Opyt primeneniya terapii autosyvorotkoy u patsientov s khronicheskoy spontannoy krapivnitsey

Full Text

Х роническая крапивница (ХК) является одним из самых дорогостоящих заболеваний и представ- ляет большую проблему для системы здравоохранения в целом, а также пациентов и их семей. Ме- дико-социальное значение обусловлено широкой рас- пространенностью, достигающей в популяции 0,1-1% [1], возникновением заболевания преимущественно у лиц трудоспособного возраста [2], неопределенным прогнозом и выраженным снижением качества жизни пациентов [3]. В среднем ХК имеет продолжительность от 1 до 5 лет, однако около 14% пациентов страдают и в течение более длительного времени [4]. Выраженный зуд, нарушение сна и косметические проблемы, дли- тельное упорное течение заболевания приводят к утра- те трудоспособности и снижению качества жизни больных. Классификация Единой общепринятой классификации не существу- ет. Предлагают выделять основные группы клиниче- ских состояний, сопровождающихся появлением ур- тикарной сыпи, объединенные сходными патогенети- ческими механизмами: спонтанная крапивница; физическая крапивница; контактная крапивница; изолированный ангиоотек; уртикарный васкулит; редкие аутовоспалительные синдромы. Нужно учитывать, что у одного и того же пациента могут сосуществовать два и более вида крапивницы, например, обычная (спонтанная) и дермографическая [5]. Предпринимаются попытки фенотипирования раз- ных видов ХК, в частности предлагается разделять ХК на аутоиммунную, аутореактивную и ХК с нарушением функции базофилов [6]. Этиология Этиология хронической спонтанной крапивницы (ХСК) не до конца ясна. Имеет место масса разных и порой противоречивых сведений по механизму воз- никновения этого заболевания. По данным литерату- ры, в 30-50% случаев ХСК приобретает аутоиммунный характер течения. Понятие «хроническая аутоиммун- ная крапивница» (ХАК) получает все большее призна- ние, определены диагностические критерии для дан- ной группы крапивниц. Существует гипотеза, что при- чиной активации тучных клеток при ХАК являются функциональные аутоантитела к высокоаффинным рецепторам иммуноглобулина (Ig) E или к IgE-антите- лам, связанным с рецептором. Основным свойством аутоантител при ХАК является их способность вызы- вать дегрануляцию базофилов периферической крови и тучных клеток кожи [7]. Причина же формирования аутоантител до сих пор остается дискутабельным во- просом. Многие авторы считают аутоиммунную кра- пивницу синдромным заболеванием, в структуру кото- рого, кроме крапивницы, входят другие аутоиммунные заболевания. Известно, например, сочетание крапив- ницы с такими аутоиммунными заболеваниями, как системная красная волчанка, дерматомиозит, склеро- дермия [8]. Однако в последних исследованиях чаще всего с ХК ассоциируют аутоиммунный тиреоидит. Роль патологии щитовидной железы в патогенезе ХАК подтверждается данными о более высокой частоте встречаемости аутоиммунного тиреоидита у больных с обсуждаемой нозологией. Также подтверждением этой связи служит обнаружение высоких уровней ан- тител к тиреоидной пероксидазе и антител к тиреогло- булину большинства пациентов с ХК [8, 9]. Однако тем не менее существуют единичные исследования, кото- рые ставят под сомнение связь ХАК с аутоиммунным тиреоидитом. Для подтверждения наличия функцио- нальных аутоантител и установления диагноза ХАК требуется проведение теста высвобождения гистамина из базофилов периферической крови здоровых доно- ров под действием сыворотки пациентов с крапивни- цей. К сожалению, методика данного теста сложная, продолжительная, трудновоспроизводимая и не адап- тирована для широкой клинической практики. Аутореактивность Одной из наиболее активно обсуждаемых в настоя- щее время проблем становится выявление механизмов аутореактивности при ХСК. Скрининговым методом определения данного типа крапивницы является про- ведение у пациентов с ХСК кожного теста с аутологич- ной сывороткой (ASST) [10]. Положительный результат кожного теста с аутосывороткой указывает на фено- мен активации тучных клеток кожи под воздействием функциональных аутоантител, находящихся в сыво- ротке пациентов с ХК, и позволяет выставить диагноз «аутореактивная крапивница». Специфичность теста как маркера анти-Fc RI-α- или анти-IgE-антител, нахо- дящихся в сыворотке крови пациентов с крапивницей, невысока. Вопрос механизмов кожной аутореактивно- сти у остальных пациентов остается открытым [6]. Бы- ло замечено, что больные с аутореактивным типом крапивницы имеют более тяжелое и упорное течение заболевания. Как правило, эти пациенты остаются реф- рактерными к традиционным методам терапии. У дан- ной категории пациентов, как и у пациентов с ХАК, применяются самые разнообразные методы терапии, включающие в себя иммунодепрессивные, цитостати- ческие препараты, плазмоферез, введение внутривен- ного Ig, омализумаб [11]. Однако использование этих методов ограничено в широкой клинической практи- ке в связи с их побочными эффектами или высокой стоимостью терапии, также не все из перечисленных методов лицензированы к применению на террито- рии Российской Федерации у пациентов с ХК. Возможности терапии В связи со сказанным вызывают интерес появившие- ся сообщения об успешном лечении больных с ауторе- активным типом крапивницы методом аутогемотерапии, ASST. Метод аутогемотерапии состоит в следую- щем: у пациента производится забор венозной крови и затем вводится внутримышечно, по определенной схе- ме. Лечение аутосывороткой проводится по аналогич- ной схеме, однако после забора крови происходит от- деление плазмы путем центрифугирования, и пациен- ту внутримышечно вводится именно плазма, по опре- деленной схеме. Метод аутогемотерапии давно используется в аллер- гологии в качестве терапии разных заболеваний, в том числе атопического дерматита, бронхиальной астмы и т.д. Предпринимались попытки аутогемотерапии ХК. Так, в 2006 г. P.Staubach и соавт. провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по использо- ванию аутогемотерапии у пациентов с ХК, которое по- казало, что использование данного метода может быть эффективным у пациентов с положительным результа- том кожного теста с ASST. В исследовании участвовали 56 пациентов, из них 35, получавшие аутогемотерапию с еженедельными инъекциями в течение 8 нед, имели положительный результат ASST. В исследовании ис- пользовались параллельные группы, в которых боль- ные получали аутогемотерапию или плацебо. После использования данной терапии именно у ASST-поло- жительных пациентов сократилось количество приме- няемых лекарственных препаратов, наблюдалось улуч- шение течения заболевания, однако при сравнении группы, проходившей лечение аутогемотерапией, и группы плацебо значительной статистической разни- цы получено не было. В связи с чем предложили при- менять этот метод именно в группе пациентов с поло- жительным кожным тестом с ASST. В приводимом ис- следовании было высказано предположение о возмож- ной эффективности этого метода за счет выработки толерантности к гистамин-рилизинг-фактору [12]. Далее, в 2008 г., A.Bajaj и A.Saraswat провели исследо- вание на 2 группах пациентов, страдающих ХК, с ис- пользованием инъекции ASST в течение 8 нед с часто- той 1 раз в неделю и последующим 3-недельным на- блюдением по окончании курса терапии. В приведен- ном исследовании пациенты были разделены на 2 группы: 1-я состояла из 62 пациентов с положительным ASST; 2-я - из 13 пациентов с отрицательным тестом. В 1-й группе полной ремиссии достигли 35% пациентов и 24% отметили значительное улучшение течения заболевания, однако и во 2-й группе пациенты ответи- ли на терапию, где показатели составили по 23%. В своих выводах исследователи указывают на большую эффективность метода у пациентов из группы с поло- жительным тестом. Однако, учитывая значительное различие в числе пациентов в 2 исследуемых группах, о статистически значимых предпочтениях судить не представляется возможным. Обе группы пациентов в обсуждаемом исследовании положительно ответили на проводимую терапию, о неблагоприятных эффек- тах терапии не сообщалось [13]. В 2011 г. E.Kocaturk, S.Aktas провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по использо- ванию ASST у пациентов с ХК, где участвовали больные как с положительным тестом с аутосывороткой, так и с отрицательным: все пациенты разделены на 3 группы лечения: аутогемотерапия; терапия аутосывороткой; плацебо. В исследовании участвовали 88 пациентов, из них 56 показали положительный результат в пробе с ASST, рандомизация проходила путем случайной выборки. Всем пациентам проводились еженедельные инъекции крови, сыворотки или плацебо в течение 10 нед согласно рандомизационным группам. В этом исследовании не было продемонстрировано преимущества терапии аутосывороткой перед аутогемотерапией, однако же результат сопоставим в группе лечения плацебо. В на- чале исследования лучше на терапию ответили паци- енты с положительным тестом, причем в группе ауто- гемотерапии. Однако по результатам исследования и пациенты с плацебо также ответили на терапию [14]. Практически все исследования в этой области указы- вают на эффективность и безопасность методов ауто- гемотерапии и лечения при помощи ASST у пациентов с положительным ASST, однако убедительных, стати- стически значимых результатов, доказывающих эф- фективность, не продемонстрировано, особенно в группах сравнения в плацебо. Причина эффективно- сти метода требует дальнейшего изучения. Собственное исследование На кафедре клинической аллергологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России в 2013 г. было проведено от- крытое рандомизированное клиническое исследова- ние: применение терапии аутосывороткой у пациен- тов с ХСК. Материалы и методы В исследование включены 22 пациента, из них 19 женщин и 3 мужчин. В исследовании участвовали только пациенты от 18 до 55 лет (средний возраст ±37 лет). Продолжительность крапивницы у пациентов бо- лее 6 нед, с течением средней степени тяжести (по дан- ным визуальной аналоговой шкалы - ВАШ - исходно 8,7±1,0 балла; по дневнику тяжести симптомов 6,4±1,7 балла). Результат теста с ASST был положитель- ным у всех пациентов. Предыдущая терапия высокими дозами антигистаминных лекарственных средств (АГЛС), антилейкотриеновыми препаратами и H2-ги- стаминоблокаторами оказалась низкоэффективной и не позволила достичь ремиссии, в предшествующий период лечения все пациенты получали короткими курсами (3-7 дней) терапию системными глюкокор- тикостероидами. На момент вступления в исследова- ние системные глюкокортикостероиды не использова- лись в течение не менее 2 нед. Никто из пациентов не получал ранее терапию омализумабом или циклоспо- рином. У 15 пациентов обнаружено повышение уровня С-реактивного белка (среднее значение ±18 мг/л); у 6 выявлено наличие антител к тиреотропному гормо- ну; все пациенты с диагностированным аутоиммунным тиреоидитом - женщины. В течение 8 нед пациенты получали терапию аутосы- вороткой в объеме 2,5 мл по схеме: трехкратно в пер- вые 2 нед, затем 2 раза в течение 2 нед, 4 нед однократ- но в неделю. Все пациенты в качестве базисной тера- пии получали только АГЛС в высоких дозах (цетири- зин 40 мг или фексофенадин 720 мг). Оценка эффекта проводилась с использованием ВАШ и дневника само- наблюдения во время всего периода лечения и затем в течение 3 мес после окончания лечения. Через месяц после окончания терапии проводилась оценка уровня С-реактивного белка как неспецифического маркера воспаления. В начале и по окончании исследования проводились общеклиническое обследование с учетом общего анализа крови с подсчетом лейкоцитароной формулы и скорости оседания эритроцитов, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с учетом показателей билирубина, трансаминаз, креатинина, мочевины, уровня белка, электрокардиография. Результаты Терапию закончили 20 пациентов, 2 выбыли в связи с отзывом информированного согласия. У 1 пациента отсутствовал эффект от терапии. У 8 пациентов до- стигнута полная ремиссия заболевания, у 11 - значительный регресс симптомов (по ВАШ 1,5±0,7 балла; по тяжести симптомов 2,0±1,0 балла). Все пациенты с ди- агностированным аутоиммунным тиреоидитом отве- тили на терапию, однако не достигли полной ремис- сии. У 15 пациентов зафиксировано снижение уровня С-реактивного белка до ±4,2 мг/л. Осложнений тера- пии зафиксировано не было. Выводы Использование терапии аутосывороткой является доступным и безопасным методом лечения пациентов с ХК, что подтверждается как регрессией клинических симптомов, так и снижением уровня неспецифических маркеров воспаления. Однако точный механизм эффективности приводи- мого метода остается предметом дальнейшего изуче- ния, в связи с чем мы не можем рекомендовать этот ме- тод как терапию выбора при ХК. Вместе с тем метод безопасен и доступен в проведении в поликлиниче- ской практике и имеет низкую стоимость, что может послужить дополнительным фактором для его исполь- зования в практической медицине.

About the authors

M. Yu Voronova

O. S Drobik

M. A Anufrieva

References

Supplementary files