Diabeticheskaya neyropatiya: ot patogeneza k terapii

Full Text

В настоящее время одной из важнейших проблем клинической неврологии являются заболевания пе- риферической нервной системы. Они составляют почти 50% неврологической заболеваемости взрослых. Анатомия и гистология К периферической нервной системе относятся зад- ние и передние корешки спинного мозга, межпозво- ночные спинальные ганглии, спинномозговые нервы, их сплетения, периферические нервы, а также кореш- ки и ганглии черепных нервов и черепные нервы. Формирование периферического нерва происходит следующим образом. Задние и передние корешки, сбли- жаясь, образуют до межпозвоночного ганглия так назы- ваемый корешковый нерв; после ганглия, который рас- положен в межпозвонковом отверстии, следует спиналь- ный нерв. Выходя из межпозвоночного отверстия, спи- нальные нервы делятся на задние ветви, иннервирующие мышцы и кожу задней поверхности спины и шеи, и пе- редние, более мощные, иннервирующие мышцы и кожу вентральных отделов туловища и конечностей. Перед- ние ветви грудных сегментов образуют межреберные мышцы; ветви шейных поясничных и крестцовых сег- ментов вступают в определенные соединения, образуя пучки сплетений: шейного, плечевого, поясничного, крестцового. От пучков сплетений отходят перифериче- ские нервные стволы, или периферические нервы. Периферические нервы являются в большинстве своем смешанными и состоят из двигательных воло- кон передних корешков (аксонов клеток передних ро- гов), чувствительных волокон (дендритов клеток меж- позвонковых узлов) и вазомоторно-секреторно-тро- фических волокон (симпатических и парасимпатиче- ских) от соответствующих клеток серого вещества бо- ковых рогов спинного мозга и ганглиев симпатическо- го пограничного ствола. Нервное волокно, входящее в состав периферического нерва, состоит из осевого цилиндра, расположенного в центре волокна, миелиновой, или мякотной, оболочки, одевающей осевой цилиндр, и шванновской оболочки. Миелиновая оболочка нервного волокна местами прерывается, образуя так называемые перехваты Ранвье. В области перехватов осевой цилиндр приле- жит непосредственно к шванновской оболочке. Мие- линовая оболочка обеспечивает роль электрического изолятора, предполагается ее участие в процессах об- мена осевого цилиндра. Шванновские клетки имеют общее происхождение с нервными элементами. Они сопровождают осевой цилиндр периферического нервного волокна подобно тому, как глиозные элемен- ты сопровождают осевые цилиндры в центральной нервной системе, поэтому шванновские клетки иногда называют «периферической глией». Соединительная ткань в периферических нервах представлена оболочками, одевающими нервный ствол (эпиневрий), отдельные его пучки (периневрий) и нервные волокна (эндоневрий). В оболочках прохо- дят сосуды, питающие нерв. Полинейропатия при сахарном диабете Поражения периферической нервной системы - од- но из наиболее часто встречающихся осложнений у больных сахарным диабетом (СД). Полинейропатия - клиническое состояние, обуслов- ленное дистрофически-дегенеративными изменения- ми в строении и соответствующими нарушениями функций периферических соматических (чувствитель- ных и двигательных) и вегетативных нейронов, возни- кающими на фоне разных соматических заболева- ний, - наиболее часто при СД. Диабетическая перифе- рическая нейропатия (ПН) - это наличие симптомов и/или признаков нарушения функции периферическо- го нерва у больных СД после исключения других при- чин (Международное руководство по амбулаторному ведению диабетической ПН, 1995). По разным данным, распространенность диабетической нейропатии (ДН) колеблется от 20 до 70% [1-4]. Так, частота нейропатии, определяемой на основа- нии симптомов, составляет около 25%, а при проведе- нии электромиографического исследования нейропа- тия обнаруживается практически у 100% больных СД. Анализ эпидемиологических исследований позволяет предположить, что частота выявляемой при клиниче- ском обследовании ПН составляет около 50% [5, 6]. Патогенез Патогенез ПН гетерогенен. В основе лежит прогрес- сивная потеря миелинизированных волокон - сег- ментная демиелинизация и аксональная дегенерация, и как следствие - замедление проведения нервного им- пульса. Ключевую роль в патогенезе нейропатии играет хро- ническая гипергликемия. Исследование DCCT доказа- ло, что именно гипергликемия ответственна за разви- тие ДН [7]. Глюкоза является основным субстратом энергетического метаболизма нервной ткани, причем ее поступление происходит путем диффузии и не регу- лируется инсулином. Вследствие этого одним из звень- ев патогенеза является глюкозотоксичный эффект ги- пергликемии. Структурные повреждения наблюдаются в аксоне, миелиновой оболочке, окружающей соединительной ткани и эндоневральных капиллярах. В результате этих повреждений нарушаются аксоплазматический транс- порт, процесс деполяризации клеточных мембран и функция нервных волокон. Среди наиболее подтвер- жденных теорий, объясняющих патогенез ДН, домини- руют две - метаболическая и сосудистая [8]. Метаболиче- ская теория в современной ее трактовке базируется на | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 2 гипотезе глюкозотоксичности, согласно которой пора- жение нервной системы возникает как следствие токси- ческого влияния высоких концентраций глюкозы на нервную ткань. Подтверждением данной гипотезы яв- ляется то, что клинические и морфологические про- явления ДН идентичны у больных СД типа 1 и 2 - фор- мами заболевания, кардинально отличающимися по своей этиологии и патогенетическим механизмам раз- вития. Убедительные доказательства в пользу данной ги- потезы получены в ходе исследований DCCT, UKPDS, Ku- mamoto. Результаты этих исследований показали, что при нормализации углеводного обмена уменьшается риск возникновения и прогрессирования хронических осложнений диабета, в том числе и нейропатии [7, 9]. Токсическое влияние высоких концентраций глюко- зы на нервную ткань может реализоваться нескольки- ми путями. Один из них связан с активацией процесса гликозилирования белков, который заключается в при- соединении молекул глюкозы к аминогруппам белков. В результате этого возникают повреждения белковых молекул, являющихся структурными компонентами клеточных и базальных мембран, белков-ферментов, рецепторных белков или белков, находящихся в систе- ме циркуляции. Это ведет к нарушению многих жиз- ненно важных процессов, обеспечиваемых этими бел- ками в клетках [10]. Другой механизм, по которому реализуется токсиче- ское действие высоких концентраций глюкозы, заклю- чается в том, что она в присутствии металлов с пере- менной валентностью образует высокотоксичные мо- лекулы: кетоальдегиды, свободнорадикальные формы кислорода, гидроксильные радикалы, также способные изменять структуру белка с формированием пере- крестных сшивок между молекулами белков и утратой их функции. Взаимодействие активных форм кислоро- да с фосфолипидами клеточных мембран изменяет их структурно-функциональное состояние, нарушает процессы трансмембранного транспорта и другие жизнеобеспечивающие функции клетки. Взаимодей- ствие активных форм кислорода с SH-группами белков приводит к окислению последних, что лежит в основе нарушения функции мембранных ионных насосов, внутриклеточных ферментов. Данный механизм мож- но рассматривать как универсальный механизм кле- точного повреждения, лежащий в основе многих пато- логических состояний, в том числе и ДН. Его актива- ции способствует снижение защитной функции есте- ственных антиоксидантных систем организма, имею- щее место у больных СД [11]. Важная роль в системе ан- тиоксидантной защиты принадлежит системе глута- тиона, включающей фермент глутатионпероксидазу и восстановленный глутатион. Последний используется в ходе реакций, обеспечиваемых глутатионпероксида- зой, в результате чего он переходит в окисленную фор- му. Окисленный глутатион в последующем восстанав- ливается с участием фермента глутатионредуктазы и восстановленной формы никотинамидадениндинук- леотида (НАДФ•Н). Установлено, что уровень НАДФ•Н у больных СД снижен, особенно при хронической де- компенсации заболевания. Это нарушает естествен- ный физиологический ход реакций, в процессе кото- рых происходит восстановление окисленного глута- тиона. По этой причине снижается функциональная активность антиокислительных систем организма и увеличивается риск повреждения клеточных мембран. В результате гликирования структурных белков кле- точных мембран происходит их дезинтеграция, вслед- ствие чего мембранные фосфолипиды становятся бо- лее доступными перекисной деградации. По сути, воз- никает порочный круг, в котором одно нарушение вле- чет за собой и поддерживает другое. Третьим фактором, под влиянием которого реализу- ется токсическое действие глюкозы, является активация ее обмена по альтернативным путям, в частности сорбитоловому. Включение глюкозы в мозг, перифери- ческие нервы, эндотелий сосудов, хрусталик, сетчатку глаза, клетки почечных клубочков - инсулинонезави- симый процесс. В условиях гипергликемии поступле- ние глюкозы в нервную ткань значительно возрастает. На фоне повышенной внутриклеточной концентра- ции глюкозы увеличивается активность альдозоредук- тазы - внутриклеточного фермента, участвующего в превращении глюкозы в сорбитол. Последний в даль- нейшем при участии фермента сорбитолдегидрогена- зы превращается во фруктозу. Таким образом, в нерв- ных клетках накапливается большое количество сор- битола и фруктозы, повышающих осмолярность цито- плазмы с развитием гидропического отека и последую- щей их деструкцией. Активация сорбитолового пути обмена глюкозы имеет и другие негативные послед- ствия. В ходе реакций, обеспечиваемых альдозоредук- тазой, потребляется большое количество восстанов- ленной формы НАДФ, необходимого для нормального функционирования глутатионовой антиоксидантной системы. В результате этого возрастает активность процессов свободнорадикального окисления с форми- рованием токсических продуктов, оказывающих по- вреждающее действие на клетки и ткани [12]. Теория сосудистых повреждений рассматривает па- тогенез ДН с позиции недостаточности vasa nervorum. Утолщение базальной мембраны, агрегация формен- ных элементов крови, нарушение кровотока, повреж- дение эндотелия, нарушение тонуса vasa nervorum - изменения, характерные для больных с ДН. В генезе этих изменений принимают участие все патогенетиче- ские факторы, перечисленные ранее, но особая роль в повреждении сосудистой стенки принадлежит продук- там свободнорадикального окисления. Регуляция сосу- дистого тонуса во многом зависит от состояния эндо- телиальных клеток, которые вырабатывают вазоактив- ные вещества, оказывающие локальное вазодилати- рующее действие, такие как оксид азота, простацик- лин, эндотелийзависимый гиперполяризующий фак- тор. С другой стороны, эндотелий вырабатывает также вещества, способствующие вазоконстрикции, такие как эндотелин, супероксид-анион и др. Физиологиче- ское равновесие между дилатирующими и констрик- торными агентами - непременное условие поддержа- ния нормального тонуса и функции сосудов. В резуль- тате активации процессов свободнорадикального окисления повреждаются структурные элементы сосу- дистой стенки, подавляется продукция простациклина, оксида азота и увеличивается образование тромбокса- на, эндотелина; нарушается физиологическое равнове- сие между этими вазоактивными субстанциями, что способствует развитию факторов, лежащих в основе деструктивных изменений нервной ткани, - вазокон- стрикции, повышенному тромбообразованию, нару- шению кровотока и тканевой гипоксии [13]. Лечение ДН Очевидно, что при СД создается своеобразный по- рочный круг, в который вовлечены многие метаболи- ческие звенья, и это создает значительные трудности при выборе тактики лечения хронических осложне- ний, возникающих у пациентов, страдающих данным заболеванием. Большинство схем лечения ДН в основ- ном сводится к симптоматической терапии, направ- ленной на уменьшение болевого синдрома и улучше- ние психологического состояния больного. В этой связи чрезвычайно важна роль препаратов, спо- собных оказывать влияние на многие патогенетические звенья, задействованные в развитии как самого заболева- ния, так и его осложнений. Одним из таких препаратов является a-липоевая (тиоктовая) кислота. Многоцентро- вые рандомизированные исследования, проведенные в ряде клиник Европы, показали высокую эффективность этого препарата при лечении разных форм ДН. Важным достоинством a-липоевой кислоты является ее способ- ность нормализовать многие метаболические наруше- ния, возникающие в организме больного СД. Как показали клинические исследования (ALADIN, ALADIN II, ALADIN III, DEKAN, ORPIL), при использовании a-липоевой кислоты существенно улучшается со- стояние пациентов и уменьшаются клинические про- явления ДН. Уже после 3-недельного курса лечения препаратом в дозе 600 мг/сут у большинства пациен- тов значительно уменьшались боли, парестезии, чув- ство жжения, онемения. У 82% больных улучшалось об- щее самочувствие. Положительная субъективная оцен- ка подтверждена динамикой объективных и инстру- ментальных показателей. Доказано, что a-липоевая кислота нормализует функцию всех отделов перифе- рической нервной системы более чем у 76% больных, что свидетельствует о ее высокой эффективности. Пролонгированный курс лечения препаратом в дозе 1800 мг/сут в течение 4 мес оказывает положительное влияние на течение автономной ДН (состояние, кото- рое в клинической практике наиболее трудно поддает- ся коррекции) [14]. Проведенные многочисленные клинические иссле- дования доказали высокую эффективность препаратов a-липоевой кислоты при лечении диабетических по- ражений нервной системы - диабетической дисталь- ной полинейропатии, энцефалопатии, синдрома диа- бетической стопы, диабетической автономной нейро- патии сердца и желудочно-кишечного тракта, а также эректильной дисфункции [15]. Эффективность препаратов тиоктовой кислоты свя- зана с тем, что она является коэнзимом ключевых фер- ментов цикла Кребса. Тиоктовая кислота способна так- же предотвращать образование конечных продуктов гликирования, играющих ключевую роль в развитии нейропатии. Дополнительным плюсом в механизме действия тиоктовой кислоты является ее четко зафик- сированный эффект на утилизацию глюкозы [16]. Основные механизмы патогенетического действия препарата a-липоевой кислоты Тиогамма® (производ- ство компании «Верваг Фарма ГмбХ и Ко. КГ», Герма- ния), представляющего собой меглюминовую соль a-липоевой кислоты и в качестве солюбилизатора ис- пользующего полиэтиленгликоль, состоят в подавле- нии образования свободных радикалов, улучшении энергетического метаболизма нейронов, восстановле- нии нарушенного эндоневрального кровотока. Резуль- татом такого действия является увеличение проводи- мости по сенсорным и моторным нервным волокнам [17]. Это подтверждено в таком многоцентровом ис- следовании, как DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) [18]. При длительном наблюдении 73 па- циентов было отмечено, что пероральная терапия тиоктовой кислотой ежедневно на протяжении 4 мес значительно улучшала функциональные параметры кардиальной нервной системы. На основании данных, представленных в многоцент- ровых исследованиях, можно выделить основные кли- нические эффекты тиоктовой кислоты: быстро и эффективно снимает боль, жжение и оне- мение в конечностях; положительно влияет на симптомы вегетативной нейропатии; хорошо всасывается и является эффективным средством при диабетической энтеропатии; * не требует регулирования дозы; широко используется у пациентов с сердечной не- достаточностью; хорошо переносится пациентами; улучшает качество жизни. На фоне применения Тиогаммы происходит также улучшение показателей углеводного обмена. Кроме то- го, отмечено положительное влияние препарата на клетки печени: уменьшение морфологических про- явлений жирового гепатоза и нормализация биохими- ческих показателей [19].

About the authors

I. V Ryabokon'

E. S Akarachkova

S. V Vershinina

O. V Kotova

References

Supplementary files