Mikrobiotsenoz vlagalishcha i tservikal'naya patologiya

Abstract

Патологические состояния шейки матки (ШМ) включают в себя прежде всего диспластические/злокачественные процессы и целый ряд других доброкачественных образований. Вирус папилломы человека (ВПЧ) - этиологический фактор рака ШМ и предраковых состояний вульвовагинального эпителия - выявляется у 40-60% женщин с хроническими цервицитами (ХЦ) и нарушенным микробиоценозом влагалища. Вирус нарушает структуру слизистой оболочки, делая ее уязвимой для других возбудителей, поддерживает воспаление, индуцирует супрессию иммунитета и, как доказано, нередко сочетается с другими абсолютными и относительными патогенами. В процессе лечения ВПЧ-ассоциированных поражений ШМ, протекающих на фоне различных воспалительных процессов, важным представляется процесс реабилитации - коррекция нарушенного вагинального микробиоценоза.

Full Text

П атологические состояния шейки матки (ШМ) включают в себя прежде всего диспластиче- ские/злокачественные процессы и целый ряд других доброкачественных образований. Вирус папил- ломы человека (ВПЧ) - этиологический фактор рака ШМ и предраковых состояний вульвовагинального эпителия - выявляется у 40-60% женщин с хрониче- скими цервицитами (ХЦ) и нарушенным микробиоце- нозом влагалища [1-3]. Вирус нарушает структуру сли- зистой оболочки, делая ее уязвимой для других возбу- дителей, поддерживает воспаление, индуцирует супрес- сию иммунитета и, как доказано, нередко сочетается с другими абсолютными и относительными патогенами. Как показал метаанализ 2012 г., включающий базы дан- ных Cochrane Library, PubMed, CINAHL и EMBASE, боль- шинство исследований демонстрируют повышение от- носительного риска манифестации ВПЧ-инфекции и, следовательно, дисплазии ШМ на фоне рецидивирующего бактериального вагиноза (БВ) [4, 5]. Следует, однако, помнить, что жалобы пациентки на бели и дискомфорт в области вульвы и влагалища не всегда являются следствием воспалительных процес- сов. Этот факт требует качественного сбора анамнеза и адекватного обследования в целях постановки пра- вильного диагноза. Требуют исключения факты обильных физиологиче- ских выделений; наличие или использование в сексуальной практике инородных тел, атрофического про- цесса; гормональных нарушений, кожных и соматиче- ских болезней, имеющих клинические проявления в области гениталий (склероатрофический лихен, плос- коклеточная гиперплазия, красный плоский лишай, псориаз и т.п.), особенно контактного дерматита про- стого и аллергического (например, при использова- нии латекса, мыла, парфюмерии) [6]. Классифицировать этиологические факторы, вызы- вающие воспаление ШМ, влагалища и вульвы, можно также следующим образом [6]: Инфекционные поражения специфической этиоло- гии. Воспалительный процесс неспецифической этиоло- гии. Механическая травма. Физическое воздействие. Химическое воздействие. Реакция на опухоль, злокачественное новообразова- ние. Воспаление, связанное с системным заболеванием (описан, например, вагинит при нодозном полиарте- риите). Уровень основного поражения при воспалительных заболеваниях определяется возбудителями, и после- дующая направленная терапия может варьировать. Так, в мире накоплена достаточная база доказательных данных о том, что возбудителями, инициирующими цервициты в 1/2 случаев, являются гонококковый или хламидийный фактор, поэтому антибактериальные средства должны включать данный спектр микроорга- низмов. Воспалительные заболевания верхних отделов половых путей при их хроническом течении также мо- гут иметь симптомы в области влагалища и ШМ, однако требуют особой серьезной терапии. Наиболее часто выявляются следующие поражения влагалища: БВ - в 22-50% случаев патологических вагинальных выделе- ний, кандидозный вульвовагинит - в 17-39%; трихо- монадный вагинит - в 4-35% случаев [5, 7, 8]. Характер воспаления определяется спецификой воз- будителя, клинически может быть диффузным и ло- кальным. На основании клинико-морфологической картины заболевания различают острый и хрониче- ский цервицит/вагинит. Морфологические особенно- сти цервицита определяются выраженностью патоло- гических изменений в эпителиальном и стромальном компонентах ШМ, характером и длительностью тече- ния воспалительного процесса [4, 5]. Ввиду схожести воспалительных изменений влага- лищной части ШМ с воспалительными реакциями сли- зистой оболочки влагалища экзоцервициты некото- рые авторы называют кольпитами или вагинитами. Ва- гинит часто сопутствует цервициту. Особенно часто встречается хронический цервицит/вагинит, который выявляют у каждой третьей женщины с лейкореей [6]. Острый воспалительный процесс Острый воспалительный процесс характеризуется отеком, гиперемией, болью, обильными выделениями и резким началом. Кольпоскопически можно видеть выраженные сосудистые поражения, и обычно поста- новка диагноза «острый цервицит» проблем не вызы- вает. При остром воспалении слизистая оболочка рых- лая, ярко-красного цвета, при контакте легко травми- руется и кровоточит. При этом в заднем своде и на стенках влагалища скапливаются различные выделе- ния. Ранним стадиям воспалительного процесса свой- ственны полнокровие сосудов, экссудативные явления, интенсивная инфильтрация лейкоцитами, часто - ней- трофильными гранулоцитами. При слабовыраженном воспалении многослойный плоский эпителий (МПЭ) может остаться интактным [5, 6]. При диффузном остром цервиците/вагините на фо- не гиперемии и отечности слизистой оболочки опре- деляются диффузно расположенные красные точки и пятна на большом протяжении. После адекватного лечения картина быстро возвращается к норме. При эн- доцервиците определяется гиперемия вокруг наружно- го отверстия шеечного канала, откуда вытекает гомо- генная гнойная слизь. Биопсия осуществляется, как правило, после лечения острого процесса. При выраженном воспалении в эпителиальных клет- ках отмечаются дистрофические изменения с вакуоли- зацией цитоплазмы и ядер клеток. Некротические из- менения вызывают изъязвление, появление эрозий ШМ, наличие гнойного или серозно-гнойного экссуда- та на поверхности экзоцервикса. При цитологическом анализе мазка по Папаниколау и при кольпоскопиче- ском осмотре бывает трудно поставить правильный диагноз при остром воспалении. Диффузная васкуля- ризация не позволяет увидеть характерные особенно- сти МПЭ, картина смазанная [5, 9]. Острое воспаление сменяется обычно процессом репарации, однако при воздействии ряда экзо- и эндо- генных факторов регенерация может замедляться и извращаться, поэтому полноценного разрешения не происходит, нормальная структура тканей не восста- навливается, остаются клеточная инфильтрация, пол- нокровность капилляров, в результате чего образуют- ся наботовы кисты, капсула которых уплотняется и фиброзируется. Это создает значительные затрудне- ния для попадания внутрь антибактериальных средств, что обусловливает неэффективность терапев- тических мер [5, 10]. Нередко, когда возникают затруднения в оценке ха- рактера изменения клеток (реактивный полиморфизм клеточных элементов или атипия, обусловленные кан- церогенезом), следует рекомендовать противовоспа- лительную терапию с обязательной повторной коль- поскопией и прицельной биопсией ШМ. В течение всего времени лечения диагноз остается под вопро- сом [5, 6]. Хронизация процесса Клинические сложности возникают при хронизации процесса. Воспалительные изменения при тяже- лом ХЦ могут сопровождаться дезорганизацией структурных особенностей МПЭ и стромы, полимор- физмом клеточных элементов. Нарушения в структуре соединительной ткани при хроническом вагините не- избежно ведут к появлению дистрофических измене- ний в клетках МПЭ с последующей вакуолизацией ядер и цитоплазмы и изменению ферментативных процессов, уменьшению и даже полному временному исчезновению гликогена в тканях. При хроническом процессе в большой мере поражается строма: про- исходит инфильтрация ее клетками, сосуды полно- кровны и расширенны. Пролиферация фиброзной ткани приводит к тому, что шейка при ХЦ нередко вы- глядит гипертрофированной, рельеф ее поверхности меняется [5, 10]. В эпителии экзоцервикса наряду с дистрофическими изменениями отмечается усиление пролиферации клеток, особенно парабазального слоя, а в зоне транс- формации - гиперплазия резервных клеток. Подобная морфологическая картина иногда ошибочно интер- претируется как цервикальная интраэпителиальная неоплазия. Однако, в отличие от последней, при церви- ците в цилиндрическом эпителии почти всегда наблю- даются клетки воспалительного инфильтрата. Цилиндрический эпителий более уязвим для вос- паления [1]. Иногда в результате хронического воспа- лительного процесса поверхность эндоцервикса имеет вид мелких сосочковых образований, можно наблюдать и изменения ядер клеток с нарушением ядерно-цитоплазматического соотношения. Симпто- мы ХЦ при кольпоскопии представлены участками ацетобелого эпителия с нежной мозаикой и пункта- цией, четко ограниченными или расплывчатыми йод-негативными участками [1, 6]. Проба Шиллера демонстрирует распространенную крапчатость, ко- гда на фоне темного МПЭ остаются йод-негативны- ми мелкие множественные вкрапления или мозаич- ные линии (йод-позитивные мозаика и пунктация). Иногда картина более специфическая, в зависимости от этиологического фактора. Наблюдается неадек- ватная реакция на тесты, манифестация признаков цервикальной интраэпителиальной неоплазии без ее наличия. Воспалительные процессы ШМ и влагалища редко бывают изолированными и часто сочетаются с самы- ми разными видами патологических процессов (экто- пиями, полипами, участками гиперкератоза, диспла- зиями и т.д.), что обусловливает наличие порочного круга. Не ликвидировав один процесс, трудно спра- виться с другим. Этот факт рассматривается как при- чина того, что деструктивные методы лечения на фо- не цервицита также нередко бывают малоэффектив- ными. ХЦ могут беспокоить женщину на протяжении месяцев и даже лет. Клинически они сопровождаются постоянными белями, кратковременным и неполным эффектом противовоспалительной терапии. Такие па- циентки нередко обращаются к разным врачам, неоднократно получают антибактериальную терапию, при этом спектр выявляемых возбудителей может из- меняться [8]. Диагностика Диагностика острых заболеваний при своевременном обращении к врачу сегодня понятна и достаточно проста. Диагностика хронических воспалительных процессов ШМ остается сложным процессом. Для этио- логической верификации используются бактериоско- пический метод (самый доступный и дешевый), мик- робиологический культуральный метод с подбором антибактериальных средств, серологический, полиме- разной цепной реакции. В ряде ситуаций полезными могут быть аминный тест при вагинозе, иммунофер- ментный анализ, методы прямой и непрямой флуорес- ценции, кольпоскопия, цитологический [1, 5-7]. Цитологический метод диагностики позволяет оценить клиническую ситуацию и дифференцировать воспалительный процесс от злокачественного. Однако если после противовоспалительной терапии подоб- ные изменения цитологически продолжают опреде- ляться, следует производить биопсию из участков с кольпоскопически наиболее выраженной картиной воспаления. Биопсия (если есть показания) при ост- ром воспалении должна быть отсрочена и сделана после купирования острого процесса, при ХЦ биопсия возможна [1, 5, 8]. Врачебная тактика Тактика врача определяется этиологией воспаления и стадией процесса. Обычно для правильной поста- новки диагноза используют дополнительные методы обследования и проводят терапию специфическими препаратами, иногда - вместе с половыми партнерами. Следует подчеркнуть, что лечить инфекционные забо- левания сегодня следует с учетом данных доказатель- ной медицины с помощью препаратов, которые дока- зали свою клиническую эффективность. В целом схе- мы лечения в соответствии с рекомендациями разных медицинских обществ схожи, но имеют особенности [10-13]. Терапия ХЦ должна быть комплексной, поэтапной и принимать во внимание возможность микстинфекции. Первоочередным методом терапии ХЦ представляется этиотропное лечение, основанное на данных обследо- вания [10, 14]. Особое место занимают воспалительные процессы на фоне атрофии эпителия, которые могут взаимно за- труднять и диагностику, и лечение [1], так как наблю- даются тонкий ранимый эпителий, неадекватная реак- ция на тесты, очаговые и диффузные изменения, стан- дартное лечение может быть малоэффективным, и требуется назначение гормональных препаратов [6]. Следует помнить также, что рост лактобактерий стиму- лируетсяэстрогенами. Роль микробиоценоза и методы его коррекции В процессе лечения ВПЧ-ассоциированных поражений ШМ, протекающих на фоне различных воспали- тельных процессов, важным представляется процесс реабилитации - коррекция нарушенного вагинально- го микробиоценоза. Показано, что даже после успеш- ного лечения антибиотиками, направленными против анаэробов, у 15-30% пациенток в течение 3 мес возни- кает рецидив независимо от попыток лечения половых партнеров пациенток. Проведенная многоцентровая апробация различных схем терапии неспецифических бактериальных поражений вульвы и влагалища проде- монстрировала сопоставимую эффективность всех препаратов, примененных в качестве противоинфек- ционной терапии. Однако даже после этого у значи- | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 6 тельной части пациенток не прекращались симптомы, говорящие о нарушении вагинального биоценоза (по- вышение pH, дефицит лактобактерий). Именно эти женщины составляют группу риска по развитию реци- дива заболевания. По данным Alexander Swidsinski и со- авт. после лечения метронидазолом в 20-30% случаев рецидив возникает через 3 мес после успешного лече- ния, в 50-70% - в течение года, в 80% - в течение 9 мес после лечения [9]. Изолированное применение антибактериальной либо антисептической терапии не только не снижает частоту дисбиотических нарушений, но и, наоборот, повышает риск инфекционно-воспалительных забо- леваний. Причина данного парадокса заключается в том, что назначаемые препараты усугубляют уже имеющийся дисбаланс вагинального биоценоза и тем самым наносят больший вред здоровью женщины, чем отсутствие такого лечения вообще. Соответственно, профилактика инфекционно-воспалительных заболе- ваний в качестве обязательного этапа должна вклю- чать восстановление биоценоза влагалища после за- вершения эффективного курса противоинфекцион- ной терапии [14]. Безусловно, важное значение имеет коррекция биоценоза влагалища и лечение сопутствующих бак- териальных инфекций с учетом данных микробио- логических исследований. Отмечено, что после ан- тибактериальной терапии нередко наблюдаются воз- никновение резистентности к антибиотикам, рост лактобактерий, не продуцирующих Н2О2. Иногда при умеренном БВ достаточно назначения средств, соз- дающих условия для восстановления собственной лактофлоры в виде препаратов лактобактерий. Как показал метаанализ H.Huang и соавт. 2013 г., вклю- чающий базы данных Cochrane Library, PubMed, CI- NAHL и EMBASE, большинство исследований демон- стрируют более высокую эффективность терапии БВ, если на втором этапе применяется лечение пробио- тиками или другими средствами [15]. Однако боль- шинство препаратов этой группы содержит лакто- бактерии кишечного происхождения, которые нахо- дятся в биологически неактивном состоянии и начи- нают работать не сразу. Причины рецидивирования Продолжаются поиски причины рецидивов БВ и, следовательно, других воспалительных заболеваний ШМ и влагалища, которыми сегодня считают сниже- ние чувствительности микрофлоры к метронидазолу и антибиотикам, формирование бактериальных пле- нок, повышающих резистентность к стандартной те- рапии, сохранение щелочной среды во влагалище после лечения (pH>4,5) и снижение местной иммун- ной защиты [9, 12, 16]. Поддерживание адекватной кислой среды во влагалище рассматривается как ключевой фактор снижения частоты рецидивов БВ и цервиковагинитов, так как многочисленными работа- ми показано, что при сохранении щелочной среды во влагалище после лечения отмечается отсутствие или малое количество лактобактерий, превалирование ки- шечной флоры, наличие множественных эпителиаль- ных клеток, смешанная флора, создаются условия для размножения микоплазм, трихомонад, повышения ко- личества лейкоцитов. Наличие бактериальных пленок с Gardnerella vagina- lis - характерная особенность БВ. Их также следует ак- тивно разрушать, в том числе и в целях более активного обновления эпителия при персистирующей ВПЧ-ин- фекции и развитии диспластических состояний. Био- пленки разрушаются гораздо быстрее при низком рН, а vaginalis генетически не приспособлена жить в кис- лой среде, поскольку у нее отсутствует ген ArsR, отве- чающий за приспособляемость к кислой рН [10, 16, 17]. Каким образом можно активно разрушать бактери- альные пленки и при этом поддерживать адекватную кислотную среду, не позволяющую активировать пато- генную микрофлору? Предпринимаются попытки воз- действовать ультразвуковым методом, обработкой ка- витационными растворами, введением во влагалище средств, подкисляющих среду, в том числе молочной кислоты, и др. Совсем недавно появился новый эффективный ме- тод лечения БВ - особая интравагинальная форма ас- корбиновой кислоты 250 мг (Вагинорм-С®). Особен- ностью препарата является то, что за счет снижения рН влагалища до нормальных значений подавляется рост анаэробной микрофлоры и одновременно стимулиру- ется рост собственных лактобактерий рода Lactobacil- lus. Для лечения БВ легкой и средней степени тяжести обычно достаточно 6 дней. Исследованиями показано, что аскорбиновая кисло- та уже в первые сутки восстанавливает естественную кислую среду во влагалище, благодаря особенной фор- ме таблетки поддерживает необходимый рН в течение суток, способствует разрушению бактериальных пле- нок и блокирует рост условно-патогенной флоры, соз- дает условия для роста нормальной микрофлоры вла- галища (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus gasseri). При снижении рН влагалища в течение нескольких дней происходит выраженное подавление роста ана- эробных бактерий и восстановление нормальной фло- ры (L. acidophilus, L. gasseri) [18, 19]. Важно подчеркнуть, что ВПЧ-инфекция и процессы неоплазии инициируются на фоне изменений в им- мунной системе, которые требуют коррекции. До- стоинством препарата Вагинорм-С® является дока- занный факт, что аскорбиновая кислота активирует местный иммунитет (модуляция секреции интерлей- кинов-2 и 6, активация хемотаксиса и фагоцитоза нейтрофилов и макрофагов) [14, 19]. Показано, что после введения вагинальной формы аскорбиновой кислоты уже через 24 ч отмечается нор- мализация рН (4,3), КОН-тест отрицательный, бакте- риоскопически отмечается нормальная вагинальная флора. В неосложненных ситуациях и особенно при беременности данный препарат может быть рекомен- дован в качестве монотерапии. В различных других ситуациях Вагинорм-С® быстро снижает рН во влагалище, тем самым способствует раз- рушению биопленки и дает возможность для работы антибактериальных препаратов, которые воздей- ствуют более эффективно на патогенные бактерии, вы- шедшие из биопленки. Кроме этого, благодаря тому, что Вагинорм-С® поддерживает постоянную кислую среду, восстанавливается рост собственных лактобак- терий [5, 14]. Отмечено, что частота рецидивов БВ при примене- нии Вагинорма-С была минимум в 3,6 раза ниже на каждом этапе наблюдения [18]. Таким образом, препарат может назначаться в виде трех вариантов: 1) 1 таблетка интравагинально на ночь после курса антимикробной терапии или во время лечения системными препаратами; 2) 1 таблетка ин- травагинально на ночь (для закисления среды и разру- шения бактериальных пленок, образованных G. vagi- nalis), затем курс антимикробной терапии и затем еще 5 таблеток Вагинорма-С для поддержания кислого рН и активации местных иммунных реакций; 3) как моно- терапия. В заключение следует отметить, что при клиниче- ской манифестации вагиноза/вагинита диагноз в от- ношении цервикальной патологии и ВПЧ-инфекции может быть искажен, могут наблюдаться ложнопози- тивная цитология, ложнопозитивная кольпоскопия, высокий риск осложнений после биопсии и абла- ции. Поэтому для повышения лечебно-диагностической эффективности при патологии эпителия мани- пуляции на ШМ и влагалище целесообразно осу- ществлять при скорректированном состоянии мик- робиоценоза.‌‌