Azitromitsin v lechenii infektsiy dykhatel'nykh putey

Full Text

И нфекционно-воспалительные заболевания ды- хательных путей занимают лидирующее поло- жение в структуре инфекционной патологии во всем мире. В связи с этим по-прежнему остается акту- альной проблема рационального выбора антибактери- ального средства для их эффективного лечения. Нозологические формы Основные нозологические формы, при которых ин- фекция является ведущим или основным этиологиче- ским фактором поражения нижних дыхательных пу- тей, - это острые бронхиты (ОБ), обострения хрони- ческого необструктивного бронхита и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), а также пнев- монии [1]. Указанная инфекционная бронхолегочная патология характеризуется соответствующими этио- логическими особенностями, клиническими проявле- ниями, течением, прогнозом, подходами к лечению. Если при ОБ основными этиологическими агентами являются вирусы, не требующие назначения антибак- териальных препаратов, то у больных с обострением хронического бронхита - ХБ/ХОБЛ применение анти- биотиков во многих случаях обострения оправдано. Необходимость же антибактериальной терапии при пневмонии не требует обсуждений. Макролиды Клиническая практика ведения больных с инфекция- ми дыхательных путей (ИДП) свидетельствует о том, что одно из ведущих мест в антибактериальной тера- пии этой категории пациентов принадлежит макроли- дам. Макролиды - это класс антибиотиков, в химиче- ской структуре которых присутствует макроцикличе- ское лактонное кольцо, содержащее 12-17 атомов уг- лерода, соединенное с разными сахарами. Это очень большой класс (более 2000) соединений, который включает как природные вещества, выделяемые из гри- бов и других организмов, так и синтетические молекулы аналогичной структуры. Одним из ведущих направ- лений клинического использования макролидов яв- ляются внебольничные респираторные инфекции, вы- званные грамположительными бактериями и атипич- ными возбудителями. Макролиды лидируют по частоте применения при ИДП, особенно в амбулаторной прак- тике. Это обусловлено не только хорошим клиниче- ским эффектом и высоким профилем безопасности этих препаратов, но и этиологическими факторами возникновения заболеваний респираторного тракта. Самым популярным представителем «новых» макроли- дов является азитромицин, активность которого в от- ношении бактерий связана с его уникальной 15-член- ной химической структурой. За создание молекулы азитромицина была присуждена премия Американско- го химического общества. Азитромицин Азитромицин - один из самых назначаемых макролидов в мире. Отечественные данные относительно со- отношения цена/качество достоверно подтверждают, что этот препарат занимает лидирующее положение. В стандарте медицинской помощи больным ХОБЛ (Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23.11.2004 г. №271) азитромицин указан в числе антибиотиков для лечения обострений наряду с кларитромицином, амоксициллином с клавулановой кислотой, мокси- флоксацином. В арсенале антибактериальных средств, предназначенных для лечения респираторных инфек- ций, азитромицин неизменно сохраняет ведущие по- зиции: в зависимости от нозологической формы он ис- пользуется как препарат 1-й линии, альтернативное средство или в комбинации с другими антибиотиками. Это обусловлено рядом исключительных особенно- стей азитромицина, выгодно выделяющих его среди других антибактериальных средств. Препарат имеет длительный период полувыведения, обеспечивает более высокие концентрации в тканях и жидкостях организма и имеет удобный режим дозиро- вания (1-2 раза в сутки). Применение азитромицина при инфекциях нижних отделов респираторного тракта, таких как бронхиты и внебольничные пневмо- нии, основано, во-первых, на его способности созда- вать высокие и длительно поддерживающиеся кон- центрации в бронхиальном секрете, слизистой брон- хов, легочной ткани и жидкости, выстилающей эпите- лий альвеол, а во-вторых, на высокой активности анти- биотика как против классических (Streptococcus pneu- moniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis), так и атипичных респираторных патогенов. «Новые» макролиды (азитромицин и кларитромицин) сохра- няют высокую активность по отношению к грамполо- жительным бактериям и атипичным микроорганиз- мам, характеризуются хорошей активностью в отно- шении H. influenzae (особенно азитромицин), что поз- воляет использовать их при обострении ХОБЛ. У азит- ромицина отмечено также наличие определенной ак- тивности в отношении синегнойной палочки [2] и рес- пираторно-вирусной инфекции [3]. Положительной особенностью азитромицина служит низкий уровень резистентности к нему микроорганизмов. Одним из факторов, позволившим азитромицину за- воевать и удерживать прочные позиции в лечении ин- фекций нижних дыхательных путей, являются его уни- кальные фармакокинетические свойства. Прежде всего это касается способности накапливаться в высоких концентрациях в разных бронхолегочных структурах и сохранять высокую концентрацию в течение не- скольких дней после отмены. Через 24-96 ч после приема азитромицина в дозе 500 мг его концентрации в слизистой бронхов в 200 раз, а в жидкости, высти- лающей эпителий, в 80 раз превышают сывороточные [4]. Для всех макролидов характерен «постантибиотический» эффект, выражающийся в продолжении по- давления роста бактерий после прекращения приема антибиотика, что имеет важное клиническое значение. «Постантибиотический» эффект макролидов отмечен в отношении S. pneumoniae, Staphylococcus aureus, H. in- fluenzae, M. catarrhalis, Legionella pneumophila и др. Наи- более продолжительный постантибиотический эф- фект выявлен у азитромицина. Азитромицин и другие макролиды наряду с анти- бактериальным эффектом обладают самостоятель- ным иммуномодулирующим и противовоспалитель- ным действием. Существует также доказательство то- го, что макролиды снижают вязкость мокроты и по- давляют ангиогенез [5]. Противовоспалительные эф- фекты макролидов тесно связаны с их антиоксидант- ной активностью. Противовоспалительное действие проявляется даже при субтерапевтических концент- рациях макролидов и сравнимо с эффектом нестеро- идных противовоспалительных препаратов. С ним связано уменьшение под действием макролидов ги- перреактивности дыхательных путей, всегда сопро- вождающей бронхолегочные инфекции [2, 4-8]. Им- муномодулирующий эффект характерен для 14- и 15-членных макролидов и не свойствен 16-членным препаратам этой группы. Следует отметить супрес- сорное влияние макролидов, в частности, азитроми- цина, на продукцию токсинов бактериальными аген- тами, что резко снижает уровень повреждения, а так- же уменьшение образования биопленки, представ- ляющей взаимодействующий комплекс микроорга- низмов, имеющих защитный матрикс, что обеспечи- вает им повышенную устойчивость к действию анти- биотиков. Кроме того, азитромицин угнетает секре- цию воспалительных цитокинов - интерлейкинов (ИЛ)-3, 5, 8, фактора некроза опухоли α - Т-лимфоцитами и моноцитами, что способствует повышению уровня противовоспалительных цитокинов ИЛ-10. Азитромицин, как и вообще макролиды, относится к наименее токсичным антибиотикам. Общая частота развития побочных эффектов азитромицина - около 9% (при использовании эритромицина - 30-40%, кла- ритромицина - 16%). Частота побочных эффектов азитромицина, требующих отмены препарата, состав- ляет в среднем 0,8%. Со стороны желудочно-кишечного тракта нежелательные явления при применении азит- ромицина встречаются в 6-9% случаев: легкие или уме- ренные абдоминальные боли, тошнота, рвота или диа- рея отмечались у 5% детей (при приеме эритромицина и других 14-членных макролидов, являющихся стиму- ляторами мотилиновых рецепторов, диарея встречает- ся значительно чаще). Гепатотоксическое действие не- характерно для азитромицина. Нежелательные эффек- ты со стороны центральной нервной и сердечно-сосу- дистой систем нетяжелые и встречаются менее чем в 1% случаев. В отличие от терапии β-лактамными антибио- тиками дисбиоз и связанные с ним осложнения при лечении азитромицином нехарактерны, поскольку он, как и остальные макролиды, не оказывает влияния на нормальную микрофлору кишечника. Аллергические реакции на азитромицин и другие макролиды встре- чаются очень редко (менее 1% случаев) и, как правило, ограничиваются кожными проявлениями. В то же вре- мя на пенициллины они развиваются у 10% больных, а на цефалоспорины - у 4%. Перекрeстная аллергия с пе- нициллинами и цефалоспоринами отсутствует, но от- мечается перекрeстная аллергия с другими макролида- ми. Азитромицин противопоказан лишь при повышен- ной чувствительности к макролидам, печеночной недо- статочности и в период кормления грудью. Примене- ние при беременности возможно в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потен- циальный риск для плода [9, 10]. Эти потенциальные осложнения и высокая распро- страненность коморбидных состояний у больных ХОБЛ определяют потенциальный риск хронической эмпирической терапии макролидом в данной популя- ции пациентов. На российском рынке в настоящее время присут- ствует оригинальный препарат азитромицина - Сумамед® и около 20 разных генериков. Одним из гене- рических препаратов является Хемомицин. Препарат зарегистрирован в странах Евросоюза и производится в соответствии со стандартом GMP - надлежащая про- изводственная практика (Good Manufacturing Practice), фармацевтически и фармакокинетически Хемомицин эквивалентен оригинальному препарату. О терапевти- ческой эквивалентности оригинальному препарату позволяют говорить результаты сравнительного иссле- дования, в котором оценивалась клиническая и эконо- мическая эффективность азитромицина 5 компаний- производителей (Хемомицин, Сумамед®, Азивок, Зитролид®, Сумазид) у взрослых пациентов с легким течением внебольничной пневмонии (ВП) [11]. В ис- следовании наиболее высокая клиническая эффектив- ность была зарегистрирована в группах пациентов, по- лучавших Хемомицин и Сумамед® (80%). Наименьшие прямые медицинские затраты были зарегистрированы при использовании препарата Хемомицин по сравне- нию с азитромицинами других фармацевтических компаний. Хемомицин - единственный генерик, вы- пускающийся в идентичных оригинальному азитро- мицину формах выпуска. Острый бронхит ОБ - воспалительное заболевание бронхов преимуще- ственно инфекционной (вирусной) этиологии, про- являющееся кашлем и продолжающееся не более 3 нед. Обычно выделяют два основных вида ОБ: вирусный и бактериальный. В большинстве случаев ОБ представляет осложнение острых респираторно-вирусных инфекций верхних дыхательных путей. Спектр возбудителей, при- водящих к развитию ОБ, представлен вирусами гриппа А и В, парагриппа, а также респираторным синцитиаль- ным вирусом и человеческим метапневмовирусом. В прошлые годы большое диагностическое значение придавалось типичным бактериальным возбудителям бронхолегочных инфекций (S. pneumoniae, M. catarrhalis, influenzae, S. аureus), однако в настоящее время эти возбудители чаще вызывают ОБ у лиц с угнетенным иммунитетом, детей и больных, перенесших трахеотомию ли- бо подвергшихся эндотрахеальной интубации. Антибактериальную терапию при неосложненных вирусных бронхитах не назначают. В ходе проведен- ных за последние 35 лет 9 рандомизированных конт- ролируемых исследований не удалось доказать пре- имуществ антибактериальной терапии (эритромицин, тетрациклин, ко-тримаксозол) над плацебо в лечении пациентов с неосложненным ОБ. Антибактериальная терапия показана при явных признаках бактериального поражения бронхов (гной- ная мокрота, повышенная температура тела, признаки интоксикации организма). Стартовая антибактериаль- ная терапия ОБ предусматривает эмпирический под- ход к назначению антибиотиков. Учитывая высокую этиологическую значимость микоплазменной инфек- ции, препаратами выбора среди антибиотиков являют- ся макролиды (прежде всего азитромицин) и фторхи- нолоны. Более правильным представляется назначе- ние антибактериальных препаратов 1-2-кратного применения в сутки в течение 3-5 дней приема (азит- ромицина и др.), так как в этом случае абсолютное большинство пациентов будут придерживаться назна- ченного режима лечения [32, 33]. Внебольничная пневмония Этиология ВП зависит от многих факторов, однако ведущими возбудителями являются S. pneumoniae и атипичные возбудители - Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumophilа, L. pneumophila, несколько реже пневмонию вызывают Н. influenzae, а также S. aureus, Klebsiella pneumoniae и другие энтеробактерии. По дан- ным эпидемиологических исследований в разных странах, вклад атипичных возбудителей варьирует в достаточно широких пределах - от 7 до 30%. В связи с этим антибиотик, предназначенный для эмпириче- ской терапии ВП, должен обладать активностью в от- ношении этих возбудителей. Макролидные антибиотики отвечают этим требова- ниям, поэтому во всех рекомендациях их относят к средствам выбора в лечении ВП легкой и средней тя- жести, не требующей госпитализации. Высокая актив- ность азитромицина в отношении Н. influenzae по сравнению с большинством других макролидов позво- ляет расширить показания к его применению. Анти- бактериальных препаратов, обладающих активностью в отношении пневмококка и атипичных возбудителей, не так много - это макролиды, респираторные фтор- хинолоны (левофлоксацин, моксикфлоксацин) и тет- рациклины. Существует достаточно большое количе- ство исследований, которые демонстрируют практи- чески сравнимую эффективность аминопеницилли- нов, отдельных представителей макролидов (азитро- мицин, кларитромицин) и респираторных фторхино- лонов в лечении ВП, не осложненных факторами рис- ка. Преимущества азитромицина перед амоксицилли- ном и другими β-лактамами особенно очевидны, если высока вероятность наличия атипичной пневмонии [1, 27-31]. Стандартную 3-5-дневную терапию азитромицином считают оправданной у пациентов с нетяжелой пнев- монией, у которых отсутствуют факторы риска инфицирования антибиотикорезистентным S. pneumoniae (возраст более 65 лет, терапия β-лактамами в течение последних 3 мес, хронический алкоголизм, иммуноде- фицитные состояния, включая терапию системными глюкокортикоидами), энтеробактериями (сопутствую- щие сердечно-сосудистые и бронхолегочные заболева- ния) и Pseudomonas aeruginosa («структурные» заболе- вания легких, например, бронхоэктазия, системная те- рапия глюкокортикоидами, антибиотиками широкого спектра действия более 7 дней в течение последнего месяца, истощение). В международном исследовании, в котором приняло участие 19 центров из 6 европейских стран, изучались эффективность и переносимость ко- роткого курса (менее 7 дней) ступенчатой терапии азитромицином и терапии сравнения (7-10 дней) це- фуроксим/цефуроксим аксетил ± доксициклин у госпи- тализированных пациентов с ВП. Клиническая и бакте- риологическая эффективность исследуемых режимов антибиотикотерапии оказалась сопоставимой: 81,7% против 82% и 75% против 81,8% соответственно. Общая продолжительность лечения азитромицином состави- ла 6,2 дня (в группе сравнения - 10,1 дня). Достаточно часто используются макролиды в комби- нации с другими антибактериальными препаратами у пациентов со среднетяжелой и тяжелой пневмонией в условиях стационара. Многочисленные исследования включения макролидов (азитромицин) в антибактери- альные схемы продемонстрировали не только лучшие клинические успехи, но и сокращение сроков госпита- лизации. Наиболее распространенными схемами в те- рапии инфекций дыхательных путей являются следую- щие: макролиды + β-лактамы; макролиды + аминогли- козиды; макролиды + фторхинолоны. Современные рекомендации по ведению пациентов с ВП указывают на необходимость применения у госпитализирован- ных в отделение общего профиля больных комбина- ции β-лактам внутривенно + макролид для приема внутрь. Такой подход оправдан тем, что наличие в стар- товом режиме терапии препарата, активного в отно- шении «атипичных» микроорганизмов, улучшает про- гноз и сокращает продолжительность пребывания па- циента в стационаре. Кроме того, комбинированная терапия β-лактам + макролид характеризуется более низкой частотой неэффективности терапии по сравнению с монотерапией. С появлением на россий- ском фармацевтическом рынке азитромицина в фор- ме для парентерального введения появилась еще одна привлекательная возможность ступенчатой терапии ВП у госпитализированных больных. Безусловно, пре- парат с успехом применяется в составе комбинирован- ной терапии в случае тяжелых форм заболевания. При внутривенном введении азитромицин создает более высокие тканевые и внутриклеточные концентрации, которые существенно превышают таковые при его пе- роральном приеме. Это способствует усилению эради- кационной активности антибиотика в сочетании с бо- лее медленным снижением его концентрации, что дает потенциальные возможности применения ступенча- того лечения азитромицином в режиме монотерапии у госпитализированных в отделение общего профиля пациентов с ВП. В качестве примера можно привести схему ступенчатой терапии азитромицином у пациен- тов с ВП: 500 мг 1 раз в день внутривенно 2-5 дней, а затем 500 мг 1 раз в сутки внутрь; общая длительность курса 7-10 дней. В открытом рандомизированном исследовании, проводившемся в 4 центрах Северной Америки, эф- фективность азитромицина (91%) оказалась сопоста- вима с лечением ВП цефуроксимом и эритромицином (91%); при этом азитромицин продемонстрировал меньшее количество нежелательных явлений (12% против 49%). J.Plouffe и соавт. сообщили о результатах 2 исследований по лечению госпитализированных пациентов с ВП. В первом из них эффективность ступен- чатой монотерапии азитромицином не уступала тако- вой комбинации цефуроксим ± эритромицин - 77 и 74% соответственно; при этом средняя продолжитель- ность терапии сравнения на 1,7 дня превосходила дли- тельность применения азитромицина. Во втором не- сравнительном исследовании клиническая эффектив- ность ступенчатой монотерапии азитромицином у па- циентов с ВП составила 88%. В проведенном системном метаанализе около 135 тыс. госпитализированных пациентов с ВП было установлено статистически достоверное 22% снижение смертности при использовании макролидов в сравне- нии с режимом антибиотикотерапии без макролидов. Аналогичные данные были получены при анализе кли- нических исходов 2973 случаев амбулаторной ВП. Лечение и профилактика обострений ХБ/ХОБЛ Основной причиной обращения больных ХОБЛ за медицинской помощью является развитие обострений заболевания, которые часто требуют не только на- значения дополнительной терапии, но и госпитализа- ции больных. Обострения ХОБЛ являются причиной 13 млн обращений в год в США и определяют 31-68% всех затрат на ХОБЛ в США и Европе [5, 6, 12, 13]. Разви- тие обострений заболевания является характерной чертой течения ХОБЛ, частота обострений прогрес- сивно увеличивается с нарастанием тяжести заболева- ния. Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к более низкому качеству жизни и ведет к бо- лее быстрому прогрессированию заболевания. Таким образом, обострения ХОБЛ связаны с очень су- щественными затратами здравоохранения, нарушения- ми качества жизни пациентов и ведут к заметным ухуд- шениям легочной функции. Соответственно, предотвра- щение обострений ХОБЛ или уменьшение их тяжести должно иметь благоприятный клинический, физиологи- ческий и экономический эффекты у больных ХОБЛ. За последние годы многочисленные исследования подтвердили важную роль воспаления дыхательных путей и паренхимы легких в патогенезе ХОБЛ. Многие из них определяли центральную патогенетическую роль воспаления в развитии обострения ХОБЛ. Разные инфекционные и неинфекционные агенты могут сти- мулировать воспалительный ответ, связанный с обост- рением ХОБЛ. Эпидемиологические исследования по- казали увеличение респираторных симптомов и смертности во времена повышения загрязнения возду- ха [5, 12]. Несмотря на эти данные, большая доля обост- рений ХОБЛ связана с инфекцией, как с бактериаль- ной, так и с вирусной. Вирусная инфекция может быть причиной до 50% всех обострений ХОБЛ. Наиболее ча- сто обострения ХОБЛ связывают с риновирусом, коро- навирусом, аденовирусом, вирусом гриппа и пара- гриппа, респираторным синцитиальным вирусом и че- ловеческим метапневмовирусом [5]. Имеются данные о роли атипичных инфекционных агентов, в том числе Chlamydia pneumoniae, M. pneumoniae и Legionella spp., в развитии обострений ХОБЛ, хотя большинство этих данных касается роли C. pneumoniae. Бактериальные патогены выявляются у 50-60% больных с обострением ХБ/ХОБЛ, наиболее часто присут- ствуют три микроорганизма: H. influenzae, S. pneumoni- ae и M. catarrhalis [2, 5, 13]. Эти бактерии могут повы- шать секрецию слизи, снижать частоту биения ресни- чек, вызывать повреждение эпителия дыхательных пу- тей, тем самым ухудшая мукоцилиарный клиренс [2]. Заражение этими бактериями также стимулирует ин- дукцию провоспалительных цитокинов, ИЛ-8 и лей- котриена B4 клетками дыхательных путей и паренхи- мы легких [2]. Эти вещества способствуют развитию воспаления за счет привлечения нейтрофилов в дыха- тельные пути и альвеолы, а также активации нейтрофилов по выработке цитотоксических веществ и ней- трофильной эластазы. Эластаза нейтрофилов способ- ствует сокращению гладкомышечных клеток дыха- тельных путей, отеку слизистой и секреции муцина, что приводит к ограничению воздушного потока и га- зообмена в дыхательных путях и альвеолах. Другие, реже идентифицируемые микроорганизмы, включают Haemophilus parainfluenzae, S. aureus, Pseudomonas aeruginosa и прочие грамотрицательные агенты. На основе метаанализа 65 исследований N.Kim и соавт. (2000 г.) показали, что в течение последних 20 лет при обострении ХОБЛ снизилась доля S. pneu- moniae и возросла частота выявления M. сatarrhalis, причины такого «смещения» микробного спектра не- известны [14]. Структура возбудителей зависит от степени тяжести ХОБЛ. У больных с тяжелым течением ХОБЛ возраста- ет роль грамотрицательных микроорганизмов [5]. Бронхоскопические исследования подтверждают, что потенциально патогенные бактерии определяются у пациентов как со стабильным течением ХОБЛ, так и в период обострения [5]. Анализ объединенных данных из 6 опубликованных исследований подтверждает вы- сокую частоту колонизации у стабильных пациентов с ХОБЛ в сравнении со здоровыми людьми, а также яв- ный сдвиг к более высокой потенциально патогенной нагрузке организма в период обострений ХОБЛ [15]. Новые методологические подходы предоставили даже более убедительные данные о значимости бактериаль- ных патогенов в обострении ХОБЛ. Так, было проде- монстрировано, что выделение у пациента с ХОБЛ ра- нее невыявляемого бактериального штамма ассоции- руется более чем с 2-кратным повышением риска об- острений [5]. Необходимо отметить, что примерно у 25% пациен- тов, госпитализированных в связи с обострением ХОБЛ, определяется сочетанная вирусно-бактериаль- ная инфекция. У таких пациентов обострения проте- кают тяжелее, увеличивается длительность госпитали- зации. Учитывая убедительные данные о том, что бактери- альная инфекция является причиной развития обост- рений ХБ/ХОБЛ примерно в 50% случаев, неудивитель- но, что антимикробная терапия активно изучается при этом заболевании. В настоящее время опубликованы результаты многочисленных плацебо-контролируе- мых исследований антибиотиков при обострении ХОБЛ [5, 12]. Рациональность использования антибио- тиков при обострении ХОБЛ является предметом дис- куссий и в наши дни. Основным аргументом противни- ков антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ является возможность спонтанного разрешения обострения: в процесс воспаления вовлекается только слизистая бронхов, поэтому часто наступает спонтан- ная ремиссия обострения даже без этиотропной тера- пии. Действительно, в некоторых исследованиях не было отмечено значительных различий в терапии ан- тибиотиками и плацебо. В то же время проводимые си- стематические обзоры исследований свидетельствуют о наличии достоверного, однако достаточно скромно- го вклада антимикробной терапии в период обостре- ния ХОБЛ [5, 16, 17]. Благоприятный эффект антибак- териальной терапии при обострении ХОБЛ зависит в первую очередь от тяжести заболевания [18]. Антимик- робная терапия не только ускоряет разрешение обост- рения и улучшает функциональные показатели, но и способна влиять на прогноз больных с тяжелым обост- рением ХОБЛ. Систематический обзор небольшого ко- личества плацебо-контролируемых исследований по- казал, что использование антибиотиков снижает риск смертности в краткосрочной перспективе на 77%, риск неуспеха лечения - на 53% и риск выделения гнойной мокроты - на 44% [13]. С учетом важной роли инфекции в возникновении многих обострений ХОБЛ в современных руковод- ствах по ведению больных ХОБЛ антибиотики следует назначать пациентам с обострением ХОБЛ, у которых имеются 3 главных симптома - усиление одышки, уве- личение объема мокроты и усиление гнойного харак- тера мокроты (уровень доказательности B); либо имеются 2 главных симптома обострения, причем 1 из этих 2 симптомов - усиление гнойного характера мок- роты (уровень доказательности C); либо есть необхо- димость во вспомогательной вентиляции - инвазив- ной или неинвазивной (уровень доказательности B) [13]. Рекомендуемая длительность антибактериальной терапии обычно составляет 5-10 дней (уровень дока- зательности D). Оправдано назначение азитромицина в качестве препарата выбора и для терапии обострений ХБ, воз- будителями которых, как правило, являются S. pneumo- niae, M. catarrhalis, H. influenzae. Применение других макролидов менее целесообразно в силу отсутствия у них клинически значимой активности против H. in- fluenzae. Помимо эффективной бактериальной эрадикации внимание исследователей привлекают данные о воз- можности некоторых антимикробных препаратов уве- личивать интервал между обострениями ХОБЛ. Такую возможность связывают с тем, что полная бактериаль- ная эрадикация ассоциируется с уменьшением выра- женности воспаления, следовательно, такие антибио- тики приводят к большей клинической эффективно- сти и лучшим долгосрочным клиническим результатам [5, 19, 20]. В ряде исследований продемонстрирована разная эффективность антимикробных препаратов как в эффективной бактериальной эрадикации, так и в их влиянии на длительность межрецидивного периода [5, 19, 20]. В этой связи макролиды являются группой препаратов, способных оказать как достаточную эф- фективность в отношении наиболее часто встречаю- щихся возбудителей обострений ХОБЛ, так и обеспе- чить хороший «постантибиотический» эффект. Эффективность азитромицина в лечении обостре- ний ХБ/ХОБЛ доказана в многочисленных контроли- руемых исследованиях, где в качестве препаратов сравнения использовались как другие макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, ди- ритромицин), так и другие антибиотики - пеницилли- ны (ко-амоксиклав, амоксициллин, бензилпеницил- лин), цефалоспорины (цефаклор, цефуроксим аксе- тил, цефтибутен) и фторхинолоны (моксифлоксацин) [5, 8, 21-22]. Эффективность как 3-дневного, так и 5-дневного курсов терапии азитромицином была вы- сокой и в большинстве исследований оказалась сопо- ставимой с таковой при 10-дневных курсах лечения препаратами сравнения. В большинстве исследований азитромицин превосходил по эффективности препа- раты сравнения (ко-амоксиклав, эритромицин, бен- зилпенициллин и цефтибутен). Переносимость тера- пии в основных и контрольных группах была в целом сопоставимой, азитромицин вызывал нежелательные реакции реже, чем ко-амоксиклав или цефуроксим. Разница была в основном обусловлена более низкой частотой желудочно-кишечных нарушений [5, 8, 21-22]. Обращают на себя внимание сообщения об умень- шении выраженности бронхиальной обструкции, сни- жении секреции слизи бокаловидными клетками и усилении мукоцилиарного клиренса при использова- нии макролидов, что может иметь дополнительное по- мимо антибактериального значение у больных ХОБЛ [2, 4, 5, 7, 8]. Анализ имеющихся данных свидетельствует о том, что макролиды могут приводить к клиническому улуч- шению у пациентов с тяжелой ХОБЛ с частыми обострениями («бронхитический» фенотип). Основываясь на значимости воспаления и бактериальной инфекции в патогенезе ХОБЛ и ее обострений, очевидно, что макролиды могут представлять уникальные преимуще- ства как антибактериальные и иммуномодулирующие агенты. В исследовании J.Gomez и соавт. (2000 г.) лечение азитромицином проводили у 54 пациентов с ХБ с ча- стыми (более 5) обострениями и по крайней мере 2 респираторными госпитализациями за последний год. Препарат назначался по 500 мг в день в течение 3 дней каждого 21-го дня в период с сентября по май. При сравнении с группой без терапии азитромицином пациенты, его получавшие, имели достоверно меньшее количество обострений и госпитализаций в течение года [23]. В другом исследовании 20 больных с тяже- лым ХОБЛ получали в течение года терапию азитроми- цином по 500 мг 1 раз в день 3 дня в неделю. По сравне- нию с исходными данными было продемонстрирова- но снижение частоты обострений (2,8±2,5 и 6,8±2,8; p<0,001), госпитализаций (1,4±1,5 и 3,6±1,4; p<0,001) и общего количества дней в стационаре (25±32,2 и 43,7±21,4; p=0,01) [24]. Приведенные исследования яв- лялись ретроспективными неконтролируемыми. В опубликованных в 2011 г. результатах проспективно- го двойного слепого плацебо-контролируемого иссле- дования R.Albert и соавт. изучали эффективность и безопасность ежедневного годового приема азитроми- цина в дозе 250 мг у 1142 пациентов с ХОБЛ умеренно- го/крайне тяжелого течения [25]. Были продемонстри- рованы снижение частоты обострений ХОБЛ (1,48 и 1,83 соответственно; p<0,001) и удлинение времени до развития 1-го обострения при регулярной терапии азитромицином по сравнению с плацебо (266 и 174 дня соответственно; p<0,001). Однако в этом исследо- вании было продемонстрировано увеличение количе- ства макролидрезистентных штаммов на фоне дли- тельной терапии азитромицином. В 2013 г. были опуб- ликованы данные первого небольшого одноцентрово- го рандомизированного двойного слепого плацебо- контролируемого исследования эффективности азит- ромицина в дозе 250 мг 3 раза в неделю в течение 12 нед у больных ХОБЛ >II стадии тяжести по GOLD (The Genetics of Learning Disability) с хроническим продук- тивным кашлем [26]. Были отмечены улучшение клини- ческой симптоматики (достоверное снижение выра- женности кашля), снижение количества обострений и времени до развития 1-го обострения (недостоверно) у пациентов, получавших азитромицин. При этом не отмечено значимого увеличения резистентных штам- мов микроорганизмов. Механизмы, которые приводят к эффективности макролидов в профилактике обострений ХОБЛ, не вполне понятны. С одной стороны, это известные про- тивовоспалительные и иммуномодулирующие эффек- ты препаратов [5]. С другой - в ряде исследований не отмечено уменьшения маркеров воспаления в мокроте и сыворотке крови на фоне приема макролидов [6] Выводы Азитромицин играет важную роль в терапии респи- раторных инфекций в связи с широким спектром дей- ствия и хорошим профилем безопасности. В отличие от β-лактамных антибиотиков он эффективен также против внутриклеточных патогенов, а по сравнению с другими макролидами обладает выраженной актив- ностью в отношении гемофильной и синегнойной па- лочек. Приобретенная микробная резистентность к азитромицину в России остается на низком уровне. Азитромицин существенно отличается от других анти- биотиков своей уникальной фармакокинетикой, преж- де всего накоплением в высоких концентрациях в тка- нях, особенно в клетках, и длительным периодом полувыведения из организма. Это позволяет применять азитромицин 1 раз в сутки коротким курсом. Побоч- ные эффекты азитромицина нетяжeлые и встречаются редко. Он мало взаимодействует с другими лекарства- ми и имеет минимальные противопоказания. Имеющиеся сегодня данные подтверждают значи- тельное превосходство макролидов (прежде всего азитромицина), назначаемых в виде монотерапии или комбинированной терапии, над другими препаратами у пациентов с ВП, которое объясняется не только их влиянием на внутриклеточные агенты, но и неантибак- териальной (противовоспалительной или иммуномо- дулирующей) активностью. При этом проникновение макролидов внутрь клетки настолько выражено, что их внеклеточные концентрации могут оказываться недо- статочными для подавления бактериемии, и при тяже- лых пневмониях с высокой вероятностью бактерие- мии монотерапия макролидами не является оправдан- ной. Азитромицин вызывает достоверное уменьшение секреции провоспалительных и повышение продук- ции противовоспалительных цитокинов, увеличение эндогенной продукции глюкокортикоидов, снижение активности глутатион-S-трансферазы, что позволяет предположить наличие у этого препарата антиокси- дантных свойств. Азитромицин обладает постанти- биотическим эффектом, под которым понимают стой- кое подавление роста бактерий после ограниченного воздействия на них антимикробных средств. Во время фазы постантибиотического действия микроорганиз- мы становятся более чувствительными к повреждаю- щему действию лейкоцитов. Эффективность этого препарата помимо антибакте- риального эффекта определяется и возможностью влияния на выраженность воспаления дыхательных путей. Эти эффекты наиболее актуальны у пациентов с тяжелым ХОБЛ, имеющим частые инфекционные об- острения заболевания в течение года. Роль хрониче- ской терапии макролидами у этих пациентов требует дополнительного изучения в крупных контролируе- мых исследованиях.

About the authors

N. A Karoli

E. E Arkhangel'skaya

A. P Rebrov

References

Supplementary files