на β-клетки. При повышении чувствительности тканей к инсулину улучшается инсулинопосредованная утили- зация глюкозы тканями и, соответственно, снижается глюкозотоксичность в отношении β-клеток. На фоне уменьшения ИР снижается базальный уровень инсули- на в сыворотке крови, нормализуется соотношение инсулин/проинсулин. У больных СД типа 2 нормализа- ция гликемии происходит без опасности гипоглике- мии. Метформин абсорбируется в верхних отделах же- лудочно-кишечного тракта. Биодоступность метфор- мина составляет 50-60%. Всасывание метформина в тонком кишечнике контролируется его концентраци- ей в кишечной стенке, таким образом всасывание мет- формина ограничивается его концентрацией в стенке тонкой кишки. Прием препарата 2-3 раза в сутки поз- воляет контролировать его уровень в крови, не допус- кая передозировки препарата [13]. В настоящее время назначение сахароснижающего лекарственного препарата должно быть с учетом возможного сердечно-сосудистого риска. В 2008 г. Амери- канской администрацией по контролю за лекарствами и продуктами питания (Food and Drag Administration - FDA) выдвинуты требования для всех лекарственных препаратов для лечения СД [26]. Кроме того, назначе- ние антидиабетических препаратов должно учитывать возраст больного, почечную функцию, длительность заболевания, возможность гипогликемических состоя- ний. Метформин более 50 лет применяется для лечения больных СД, является препаратом 1-й линии лечения. Не обладает гипогликемизирующим действием, а дей- ствует как антигипергликемический препарат с мини- мальным риском гипогликемий. Исследование UKPDS показало, что при лечении метформином больных с избыточной массой тела отмечалось снижение риска инфаркта миокарда на 39%, любой конечной точки, связанной с диабетом, - на 32%, смерти, связанной с диабетом, - на 42%, смерти от всех причин - на 36% [14]. Метформин способствует уменьшению ИР, гипер- инсулинемии и глюкозотоксичности, снижению уров- ня липопротеидов очень низкой плотности, триглице- ридов и незначительно - холестерина, в сочетании с повышением липопротеидов высокой плотности. Мет- формин повышает фибринолитическую активность крови, улучшая тем самым микроциркуляцию, протек- тивно влияет на сердечно-сосудистые риски. Метфор- мин снижает массу тела, снижает активность оксида- тивного стресса и апоптоза, нейтрализует конечные продукты гликирования [24]. В Швеции с 2004 по 2010 г. проводилось исследова- ние эффективности и безопасности метформина у больных СД. В исследовании принимали участие 51 675 больных с разной степенью почечной недоста- точности. Средний период наблюдения составил 3,9 года [25]. В результате исследования были четко сформулированы показания метформина для больных с нарушением функции почек. При скорости клубочко- вой фильтрации (СКФ) 60-89 мл/мин на 1,73 м2 реко- мендованная доза метформина 2000 мг/сут; 45-59 мл/мин на 1,73 м2 - 1000 мг/сут; 30-44 мл/мин на 1,73 м2 - 500 мг/сут. Метформин снижает концентрацию глюкозы в кро- ви путем угнетения глюконеогенеза в печени [16]. У больного СД типа 2 скорость глюконеогенеза в 3 раза выше нормы. Метформин снижает этот показа- тель более чем на 1/3 [17]. Метформин активизирует АМФ-активируемую протеинкиназу (АМФК) - фер- мент печени, который играет важную роль в инсули- новой сигнализации, во всем энергетическом балансе организма и метаболизме глюкозы и жиров [18]. Акти- вация АМФК необходима для ингибирующего эффек- та метформина на глюконеогенез в печени [19]. В ис- следовании, опубликованном в 2008 г., механизм дей- ствия метформина был подробно описан. Оно пока- зало, что активация АМФК необходима для увеличе- ния экспрессии белка SHP (англ. - Small heterodimer partner), который, в свою очередь, подавляет экспрес- сию фосфоенолпируват-карбоксикиназы и глюкозо- 6-фосфатазы, участвующих в глюконеогенезе [20]. Ме- ханизм, посредством которого метформин активиру- ет АМФК, остается непонятным, однако исследования показывают, что метформин увеличивает количество цитозольного АМФ. Согласно Консенсусу Российской ассоциации эндо- кринологов (2011 г.), подбор сахароснижающей тера- пии должен быть индивидуальным и безопасным. Мет- формин отвечает этим требованиям абсолютно. Вслед- ствие проводимых долгосрочных исследований дока- заны безопасность препарата в отношении кардиовас- кулярной системы, влияния на массу тела и минималь- ный риск гипогликемических состояний. Метформин является препаратом 1-го ряда выбора в начале тера- пии, а также в комплексе с любым другим сахаросни- | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 4 жающим препаратом на любом этапе лечения при от- сутствии противопоказаний. Среди всех препаратов метформина наиболее вос- требованным и заслуживающим внимания является Метфогамма® («Вёрваг Фарма», Германия). Терапия препаратом Метфогамма® позволяет эффективно контролировать нарушение углеводного и жирового обмена, уменьшать риск сердечно-сосудистых ослож- нений, уменьшать риск тромбообразования, улучшая реологические свойства крови. Метфогамма® помогает снижать массу тела. Среди показаний для применения Метфогаммы: метаболический инсулинорезистент- ный синдром и ожирение. Терапия Метфогаммой (мет- формином) - это безопасная терапия в отношении ги- погликемии и лактацидоза, также при хронической бо- лезни почек III стадии показана терапия в соответ- ствующей дозировке. Противопоказанием для на- значения метформина является СКФ<30 мл/мин на 1,73 м2 (хроническая болезнь почек IV стадии). Эффективность и безопасность препарата Метфогамма® подтверждены клиническими исследо- ваниями [27, 28]. Метфогамма® выпускается в разных дозировках - 500, 850, 1000 мг по 30 и 120 таблеток в упаковке, что удобно для пациентов.

About the authors

S. V Podachina

References

Supplementary files