V fokuse vnimaniya - beremennost'‌

Abstract

12 апреля 2014 г. в большом зале ФГБУ «Научный центр акушерства гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России состоялась конференция с международным участием«Беременность в фокусе внимания научных исследований: возможности и перспективы».

Full Text

В ступительное слово директора ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатоло- гии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России академика РАН Г.Т.Сухих было посвящено памяти доктора медицинских наук, б профессора, академика РАМН Владимира Иванови- ча Кулакова, день рождения которого совпал с датой проведения конференции. Геннадий Тихонович отме- тил, что для научной дея- тельности В.И.Кулакова был характерен широкий диа- пазон интересов и клини- ческой направленности ис- следований. Им были раз- работаны тактика ведения еременности и родов при тромбофлебите, методы терапии инфекционных осложнений после родов и абортов, предложено при- менениедлительнойперидуральнойанестезииваку- шерско-гинекологической клинике. К аспектам на- учной деятельности В.И.Кулакова относятся и вопросы невынашивания беременности. По мнению Г.Т.Сухих, особое место в структуре не- вынашивания беременности занимают преждевре- менные роды (ПР), обусловливающие высокую часто- ту перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности. Ежегодно в мире рождаются около 15 млн недоношенных детей. Частота ПР в Российской Феде- рации, по данным на 2012 г., достигает 2 млн, а эконо- мические затраты на выхаживание одного ребенка - 1,5 млн руб. В последнее десятилетие благодаря успехам нео- натологии в развитых странах повысилась частота успешного выхаживания маловесных недоношен- ных новорожденных. Значительные успехи, связан- ные с организацией отделений интенсивной тера- пии, применением современных технологий, спо- собствуют повышению частоты выхаживания недо- ношенных новорожденных в основном в перина- тальных центрах, но, к сожалению, не являются от- ражением реальной повседневной клинической практики родовспомогательных учреждений более низкого уровня. Академик Г.Т.Сухих убежден в том, что для проведе- ния сравнительного анализа и отчетности целесооб- разно создание перинатальной базы данных - орга- низации национального перинатального информа- ционного центра (службы анализа качества помощи). Необходима и организация научных исследований, результаты которых будут способствовать идентифи- кации женщин высокого риска, а также разработке критериев и предикторов осложнений, эффективных мер профилактики и индивидуальных терапевтиче- ских стратегий при ПР. Возможности прогнозирования «Особую значимость для акушерства имеет профилактика ПР», - считает В.Н.Серов - доктор медицин- ских наук, профессор, академик РАН, президент Российского общества акушеров-гинекологов, заслужен- ный деятель науки РФ. Мертворождаемость при ПР в 8-13 раз выше, чем при своевременных родах. Дети, рожденные с массой тела менее 1500 г, в 200 раз чаще умирают новорож- денными и, если выживают, в 10 раз чаще имеют нев- рологические и соматические осложнения, чем рож- денные с массой тела более 2500 г. На долю недоно- шенных детей приходится 60-70% ранней неонаталь- ной и 65-75% детской смертности. Для того чтобы со- хранить новорожденному жизнь и здоровье, нужна не только медицинская помощь сразу после рождения, но и реабилитация в первые месяцы и годы жизни. Ве- дущими причинами ПР до 28-недельного срока яв- ляются: инфекция, преждевременное излитие около- плодных вод и истмико-цервикальная недостаточ- ность с последующим пролабированием и инфициро- ванием оболочек плодного пузыря. По данным лите- ратуры, от 30 до 40% ПР обусловлено именно наличи- ем инфекционного процесса. К ПР и нередко рождед д нию больного ребенка ве- ут и преэклампсия, и гене- тические аномалии. Значи- мый фактор риска - нали- чие ПР в анамнезе. Каждый третий случай ПР имеет место у первобеременных, у которых к факторам рис- ка следует отнести ранее перенесенные аборты или самопроизвольные выки- ыши, инфекцию мочевы- водящих путей (при забо- леваниях почек и бактериу- рии роды до 28 нед начи- наются в 3 раза чаще), вос- палительные заболевания гениталий (при влагалищной инфекции роды до 28 нед развиваются в 6 раз чаще). Знаковыми этиопа- тогенетическими факторами ПР могут считаться ин- фекция, системное воспаление, иммунологические отклонения, тромбофилия. В целом патогенез ПР на- поминает привычное невынашивание. Профилактика ПР обязательно должна проводиться исходя из патогенеза возможных нарушений. «Все Рис. 1. Дюфастон® - профилактика ФПН и преждевременных родов. Примечание. ФПН - фетоплацентарная недостаточность, ЦНС - центральная нервная система. осложнения беременности берут свое начало в I три- местре», - уверен Владимир Николаевич. Разумная так- тика ведения беременности, ориентированная на здо- ровый образ жизни, проведение пренатальной диагно- стики, обоснованные, доказательно эффективные и безопасные для беременной женщины рациональные фармакотерапевтические мероприятия помогут избе- жать потенциальных осложнений или повысить устой- чивость к ним. Если женщина уже имела несколько вы- кидышей, то к беременности ее нужно готовить и под- держивать во время нее. Известно, что ПР (как и угрожающий и привычный выкидыш) - признаки дефицита эндогенного проге- стерона. В этой связи чрезвычайно важна роль проге- стерониндуцированного блокирующего фактора (PIBF), вырабатывающегося после активации проге- стероновых рецепторов и определяющего состояние иммунотолерантности во время беременности. Если PIBF недостаточно, беременность может прерваться. Помощь в такой ситуации - введение гестагенов в со- ставе лекарственных препаратов. Пример - дидроге- стерон - гестаген, благоприятно меняющий иммун- ную направленность и имеющий высокое сродство к рецепторам прогестерона. Он увеличивает синтез РIBF, блокирует воспалительный ответ эндометрия, сохраняет беременность, способствует формирова- нию полноценной плаценты. Эффективность и высокий профиль безопасности дидрогестерона в лечении привычного невынашива- ния, угрозы прерывания беременности, в том числе и у пациенток с высоким риском по поздним осложне- ниям беременности, убедительно продемонстрирова- на в авторитетных научных исследованиях и подтвер- ждена как международным, так и собственным клини- ческим опытом. Применение дидрогестерона в 2 раза снижает частоту ПР и в 1,5 раза - частоту гипоксии у новорожденного (рис. 1). На 18-й Всемирном конгрессе, посвященном проти- воречиям в акушерстве, гинекологии и вопросах бес- плодия (World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility - COGI 2013), были доложены результаты исследования «Дидрогестерон в снижении риска преждевременных родов», в котором дидрогесте- рон назначали женщинам с отягощенным акушерско- гинекологическим анамнезом и/или повышенным рис- ком прерывания беременности, или ПР (синдром поли- кистозных яичников, привычный выкидыш, бесплодие, выкидыш в анамнезе). В группе сравнения - пациентки с низким риском акушерско-гинекологических ослож- нений (практически здоровые женщины); рис. 2. Полученные результаты свидетельствовали о том, что частота ПР в группе пациенток с отягощенным аку- шерско-гинекологическим анамнезом при терапии дидрогестероном была сравнима с частотой в группе практически здоровых беременных (7,1% против 7,9%). Вывод однозначен - дидрогестерон может быть Рис. 2. Результаты исследования. Недонашивание беременности Срок родов, нед. гестации Группа контроля, n (%) Группа дидрогестерона, n (%) < 37 10/140 (7,1%) 6/76 (7,9%) < 34 4/140 (2,8%) 2/76 (2,6%) Частота преждевременных родов в группе пациенток с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом на фоне приема дидрогестерона статистически не отличалась от частоты в группе пациенток без риска преждевременных родов эффективен для предупреждения ПР в группе пациен- ток с высоким риском по поздним осложнениям бере- менности. В заключение академик В.Н.Серов привел перечень вмешательств, доказанно снижающих частоту ПР: уменьшение количества кесаревых сечений и индуци- рованных родов без медицинских показаний; ограничение переноса нескольких эмбрионов в про- граммах вспомогательных репродуктивных техноло- гий; отказ от курения; применение прогестагенов; на- ложение швов на шейку матки. Иммунология беременности Основная особенность беременности заключается в том, что плод по отношению к матери является генети- чески наполовину чужеродным организмом. Аллоген- ность плода заключена в том, что все его клетки содер- жат помимо гаплоидного набора HLA-антигенов мате- ри гаплоидный набор HLA-антигенов отца. Созревание оплодотворенной яйцеклетки до зрелого плода осу- ществляется за счет супрессорных механизмов, разви- вающихся с первых часов после зачатия и действующих до развития родовой деятельности. Эти механизмы не позволяют иммунной системе матери осуществлять иммунную атаку на плод и вызывать его отторжение. Таким образом, нормальная беременность сопро- вождается изменением состояния иммунной системы, направленным на сохранение плода. В то же время ча- стота иммуннологического невынашивания беремен- ности составляет, по данным разных авторов, от 40 до 50%. Именно иммунология взаимоотношений матери и плода и рассмотрение базовых механизмов, оказыб Ш вающих влияние на исход еременности, стали те- мой выступления Юлии екерез-Барто - докто- ра медицинских наук, про- фессора, руководителя ка- федры медицинской мик- робиологии и иммуноло- гии Медицинского университета г. Печ (Венгрия). д Оплодотворение, а затем имплантация бластоцисты и дальнейшее развитие плода происходят на опре- еленном гормональном фоне. Сама овуляция со- провождается пиковым увеличением концентрации половых гормонов - эстрогенов и гестагенов в крови и биологических субстратах. Еще до зачатия начинается гормональная подготовка матери к имплантации плодного яйца. Это осуществляется в том числе и за счет прогестеро- на, способствующего имплантации. Гормональные факторы способствуют развитию физиологической иммуносупрессии, поддерживая толерантность мате- ри к формирующемуся трофобласту. Причем, актив- ные процессы, направленные на локальную иммуно- супрессию, осуществляются в течение всей беремен- ности в фетоплацентарном комплексе. В нормализа- ции иммунного ответа на ранних стадиях беременно- сти значительную роль играет прогестерон, под влия- нием которого активируются лимфоциты, начинает- ся выработка PIBF, оказывающего в организме жен- щины антиабортивное действие и способствующего сохранению беременности. Это также подтвержда- ется уровнем PIBF в крови или моче: при нормально протекающей беременности его уровень существен- но выше, чем у женщин с угрозой невынашивания. Низкий же уровень предрасполагает к потере бере- менности. Экспериментально установлено, что «окно имплантации» также связано с эспрессией PIBF. Рис. 3. PIBF-концентрация в нормальной и патологической беременности. Нормальная беременность Угроза прерывания беременности Недели гестации Рис. 4. Эффект 10-дневной терапии дидрогестероном на концентрацию PIBF в сыворотке крови у женщин с угрозой прерывания беременности. макокинетическими и фармакодинамическими свой- ствами, позволяющими оказывать максимально эф- фективное действие в минимальной дозировке, демон- стрируя при этом высокий профиль безопасности, хорошую переносимость и удобство для пациента. Ключевые моменты - оп- тимизация дозы, формы выпуска, пути введения. д д д Именно поэтому фарма- кологи идут по пути созда- ния высокоселективных препаратов, имеющих вы- сокое сродство к рецепто- рам прогестерона, обла- ающих достаточной био- оступностью, безопасных ля организма как матери, В моче беременных женщин концентрация PIBF потак и плода. б Среди препаратов проге- стерона осо ое место занимает модернизированный прогестерон, или оптический изомер прогестерона, - дидрогестерон (Дюфастон®) - высокоселективный, метаболически нейтральный гестаген с высоким уров- нем безопасности, имеющий ту же молекулярную структуру и фармакологические эффекты, что и эндо- генный прогестерон, но активный при пероральном введении в существенно меньших дозах (рис. 6). Препарат не имеет клинически значимых андроген- ных, эстрогенных или минералокортикоидных эф- фектов и не конвертируется в эстрогены или андроге- ны. Сродство к рецепторам прогестерона у дидроге- стерона в 1,5 раза выше, чем у самого прогестерона, поэтому его более низкая доза (20 мг) в сравнении с прогестероном (200-300 мг) достаточна для обеспече- ния полноценной секреторной трансформации эндо- метрия. Важная особенность дидрогестерона - метастоянно растет примерно до 37 нед гестации, затем «обвально» падает и перед родами достигает минимума (рис. 3 ), ситуация с уровнем PIBF у женщин, не выно- сивших беременность, совершенно иная. Следовательно, определение PIBF может быть цен- ным прогностическим предиктором течения беремен- ности. Доктор Ю.Шекерез-Барто представила результа- ты собственного исследования, в котором 27 женщи- нам с угрозой выкидыша была проведена терапия дид- рогестероном в течение 10 дней в дозе 30-40 мг/сут. В группе сравнения были здоровые пациентки с нор- мальным течением беременности. До лечения уровень PIBF у этих женщин был гораздо ниже, чем у здоровых. Но к 10-му дню терапии разница практически была ни- велирована (рис. 4) Исходы беременности в группе па- циенток с угрозой прерывания беременности и здоро- вых беременных практически не отличались. Таким образом, эффективность применения дидро- гестерона при угрозе ПР и его влияние на сохранение и исход беременности не поддаются сомнению. Клинико-фармакологические аспекты Выступление Е.В.Ших - доктора медицинских наук, профессора кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Минздра- ва России было посвящено прогестагенам - их деталь- ной характеристике, истории открытий (рис. 5), спо- собам получения, параметрам эффективности и без- опасности лекарственных препаратов прогестерона, зарегистрированных в РФ. С чем связан постоянный поиск новых прогестинов? Предполагается, что лекарственные средства, приме- няемые для поддержки II фазы, должны характеризо- ваться высокой гестагенной, низкой андрогенной и минералокортикоидной активностью, хорошими фар- Рис. 5. Историческая справка. Рис. 6. Эволюция препаратов в сторону высокой селективности. болизм в результате которого образуются вещества с той же самой фармакодинамической активностью: ретропрогестерон метаболизируется преимуществен- но в дигидродидрогестерон, который обладает исклю- чительно прогестагенной активностью и высоким сродством к рецепторам прогестерона. Пути решения проблемы Как отметила в своем выступлении Н.К.Тетруаш- вили - доктор медицинских наук, руководитель отде- ления профилактики и лечения невынашивания беременности ФГБУ «Научный центр акушерства, гинеко- логии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минзд- рава России, в 50-70% случаев причиной перина- тальной смертности яв- ляются осложнения, об- условленные преждевре- менными родами. Ново- рожденные с экстремально низкой массой тела состав- ляют группу риска по раз- витию параличей, тяжелых неврологических рас- стройств, слепоты, глухоты, дисфункциональных нару- шений со стороны дыха- тельной, пищеваритель- ной, мочеполовой систем. Сегодня, тактика ведения беременности определяется не только состоянием ма- тери, но и состоянием и прогнозом для плода. Аку- шерство стало перинатальным, и диагностированные изолированные пороки развития плода во многих слу- чаях стали не основанием для прерывания беременно- сти, а для проведения коррекции после рождения, а в некоторых случаях и внутриутробно. Нана Картлосовна привела высказывание доктора Roberto Romero о том, что «преждевременные роды можно рассматривать как синдром, встречающийся при различных состояниях матери и плода, следова- тельно, нет единственного маркера, по которому мож- но прогнозировать преждевременные роды, как нет и единого терапевтического пути их предотвращения» (рис. 7). Выводы сделанные на основе систематического об- зора, в котором проанализированы все доступные публикации за 28 лет*, касающиеся влияния данных анамнеза и осложнений на ранних этапах беременно- сти на поздние гестационные осложнения и исходы беременностей, свидетельствуют, что пациентки, по- терявшие 2 и более беременностей, входят в группу риска по развитию ПР, в том числе очень ранних ПР, за- держки роста плода, преждевременному излитию вод, отслойке плаценты, предлежанию плаценты, крово- течениям во II и III триместрах беременности. Кроме того, у женщин с кровотечениями на ранних сроках беременности, образованием ретроплацентарных ге- матом повышен риск ПР (в том числе очень ранних ПР), а также всех вышеперечисленных осложнений (рис. 8). Что касается тактики ведения пациенток с предше- ствующими потерями беременностей и ранними ге- стационными осложнениями, то Н.К.Тетруашвили убеждена, что крайне важны профилактика, подбор лечебных мероприятий еще на ранних сроках бере- менности, проведение терапии «на опережение», кото- рая направлена на предупреждение осложнений у этой категории пациенток. Акцент должен быть сме- щен на период обследования вне беременности и про- ведение тщательной предгестационной подготовки. Уникальность разработанного специалистами отделе- ния профилактики и терапии невынашивания бере- менности подхода заключается в возможности обсле- дования и лечения пациенток группы риска вне бере- менности с привлечением современных диагностиче- ских технологий и осуществлении наблюдения и про- ведения обоснованной терапии уже с первых дней бе- ременности; обеспечении немедленной госпитализа- ции для стационарного лечения и родоразрешения врачом, наблюдавшим проблемную беременность, что обеспечивает пациентке психологическую стабиль- ность. В предотвращении ПР существенная роль отводится фармакотерапии) - применению препаратов проге- стерона и, в частности, дидрогестерона (рис. 9). Среди Рис. 8. Систематический обзор данных литературы H.A.Carp, 2012. Рис. 7. Преждевременные роды. Примечание. ИЦН - истмико-цервикальная недостаточность. Рис. 9. Дидрогестерон (Дюфастон®). *Van Oppenraaij RH, Jauniaux E, Christiansen OB et al. ESHRE Special Interest Group for Early Pregnancy (SIGEP). Predicting adverse obstetric outcome after early pregnancy events and complications: a review. Hum Reprod Update 2009; 15 (4): 409-21. показаний к назначению дидрогестерона: примене- ние на ранних сроках беременности у беременных групп высокого риска (женщины с привычным выки- дышем, кровотечениями на ранних сроках беременно- сти, преждевременными родами в анамнезе); поддер- живающая терапия в поздние сроки беременности после проведения успешного токолиза для предотвра- щения последующих осложнений. Одним из доказательно эффективных методов лечения пациенток с привычным выкидышем на ран- них сроках считается использование гестагенов, ведь помимо гормональной поддержки прогестерон и его аналоги обладают иммуномодулирующим влиянием, способствуют улучшению кровотока в зоне развития плаценты и др. Терапия выбора - рациональная предгестационная подготовка и адекватная гестаген- ная поддержка терапевтическими дозами дидроге- стерона, позволяющая предотвратить ранние потери беременности у пациенток с привычным выки- дышем. О том, что применение дидрогестерона может улуч- шать исходы беременности при аутоиммунном и ал- лоиммунном привычном выкидыше (снижать частоту потери плода, плацентарной недостаточности, преж- девременных родов посредством иммуномодуляции на ранних этапах беременности), а у женщин с ал- лоиммунным привычным выкидышем его применение снижает частоту потери плода, свидетельствуют ре- зультаты ретроспективного когортного исследования, выполненного на базе ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И.Ку- лакова» Минздрава России (рис. 10, 11). По мнению Н.К. Тетруашвили, для предотвращения поздних осложнений беременности необходим тща- тельный гемостазиологический контроль, своевремен- ная коррекция возникающих тромбофилических на- рушений, мониторинг состояния женщины и плода для профилактики плацентарной недостаточности, Рис. 10. Клиническое исследование. Рис. 11. Группы пациентов (беременные женщины с привычным выкидышем, n=720). Примечание. АФС - антифосфолипидный синдром. правильного выбора времени и способа родоразреше- ния. При выборе тактики ведения беременных с угро- жающими преждевременными родами очень важен и выбор вида токолитической терапии. В выступлении Н.К.Тетруашвили были освящены и аспекты примене- ния токолитической терапии, в частности нового на российском рынке препарата атозибан, его возможно- сти в пролонгировании беременности и предотвраще- нии очень ранних преждевременных родов. Токолитики Значимость токолитической терапии в ведении беременности высокого риска - тема выступления Ханса Хелмера - профессора кафедры акушерства и гинекологии Медицинского Университета Вены (Ав- стрия). В Австрии частота ПР составляет до 20% от об- щего количества родов. Из 3500 родов - 18% приход ится на ПР. Аудитории был представлен не только кли- нико-фармакологический и фармакоэкономический обзор средств токолитиче- ской терапии, но и даны рекомендации, разработан- ные на основе данных авто- ритетных клинических ис- следований. Кроме того, профессор Хелмер доста- точно подробно остано- вился на опыте работы с ан- тагонистом окситоцино- вых и V1альфа-вазопресси- новых рецепторов атозиба- ном, считающимся в Австрии токолитиком первого выбора. По имеющимся данным поддерживающая терапия атозибаном спо- собна пролонгировать отсутствие сократительной ак- тивности миометрия после успешного лечения остро- го эпизода преждевременных родов этим же препара- том. Лечение отличалось хорошей переносимостью токолиза при многоплодной беременности. Успешная беременность В выступлении профессора Адольфа Шиндлера - директора Института медицинских исследований и образования (Германия) - особое внимание было уде- лено значимости прогестинов и обзору международ- ных исследований, в которых изучалось влияние дид- рогестерона на течение и исход беременности, на профилактику преэклам- псии. По прогнозам спе- циалистов, каждый год в мире будет наблюдаться около 8 370 000 случаев преэклампсии - одной из главных причин материн- ской и младенческой смертности. Особенность преэклампсии- неадекват- ная плацентация и наруше- ния кровотока в плаценте вследствие недостаточной инвазии трофобласта. Говоря о возможно- стях профилактики и лечения этого значимого патологического состояния, профессор Шиндлер от- метил, что среди всего многообразия прогестагенов только два из них используются при беременности, так как за исключением прогестерона и дидрогесте- рона, обладающих практически чисто прогестаген- ной активностью, все остальные обладают либо анд- рогенным, либо антиандрогенным, либо глюкокортикоидным эффектом, что ограничивает их примене- ние при беременности. Говоря о возможности приме- нения дидрогестерона в I триместре, профессор Шиндлер отметил, что особенности действия дидро- гестерона и прогестерона могут способствовать про- филактике преэклампсии за счет имеющегося влия- ния на имплантацию и инвазию трофобласта, на спи- ральные артерии; его влияние на высвобождение NO, вазодилатирующие эффекты дидрогестерона (сниже- ние резистентности сосудов, снижение индекса пуль- сации); а также благоприятное влияние на соотноше- ние Th1/ Th2 с увеличением Th2-цитокинов по сравнению с Th1-цитокинами.‌‌ Результаты выполненных клинических исследова- ний свидетельствуют о том, что дидрогестерон и про- гестерон можно рассматривать в качестве препаратов для профилактики преэклампсии, причем их надлежа- щее использование может быть благоприятным не только в отношении беременности, но и для будущего ребенка, семьи и общества в целом. Таким образом, четкое выделение групп акушерско- го риска целесообразно на самых ранних сроках бере- менности, только активное наблюдение и грамотная фармакологическая поддержка беременности позво- лят сохранить здоровье женщине и способствовать рождению здорового ребенка.