Mesto pregabalina v lechenii bolevykh form diabeticheskoy polineyropatii

Full Text

Введение В последние годы одной из самых обсуждаемых тем среди специалистов, имеющих отношение к лечению сахарного диабета и его осложнений, является тактика лечения диабетической полинейропатии (ДПН) и, в частности, ее болевых форм (БФДПН). С момента выхо- да «Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» в 2011 г., в которых была полностью отвергнута патогенетическая терапия ДПН и регламентировалось только лечение нейропати- ческой боли, не утихают споры о месте так называемой симптоматической терапии в лечении БФДПН. В но- вом, 6-м издании алгоритмов данный подход был под- твержден [1, 2]. Отметим, что в отечественных алгорит- СА ХАРНЫЙ ДИАБЕТ И ЕГ О ОСЛОЖНЕНИЯ мах препараты для лечения БФДПН представлены в ви- де таблицы, однако порядок выбора конкретной груп- пы препаратов не указывается, т.е. фактически алго- ритм как последовательность действий не представлен, так как имеется в виду, что все перечисленные в таблице средства являются препаратами выбора и имеют доста- точную доказательную базу (табл. 1). Между тем это не совсем так. Обратимся к некоторым соглашениям по этому вопросу, опубликованным ранее. Так, согласно совместному докладу Американской ака- демии неврологии, Американской ассоциации нейро- мышечной и электродиагностической медицины и Аме- риканской академии физической медицины и реабили- тации препаратом выбора для лечения нейропатиче- ской боли при БФДПН является прегабалин, а список первых 10 рекомендуемых препаратов, расположенных сверху вниз в порядке убывания эффекта и доказатель- ной базы, выглядит несколько иначе (табл. 2). К заведо- мо неэффективным отнесены некоторые антиконвуль- санты, а также некоторые виды физиотерапии [3]. В Международном соглашении по диагностике и лечению БФДПН, опубликованном Торонтской эксперт- ной группой (2011 г.), приведен более гибкий алгоритм, в котором препаратами 1-й линии признаны не только антиконвульсанты нового поколения, но и антидепрес- санты [4]. Предлагается начинать терапию с одного из них, а при неэффективности заменять на другой, либо комбинировать, либо заменять на опиаты (см. рисунок). Следует отметить, что в обоих зарубежных соглашениях местная терапия рассматривается в основном в дискус- сионном плане. Это связано не только с тем, что местное применение пластырей (с лидокаином или капсаици- ном) или мазей (на основе перца чили) значительно уступает по аналгезирующей способности таблетиро- ванным средствам. Применение этих средств ограничи- вается еще и местнораздражающим действием препара- тов на основе перца, а также диффузным характером бо- левого нейропатического синдрома при полиневрити- ческом типе поражения, что делает на практике мало- применимыми пластыри с лидокаином. Тем не менее упоминание об этих средствах в отечественных алго- ритмах представляется целесообразным в связи с воз- можностью их использования у ряда больных с проти- вопоказаниями к антиконвульсантам и антидепрессантам, полипрагмазией, а также у тех больных, которые предпочитают наружное лечение. Таким образом, во всех трех указанных руководствах фактически обсуждаются три группы препаратов, из которых прегабалин является препаратом 1-й линии. Обсуждая место антиконвульсантов и, в частности, прегабалина, в лечении болевой ДПН, целесообразно остановиться на некоторых вопросах более подробно. Действительно ли антиконвульсанты и антидепрессанты являются эквивалентными при выборе стартовой терапии? Традиционно при выборе приоритетного препарата принято опираться на показатель числа больных, кото- рых необходимо пролечить, чтобы получить эффект у одного больного (number need to treat - NNT). Данный показатель рассчитывается при анализе клинических ис- следований и сильно зависит от характеристик исследо- ванной выборки и от плацебо-эффекта, поэтому он под- вержен большим колебаниям. В качестве примера можно привести величину показателя для основных препаратов для лечения БФДПН в двух крупных обзорах (табл. 3). Из этих данных видно, что эффективность не только значительно колеблется, но и в среднем не очень силь- но отличается, так как в условиях реальной клиниче- ской практики врач не определит различие в показате- ле NNT на 0,3 у конкретного больного. Близкая эффек- тивность лучших препаратов разных групп показана и в сравнительных исследованиях [7]. Значит ли это, что все упомянутые средства равноценны? По-видимому, нет, и причина этого - в особенностях побочных дей- ствий препарата и клинической картины БФДПН. Побочные эффекты и выбор препарата Известно, что трициклические антидепрессанты имеют много серьезных побочных эффектов, наибо- лее опасных у пожилых лиц, поэтому, несмотря на де- шевизну, они вряд ли могут быть препаратом выбора при типичной хронической форме ДПН [5, 6]. Выра- женный ортостатический эффект трициклических ан- тидепрессантов также ограничивает их применение при острой болевой форме (болезни малых волокон). Спектр побочных действий антиконвульсантов и ду- локсетина достаточно хорошо известен, однако Таблица 1. Лечение БФДПН [2] Класс препаратов Механизм действия Препараты (средняя терапевтическая доза) Антидепрессанты: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналинаТрициклические антидепрессанты Высокоспецифичное ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналинаИнгибирование обратного захвата серотонина и норадреналина Дулоксетин (60 мг/сут) Амитриптилин (25-150 мг/сут) Противосудорожные средства Модулирование электрического потенциала кальциевых каналов Прегабалин (150-600 мг/сут)Габапентин (300-3600 мг/сут)Карбамазепин (200-800 мг/сут)* Опиаты Блокада μ-опиоидных рецепторов Трамадол (100-400 мг/сут) Препараты местного действия Местнораздражающее Местнообезболивающее Капсаицин Лидокаин *Карбамазепин действует на натриевые, а не на кальциевые каналы. (Прим. авт.). Таблица 2. Рекомендации Американской академии неврологии, 2011 г., с изменениями [3]. Уровень доказательности Рекомендуются (суточная доза) Не рекомендуются Уровень А Прегабалин (300-600 мг) Окскарбазепин Уровень В Габапентин (900-3600 мг) Ламотриджин Дулоксетин (60-120 мг)Амитриптилин (25-100 мг)Венлафаксин (75-225 мг) Вальпроат натрия (500-1200 мг)Наркотические анальгетики (например, трамадол до 200 мг) Лакосамид Клонидин Пентоксифиллин МексилетинМагнитотерапия, лазеротерапия | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 4 | 35 Лечение хронической формы ДПН, рекомендации Торонтской экспертной группы [4]. Таблица 3. Показатель NNT для основных препаратов, применяемых для лечения БФДПН [5, 6] Прегабалин или габапентин Трициклические антидепрессанты Препарат Суточная доза, мг NNT Shakher&Stevens Vinik&Caselini Амитриптилин 25-150 2,4 (2,0-3,0) 1,5-3,5 Габапентин 900-1800 3,7 (2,4-8,3) 2,9-4,3 Прегабалин 150-600 3,3 (2,3-5,9) 2,9-4,3 Карбамазепин 200-400 3,3 (2,0-9,4) 2,1-3,2 Дулоксетин 60-120 4,0 (3,0-9,0) 5,7-5,8 Трамадол 50-400 3,4 (2,3-6,4) 2,6-3,9 Ингибиторы обратного захвата серотонина (дулоксетин) Недостаточный эффект/побочные эффекты/противопоказания Трициклические антидепрессанты или дулоксетин Прегабалин, или габапентин, или дулоксетин Прегабалин, или габапентин,или трициклические антидепрессанты Таблица 4. Ориентировочная доза прегабалина при переходе Недостаточный эффект/побочные эффекты/противопоказания с габапентина [10] Добавление или замена на опиаты или их агонисты Исходная доза габапентина, мг/сут Доза прегабалина, мг/сут в 2 приема До 900 150 900-1500 225 1500-2100 300 2100-2700 450 Более 2700 600 Комбинации? частота и выраженность значительно колеблются. В целом, побочные эффекты, препятствующие лечению, у этих групп препаратов встречаются реже, чем у три- циклических антидепрессантов. В то же время прега- балин в сравнении с дулоксетином переносится лучше, что отражается, в частности, в большей частоте отме- ны дулоксетина: так в исследовании R.Tanenberg и со- авт. (2011 г.) частота отмены дулоксетина составила 19,6% при 10,4% у прегабалина [8]. Следует принимать во внимание, что ущерб от значимого для больного по- бочного эффекта выражается не только во влиянии этого события на оценку эффективности лечения больным и в отмене препарата, но и нередко к допол- нительной терапии самих побочных явлений. Это не только само по себе усугубляет состояние больного, но и приводит к удорожанию лечения [9]. Вопрос о сравнении габапентина и прегабалина до- статочно хорошо изучен. Так, в работе C.Toth показано, что интенсивность нейропатической боли при БФДПН уменьшается при переходе с габапентина на прегаба- лин вне зависимости от того, был эффект на габапенти- не или нет, что связано с более выгодным фармаколо- гическим действием прегабалина [10]. С практической точки зрения важно также помнить и о том, что прега- балин можно применять 2 раза в день, что увеличивает комплаентность больного, а также уменьшает частоту повторных визитов для титрации дозы, что делает дан- ный препарат более привлекательным для больного и врача. Определенный интерес представляет и приме- ненный этим же автором способ одномоментного пе- рехода с габапентина на прегабалин, когда больной вечером принимает обычную дозу габапентина, а на следующее утро начинает прием прегабалина в соотно- шении 30%/70% или 50%/50% (утро/вечер) в зависимо- сти от дозы, так как капсула прегабалина не делится. Кроме того, на практике может оказаться полезной и приведенная авторами таблица ожидаемых доз прега- балина в зависимости от дозы габапентина, которую больной получал ранее (табл. 4). Большую практическую ценность имеют данные о побочных явлениях, проанализированные в этой же работе. Авторами показано, что если у пациента, полу- чающего габапентин, были побочные явления и эф- фект препарата был неудовлетворителен, то замена на прегабалин с большой вероятностью будет сопровож- даться теми же побочными эффектами. По-видимому, с учетом весьма близкого механизма действия при по- явлении побочных явлений, несовместимых с продол- жением приема препарата этой группы, не стоит пере- ходить на «родственный» препарат, и следует планиро- вать замену на антидепрессант или антиконвульсант, действующий на Na-каналы (карбамазепин). Особенности клинической картины БФДПН Современная классификация выделяет две формы болевой ДПН: типичная (хроническая болевая) и ати- пичная («инсулиновый неврит») [4]. Первая характери- зуется волнообразным течением и умеренной интен- сивностью боли и большой ее вариабельностью. Высо- кая интенсивность симптомов связана, как правило, с декомпенсацией углеводного обмена и является тран- зиторной. Вторая проявляется тяжелейшим болевым синдромом, типичным для болезни «малых» волокон, анорексией, бессонницей и депрессией. Примечатель- но, что обсуждаемые выше руководящие документы не структурируют лечение в зависимости от формы ДПН, и это представляется некорректным. Разная клиниче- ская картина требует дифференцированного лечения. По-видимому, стартовая терапия при атипичной фор- ме с учетом депрессии должна проводиться антидепрес- сантами, а с учетом ортостатической гипотонии, при ко- торой трициклические антидепрессанты противопока- заны, препаратом выбора является дулоксетин. Выбор этого препарата в данной ситуации оправдан и тем, что на фоне тяжелого болевого нейропатического синдрома значимость побочных явлений (в первую очередь - тош- нота, рвота) будет меньше и переносимость препарата выше. При применении дулоксетина в качестве первого препарата при хронической болевой форме с невыра- женным или среднетяжелым болевым синдромом без яв- ных симптомов централизации боли можно ожидать преобладания значимости побочных эффектов над са- мим заболеванием. При этой форме полинейропатии преимущество следует отдать антиконвульсантам, имен- но в силу их лучшей переносимости. С другой стороны, в случае очевидной для врача депрессивной ситуации и высокой интенсивности нейропатической боли можно начать лечение с дулоксетина. При выборе антиконвульсантов следует прежде все- го думать о приверженности лечению. В этом плане прегабалин имеет явное преимущество перед габапен- тином: более быстрая титрация дозы, меньшее число таблеток, менее частые визиты, двукратный прием. Всегда ли пациент с болевой формой полинейропатии нуждается в фармакотерапии нейропатической боли? Очевидно, что применение «симптоматических» средств лечения БФДПН требует многих условий, зна- ний и опыта. На практике оказывается, что эти препа- раты назначаются далеко не во всех случаях, при этом за рубежом явное предпочтение традиционно отдается нестероидным противовоспалительным препара- там [11-13]. В России, напротив, преобладает назначе- ние средств патогенетического действия, а в случае применения антиконвульсантов их дозы не достигают 50% от среднетерапевтической [14]. Причины столь редкого применения этих препаратов на практике многообразны и, к сожалению, систематически не из- учались. Однако, опираясь на свой опыт, можно приве- сти ряд объяснений. Первое - врачебная инертность и недостаток знаний и практики применения. Второе - необходимость динамического наблюдения за паци- ентом, которому назначен препарат, для чего нередко нет ни времени, ни условий. Третье - рецептурный от- пуск этих лекарственных средств и их стоимость. На- конец, четвертое - комплекс негативных факторов, связанных с самим пациентом, в частности, уверен- ность в том, что поможет только капельница, неготов- ность лечиться длительно, а не коротким курсом лече- ния (который, по негласному соглашению общества, принят за 2 мес, вне зависимости от назначенного пре- парата). Несомненно, огромным препятствием являет- ся и предрассудок о быстром формировании зависи- мости от антидепрессанта или антиконвульсанта. Кро- ме того, нельзя исключить, что ряд больных не имеют того уровня интенсивности болей, который требует лечения, однако настаивают на высокой его интенсив- ности ввиду специфического ролевого отношения к себе и своему заболеванию (желание показаться боль- ным перед врачом). Назначение антиконвульсантов или антидепрессантов у таких пациентов противоре- чит их представлениям о правильном лечении и часто сопровождается игнорированием назначений, так как необходимость анализировать свои ощущения, а также активно участвовать вместе с врачом в процессе лече- ния представляют для больного большие затруднения, чем причиняемые полинейропатией неприятные ощу- щения, которых, может быть, на данное время и нет... По-видимому, далеко не во всех случаях БФДПН тре- буется лечение нейропатической боли, особенно при типичной (хронической) форме, которая отличается волнообразностью симптомов и в целом невысокой их интенсивностью. Так, по данным О.Е.Хуторной и соавт. (2013 г.), при хронической форме ДПН, по оценке, произведенной по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) на день перед осмотром, почти у 1/3 пациентов болевой синдром отсутствовал, у 12,3% был слабым, 15,6% пациентов охарактеризовали боль как сильную и 40,6% - как умеренную [15]. Таким образом, у многих больных с типичной БФДПН на момент осмотра показаний к терапии таки- ми препаратами, как антиконвульсанты и антидепрес- санты, нет. Приоритетом лечения для этих пациентов являются достижение компенсации углеводного обме- на и стабилизация уровня гликемии, так как показано, что интенсивность и частота нейропатической боли ассоциированы с гипергликемией per se и с величиной колебаний гликемии [16]. В этом случае могут быть по- лезны местные средства. Поэтому, принимая решение о назначении симптоматических препаратов, необхо- димо учитывать следующие условия: Симптомы достаточно интенсивны, чтобы нега- тивно влиять на повседневную жизнь пациента и, глав- ное, на качество сна. Для оценки интенсивности и ха- рактера боли применяются специализированные опросники-шкалы, однако на практике можно пользо- ваться ВАШ. При интенсивности по ВАШ менее 40 мм (4 балла) назначение антиконвульсантов или антиде- прессантов в большинстве случаев не показано. Симптоматика отмечается не менее 3 дней в неде- лю. При более редко возникающих симптомах они ре- же воспринимаются как значимые для больного. Кро- ме того, в этом случае сложно оценить динамику изме- нений ощущений на терапии. Таблица 5. Выбор терапии в зависимости от характера БФДПН Формы полинейропатии Препарат Дозы, мг Хроническая болевая форма Прегабалин 25-600 Габапентин 300-3200 с умеренной симптоматикой Карбамазепин 60-120 Дулоксетин 200-800 Хроническая болевая форма Прегабалин 25-600 Габапентин 300-3200 Дулоксетин 60-120 с выраженной симптоматикой,в особенности с нарушениями Венлафаксин 37,5-225 сна и аллодинией Амитриптилин 12,5-75 Карбамазепин 200-800 Комбинация ? Острая болевая форма Дулоксетин 60-120 Прегабалин 25-600 Габапентин 300-3200 Венлафаксин 37,5-225 (инсулиновый неврит) Карбамазепин 200-800 Амитриптилин 12,5-75 Трамадол 50-200 Комбинация ? Отсутствие противопоказаний к выбранному пре- парату и наличие возможности его применения (оцен- ка сопутствующей терапии, вождение автотранспорта, домашняя обстановка, характер работы). Наличие возможности у пациента принимать пре- парат длительно. Можно ли комбинировать препараты разных групп? Нередко нейропатическая боль является резистент- ной к монотерапии, поэтому вопрос о сочетаниях пре- паратов разных групп неоднократно изучался [17]. С учетом практической невозможности применения опиатов на территории Российской Федерации (кроме трамадола) для практикующих врачей имеет значение в основном вопрос о сочетании антиконвульсантов и антидепрессантов. Опубликованы данные нескольких исследований, посвященных оценке сочетаний этих лекарственных средств [8, 18-20]. Самым заметным за последние годы стало исследование COMBO-DN. В нем было показано, что сочетание дулоксетина и прегаба- лина в половинной дозе каждый (60 мг дулоксетина и 300 мг прегабалина) не сопровождается значимым уве- личением частоты побочных эффектов, в то же время ответ на комбинированную терапию не превышал эф- фекта на максимальной дозе каждого по отдельности [20]. Отметим, что эффект сочетания также не превы- шает эффект монотерапии, но позволяет хотя бы у ча- сти лиц, не ответивших на монотерапию, получить клинически значимое снижение интенсивности боли. Существуют ли предикторы эффективности лечения БФДПН, и в случае эффекта какова должна быть длительность приема? С практической точки зрения вопрос о предикторах эффективности будущей терапии БФДПН является весьма важным. В силу малой изученности патогенеза этой патологии и механизмов формирования нейро- патической боли при диабете данные литературы на этот счет скудны, несмотря на подробный анализ мно- жества исследований и оценку клинического опыта. Первая крупная работа, посвященная изучению пре- дикторов ответа на прегабалин, была предпринята по результатам ранних клинических исследований этого препарата. Авторы не сумели выявить какие-либо пара- метры, определяющие эффект препарата [21]. Однако с увеличением числа пролеченных больных в отноше- СА ХАРНЫЙ ДИАБЕТ И ЕГ О ОСЛОЖНЕНИЯ нии прегабалина появились важные для клинициста сведения. Так, в работе A.Vinik и соавт. на основании анализа данных 16 крупных исследований был сделан вывод о том, что наибольшая эффективность прегаба- лина в отношении интенсивности нейропатической боли была отмечена при исходном наличии наруше- ний сна [22]. Примечательно, что никакие факторы, связанные с самим сахарным диабетом, а также с не за- висящими от диабета клиническими параметрами, не влияли на эффект препарата, к какой бы группе он ни относился. Этим симптоматическая терапия отличает- ся от патогенетической, в отношении которой есть ос- нования считать, что легкая тяжесть сенсорного дефи- цита, продолжительность сахарного диабета менее 10 лет, а также невысокий уровень HbA1c являются пре- дикторами большей эффективности α-липоевой кис- лоты [23, 24]. В отношении продолжительности приема эффектив- ной дозы любого из препаратов симптоматического действия четкие рекомендации отсутствуют. Принято правило: «Пока есть боль - есть ее лечение». В большин- стве случаев отмена препарата целесообразна не ранее чем через 1 мес после достижения желаемого эффекта [25]. Особенно сложно поддерживать комплаенс у боль- ных с острой болевой формой, длительность болевого синдрома при которой достигает 12-14 мес. В случаях типичной формы необходимость в длительном приеме возникает гораздо реже и в большинстве случаев про- должительность лечения не превышает 3 мес. Заключение По общему мнению экспертов в области нейропати- ческой боли, лечение данной патологии далеко от со- вершенства. Ни один из изученных препаратов не поз- воляет снизить интенсивность боли на 30% и больше более чем у 1/2 больных, при этом эффективность ком- бинаций может быть не выше, чем монотерапия [26]. Не- редко врачу приходится маневрировать между положи- тельными эффектами препарата и его побочными дей- ствиями, и эта борьба затрудняется необходимостью психологической поддержки пациента, страдающего от боли и желающего непременно быстрого освобожде- ния от нее. Поэтому врачу нужно выбрать наиболее оп- тимальный вариант стартовой терапии, ориентируясь на международные рекомендации. В табл. 5 приведена примерная последовательность назначения препаратов для лечения БФДПН, ориентированная на отечествен- ные алгоритмы, а также соглашения, разработанные за- рубежными ассоциациями [3, 4, 27]. Препараты перечислены в порядке их преимущества при разных формах полинейропатии, при этом прега- балин является препаратом выбора при типичной (хронической форме) и препаратом №2 при атипич- ной форме. При типичной форме с небольшой интен- сивностью боли необходимость в комбинации практи- чески не возникает, в то время как при атипичной ве- роятность сочетания антиконвульсанта с антидепрес- сантом или одного из них с трамадолом возрастает. При любой форме возможно добавление местного лечения в виде мазей с капсаицином. При любой форме ДПН следует помнить главный по- стулат, сформулированный авторами последнего вы- пуска «Алгоритмов специализированной помощи больным сахарным диабетом»: «Основой успешного лечения диабетической нейропатии является достиже- ние и поддержание индивидуальных целевых показа- телей углеводного обмена» [2].

About the authors

V. B Bregovskiy

References

Supplementary files