Ratsional'nyy podkhod‌‌ k terapii vospalitel'nykh zabolevaniy organov malogo taza

Full Text

В оспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) занимают первое место в структуре ги- некологических заболеваний, составляя 60-65% всей гинекологической патологии [1-3]. В Российской Федерации это вторая по значимости (после кровотечений) причина госпитализации в ги- некологические отделения, а затраты на их диагности- ку и лечение составляют 50-60% от всех расходов на оказание гинекологической помощи населению [4, 5]. Общее число пациенток с данным диагнозом достига- ет 1 млн ежегодно. К ВЗОМТ относится весь спектр воспалительных процессов верхнего отдела репродуктивного тракта у женщин. Они могут быть представлены как одной но- зологической формой (эндометрит, сальпингит, оофо- рит, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит), так и любыми их сочетаниями [1-3]. ВЗОМТ - одна из наиболее распространенных групп заболеваний, встречающихся среди женщин репродук- тивного возраста [1]. За последнее десятилетие во всех странах мира отмечается рост ВЗОМТ до 10-15% в об- щей популяции женщин репродуктивного периода и на 25% - у применяющих внутриматочные контрацеп- тивы [6]. Актуальность проблемы обусловлена прежде всего тем, что инфекции из данной группы сопровождают- ся рядом значимых для здоровья женщины отдален- ных последствий. Среди пациенток, перенесших эпи- зод ВЗОМТ, отмечается повышенный риск бесплодия, внематочной беременности, развития хронических тазовых болей и рецидива инфекции [7, 8]. Значимость инфекционного фактора В акушерстве, гинекологии и неонатологии инфек- ционные заболевания занимают особое место [1]. В своей практической деятельности российский аку- шер-гинеколог около 70% рабочего времени тратит на решение и преодоление инфекционных проблем: от ВЗОМТ и профилактики послеродовых и перинаталь- ных инфекционных заболеваний до вагинитов и бак- териальных вагинозов [9]. Для ВЗОМТ характерна полимикробная этиология с преобладанием возбудителей инфекций, передавае- мых половым путем (60-70% случаев), - хламидий (Chlamydia trachomatis - 25-30%) и гонококков (Neisse- ria gonorrhoeae - 25-50%). Вызывать ВЗОМТ способны Trichomonas vaginalis и микоуреаплазменная инфекция (Mycoplasma hominis, M. genitalium и Ureaplasma urealy- ticum). Кроме них причиной воспаления могут быть ас- социации неспорообразующих грамотрицательных (бактероиды, превотеллы, фузобактерии) и грамполо- жительных анаэробных микроорганизмов (пепто- стрептококки и клостридии), аэробной грамотрица- тельной (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энте- робактерии) и реже грамположительной (стрепто- кокк, энтерококк, стафилококк) микробной флоры [3, 6, 8, 10]. Рациональная фармакотерапия: проблемы и решения Современная терапия ВЗОМТ немыслима без приме- нения разных антибактериальных средств. В клиниче- ской практике для лечения ВЗОМТ используется не- сколько классов антимикробных препаратов, как пра- вило, применяющихся в комбинациях, - это b-лактам- ные антибиотики (ингибиторозащищенные пеницил- лины, цефалоспорины), макролиды, фторхинолоны, линкозамиды, аминогликозиды, тетрациклины, нитро- имидазолы [3, 6, 11]. Однако к назначению антибактериальных препара- тов необходимо подходить обдуманно, помня о воз- можности развития многочисленных побочных реак- ций, одной из которых является развитие антибиоти- коассоциированной диареи (ААД), развивающейся приблизительно у 25% больных, получающих анти- биотики [13-16]. Антибиотикоассоциированная диарея Под ААД понимают не менее трех эпизодов неоформленного стула на протяжении 2 последователь- ных и более дней на фоне приема антибактериальных препаратов или в течение 1 мес после их приема [17-20]. Наиболее часто ААД развивается в результате избы- точного роста бактерий при подавлении облигатной кишечной микрофлоры антибактериальными препа- ратами. Этиологическим фактором развития такой диареи являются Clostridium difficile, C. perfringers, Stap- hylococcus aureus, Salmonella spp., Klebsiella oxytoca, Can- dida spp. Варианты Выделяют два основных клинических варианта ААД: идиопатическую и диарею, ассоциированную с инфек- цией C. difficile, или псевдомембранозный колит, на кото- рый приходится от 10 до 20% всех случаев ААД [13, 18]. В качестве причин развития ААД в развитых странах лидируют производные пенициллина и цефалоспори- ны, что обусловлено их широким применением. Диарея чаще возникает при пероральном назначении анти- биотиков, но ее развитие возможно и при парентераль- ном и даже трансвагинальном применении [14, 22]. Диарею, вызываемую анаэробной флорой, способны провоцировать почти все антибиотики, кроме ванко- мицина [21]. Наиболее частые случаи псевдомембра- нозного колита зарегистрированы на фоне примене- ния цефиксима (15-20%), ингибиторозащищенного амоксициллина (10-25%), ампициллина или клинда- мицина (5-10%), реже - при использовании других це- фалоспоринов (2-5%), макролидов (эритромицин, кларитромицин), тетрациклинов; фторхинолонов (1-2%) [13, 18-20]. Дополнительный риск Риск развития псевдомембранозного колита возрастает при использовании одновременно нескольких антибиотиков, длительном курсе антибиотикотерапии, применении высоких доз антибиотиков, длительной госпитализации и пребывании в одной палате с боль- ным, имеющим манифестную форму инфекции C. diffi- cile [14, 22-24]. К другим факторам риска формирования псевдо- мембранозного колита относятся женский пол, пожи- лой возраст, коморбидные и иммунодефицитные со- стояния (заболевания органов пищеварения, хрониче- ская болезнь почек, злокачественные новообразова- ния, аспирационная пневмония, хроническая обструк- тивная болезнь легких, дивертикулярная болезнь, ос- теомиелит, кандидозы, ВИЧ-инфекция и др.), инвазив- ные процедуры и оперативные вмешательства на орга- нах брюшной и грудной полости [22-24]. В последние годы к факторам риска развития C. dif- ficile-ассоциированной инфекции стали относить ожирение [25], прием антидепрессантов [26], ингиби- торов протонной помпы [24] и Н2-гистаминоблокато- ров [27]. ААД относится к госпитальным инфекциям, так как основная масса эпизодов диареи, обусловленной C. dif- ficile, представляет собой случаи внутрибольничной диареи. Дополнительным фактором внутрибольнич- ного распространения инфекции C. difficile служит за- ражение фекально-оральным путем (перенос меди- цинским персоналом или при контакте между больны- ми). Возможно также заражение при эндоскопическом исследовании [13]. Амбулаторная практика В последнее время ААД все чаще стала развиваться среди здоровых лиц, получающих лечение в амбула- торно-поликлинических условиях [14, 24]. Риск разви- тия идиопатической ААД прежде всего зависит от дозы применяемого антибактериального препарата. Проявления Клиническая симптоматика не имеет специфических особенностей. Как правило, отмечается нерезко выраженное послабление стула. Заболевание проте- кает без повышения температуры тела и лейкоцитоза в крови и не сопровождается появлением патологиче- ских примесей в кале (крови и лейкоцитов). При эн- доcкопическом исследовании отсутствуют воспали- тельные изменения слизистой оболочки толстой киш- ки. В большинстве случаев идиопатическая ААД не приводит к развитию осложнений. При псевдомембранозном колите отмечается стул 10-20 раз в сутки, обильный, водянистый, без запаха, с прожилками сине-зеленого гноя. Диарея сопровожда- ется абдоминальными болями, лихорадкой (до 38-39°С), высоким лейкоцитозом (до 10-20¥109/л). Экссудативная энтеропатия, вызывающая потерю бел- ка через кишечник, часто является причиной развития гипоальбуминемии и отеков. При эндоскопическом обследовании сигмовидной кишки обнаруживаются повреждения слизистой оболочки, ее деструкция и об- разование так называемых псевдомембран (желтова- то-зеленоватых бляшек фибрина), а при микроскопи- ческом исследовании кала - большое количество лей- коцитов. У пожилых и ослабленных больных заболевание протекает тяжело, нередко с летальным исходом. В от- дельных случаях вся слизистая оболочка может покры- ваться слоем наложений, плотно с ней связанных. Из- за гнойного расплавления пленки могут отторгаться и обнажается изъязвленная поверхность. При легком течении псевдомембранозного колита обнаруживают- ся признаки катарального воспаления - полнокровие и отек слизистой кишечника. Актуальность проблемы ААД и псевдомембранозно- го колита в настоящее время обусловлена появлением новых вирулентных, резистентных к лечению штам- мов C. difficile. По данным крупного эпидемиологического исследо- вания, проведенного в США [28], нозокомиальная ин- фекция, которая вызвана C. difficile, занимает третье ме- сто среди нозокомиальных инфекций, уступая лишь инфекции в области хирургического вмешательства и незначительно катетерассоциированным инфекциям мочевыводящих путей, значительно превосходя кате- терассоциированные инфекции кровотока и вентиля- торассоциированную пневмонию. Высокая распространенность ААД предполагает це- лесообразность разработки эффективных мер ее про- филактики. Профилактика В последних систематических обзорах и метаанализах [29, 30] исследований, размещенных в Кохра- новском центральном регистре контролируемых ис- следований [Cochrane Central Register of Controlled Trials), базах данных MEDLINE, EMBASE, CINAHL, DARE, CENTRAL, PubMed, AMED, MANTIS, TOXLINE, ToxFILE, NTIS, AGRICOLA, базе данных по прикладной и современной медицине (Allied and Complementary Medicine Database), Web of Science] оценки эффектив- ности и безопасности пробиотиков в профилактике возникновения ААД у детей и взрослых пациентов, получающих антибиотики показано, что профилак- тическое применение пробиотиков приводит к значительному снижению частоты развития ААД без повышения частоты возникновения клинически значимых нежелательных явлений. В рекомендациях WGO (World Gastroenterology Orga- nization, Всемирной организации гастроэнтерологов), опубликованных в 2011 г., отмечено, что для профи- лактики и лечения ААД доказана эффективность толь- ко двух пробиотиков: Saccharomyces boulardii и Lacto- bacillus rhamnosus GG [31]. На сегодняшний день наи- более эффективным пробиотиком для профилактики ААД является S. boulardii [32, 33]. Энтерол® В РФ пробиотик S. boulardii представлен препаратом Энтерол®, рекомендованным рядом международных профессиональных медицинских ассоциаций, таких как WGO, NICE (British National Institute for Health and Clinical Excellence), ESPGHAN (European Society for Pedi- atric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition), Iberic- Latin American Guidelines (Испания, Португалия и Ла- тинская Америка) [34]. Дрожжевые грибы S. boulardii не разрушаются под воздействием кислой среды желудка и обладают гене- тически детерминированной устойчивостью ко всем группам антибиотиков в концентрациях, намного бо- лее высоких, чем обычно применяемые в терапевтиче- ской практике. При одновременном приеме с анти- биотиками, активными в отношении анаэробов, жиз- неспособные S. boulardii выделяются с калом. При этом количество жизнеспособных S. boulardii даже увеличи- вается - фактически в 2 раза [35], что позволяет ис- пользовать S. boulardii одновременно с антибактери- альной терапией, например с антихеликобактерными средствами при комплексной терапии язвенной болез- ни, ассоциированной с Helicobacter pylori [36]. Особенности Штамм S. boulardii тропического происхождения, выделенный из кожуры некоторых тропических плодов, обладает оптимальной температурой развития выше 30°С, что соответствует температурным параметрам в просвете кишечника. После приема единичной дозы boulardii сохраняются в кишечнике человека 36-60 ч. При курсовом (ежедневном) приеме устойчивая концентрация достигается в течение 3 дней и поддержива- ется на постоянном уровне в течение всего времени приема препарата [13, 17]. Для профилактики диареи препарат S. boulardii (Энтерол®) может использоваться с 1-го дня антибио- тикотерапии независимо от времени приема антибио- тиков, однако интервал между приемом антибиотиков и пробиотиков, содержащих бактерии, должен состав- лять не менее 6 ч. Основные эффекты Профилактическое действие S. boulardii обусловлено целым рядом эффектов: Иммуномодулирующим - улучшение местной им- мунной защиты посредством увеличения продукции секреторного иммуноглобулина A и мукозной слизи в кишечнике [37, 38]. Цитопротективным и трофическим - обусловлен- ные синтезом полиаминов (спермина и спермидина) [37, 39]. Регуляции пищеварения - увеличение продукции короткоцепочечных жирных кислот, тормозящих раз- витие условно-патогенных штаммов в кишечнике, в результате чего улучшается пристеночное пищеваре- ние, угнетаются гнилостные процессы в кишечнике, подавляется синтез аммиака, ароматических аминов, эндогенных канцерогенов [40]. Противовоспалительным - снижение выработки провоспалительных цитокинов [41-43]. Нормализации нарушений кишечного микроби- оценоза [44]. Лабораторные и клинические исследования показы- вают высокую биологическую эффективность препа- рата S. boulardii (Энтерол®): прием Энтерола снижает риск развития ААД в 2 раза, а вероятность возникнове- ния ААД, ассоциированной с C. difficile, - в 3 раза [45]. Препарат S. boulardii (Энтерол®) совместно с анти- бактериальными препаратами (ванкомицин или мет- ронидазол), подавляющими рост популяции C. difficile, используется в комплексном лечении псевдомембра- нозного колита. Лечебный эффект S. boulardii обусловлен: Прямым антимикробным действием S. boulardii не только в отношении C. difficile, но и других микроорга- низмов, способных вызвать ААД (S. aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, C. pseudotropicalis, C. krusei, Salmonella typhi, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Enta- moeba histolytica, Lamblia intestinalis и др.) [22, 32, 34, 46]. Антитоксическим действием S. boulardii, обуслов- ленным синтезом протеолитического фермента про- теазы, которая расщепляет вырабатываемые C. difficile токсины A, В и фосфатазы, дефосфорилирующей эндо- токсины E. coli [47-49]. Антисекреторным действием S. boulardii, связан- ным с продукцией белка, который не обладает протео- литической активностью, но способен ингибировать синтез циклического аденозинмонофосфата, что ве- дет к снижению секреции воды и электролитов в про- свет кишечника и уменьшению диареи [47, 50]. Безопасность Безопасность применения препарата Энтерол® для профилактики и лечения ААД обусловлена тем, что S. boulardii не образуют колоний в просвете кишечни- ка, не проникают за пределы кишечной трубки в ме- зентериальные лимфоузлы и другие органы, не вызы- вают гистологических изменений слизистой оболочки кишечника и полностью выводятся из организма через 2-5 дней после прекращения приема препарата [22, 34, 46, 51]. Многочисленные исследования демонстрируют вы- сокий уровень безопасности S. boulardii и эффективно- сти для профилактики [22, 52-58] и лечения [22, 34, 46, 59, 60] ААД в педиатрической практике. Режим применения Каждая доза (250 мг) препарата Энтерол® содержит примерно 5 млрд жизнеспособных клеток S. boulardii. Для профилактики ААД препарат Энтерол® назначает- ся в суточной дозе 1 капсула 2 раза в сутки на протяже- нии 7-10 дней. В комплексном лечении псевдомем- бранозного колита препарат Энтерол® назначается в суточной дозе 1 г (2 капсулы 2 раза в сутки) на протя- жении 3-4 нед. Профилактика ААД любой этиологии при лечении ВЗОМТ заключается прежде всего в рациональном ис- пользовании антибактериальных препаратов, а также одновременном включении в схемы лекарственной те- рапии доказательно эффективных пробиотиков, сни- жающих риск развития ААД и других нарушений ки- шечного микробиоценоза.

About the authors

D. I Trukhan

L. V Tarasova

References

Supplementary files