Formirovanie polipoznogo sinusita: znachimost' eozinofil'nogo vospaleniya

Full Text

П о данным Европейского соглашения по поли- позному риносинуситу - ПР (EPOS) [1, 2], его распространенность среди населения планеты в течение последних 10 лет увеличилась с 2 до 4%. Эти факторы послужили мощным стимулом для изучения воспаления слизистой оболочки (СО) на более глубо- ком уровне - клеточном, молекулярном. К сожалению, однозначно судить о причинах такого наглядного роста патологии ЛОР-органов, и полипоз- ного синусита (ПС) в частности, весьма трудно. В этом контексте одной из основных причин данной пробле- мы принято считать изменение условий окружающей среды со всем комплексом отрицательных факторов, воздействующих на человека (изменение состава воз- духа, ухудшение условий быта, питания и др.) [1]. Одна- ко проведение исследований в области изучения моле- кулярных механизмов, лежащих в основе ПС, позволи- ло приблизиться к более глубокому пониманию про- блемы и разработке новых методов диагностики и лечения описанной патологии. Эпидемиологические особенности Слово «полип» произошло от греческого слова «poly- pous», что означает «много ножек». Назальные полипы не являются болезнью, это лишь физическая находка, появившаяся в результате влияния комплексных пато- генетических механизмов, которые возникают у не- большого процента взрослого населения. Эндоскопи- ческие и гистологические исследования показали, что назальный полипоз вовлекает процессы доброкаче- ственного воспаления, аккумуляцию экстраклеточной жидкости и слизистого и подслизистого воспаления, берущего начало в носовых раковинах или околоносо- вых пазухах [3]. Хотя ПС чаще встречается среди взрослых, чем среди детей, данная патология также выявляется и в раннем детстве и, как правило, ассоциирована с муковисцидо- зом или с синдромом неподвижных ресничек (син- дром Картагенера). В более позднем возрасте ПС обыч- но ассоциирован с хроническим синуситом или рини- том. Среди взрослых, как правило, заболевание возни- кает в наиболее трудоспособном возрасте - 25-35 лет. Мужчины страдают данной патологией в среднем в 2 раза чаще, чем женщины [4]. По данным отечествен- ных авторов, диспансерное обследование 50 тыс. жи- телей г. Москвы с использованием передней и задней риноскопии показало, что полипы в полости носа вы- являются у 1,02% обследованных. Пациенты с ПС со- ставляют 5% среди обращающихся в ЛОР-кабинеты по- ликлиник и 4% среди обращающихся к аллергологу [5]. Однако приведенные цифры касаются только клини- чески манифестирующих форм заболевания. Реальная распространенность ПС с учетом субклинических форм значительно выше. По данным популяционных исследований, распространенность ПР варьирует от 1 до 4,3% [6]. Частота встречаемости данной патологии сопоставима с распространенностью бронхиальной астмы, сахарного диабета или хронической обструк- тивной болезни легких. Однако не исключено, что ука- занные цифры несколько завышены. При этом интере- сен факт, что назальные полипы обнаруживают в 30-40% аутопсийного материала от пациентов, кото- рые никогда не имели симптомов данного заболева- ния [7]. Патогенез Причины формирования назальных полипов до сих пор остаются предметом дискуссий. Обсуждается и воз- можность генетической предрасположенности. Акти- вация эпителиальных клеток может выступать главным источником медиаторов, индуцирующих приток кле- ток воспаления (большей частью эозинофилов), про- лиферацию и активацию фибробластов, что в конце концов приводит к формированию полипов. В качестве потенциальных факторов, способных активировать клетки назального эпителия, могут выступать инфек- ционные агенты (включая вирусы, бактерии и грибы). Провоспалительные цитокины и факторы роста тоже играют важную роль в персистенции воспаления в СО, ассоциированного с назальными полипами. Одним из важнейших звеньев патогенеза развития ПС у больных с риносинуситом/бронхиальной астмой, ассоцииро- ванной с аспириновой гиперчувствительностью, яв- ляются метаболиты арахидоновой кислоты [3]. Активно обсуждаются механизмы трансформации аллергического ринита в ПР. Имеются предположения, что воспаление и отек СО у пациентов с аллергическим ринитом могут привести к обструкции дренажных пу- тей пазух носа и последующему бактериальному росту. Кроме того, при хроническом риносинусите, ассоции- рованном с аллергическим ринитом, Th2-направлен- ное воспаление СО может спровоцировать изменение фенотипа тучных клеток, что позволит банальной ин- фекции запустить опасный каскад воспалительных ре- акций и поддержать тканевое воспаление [8]. Воспалительные механизмы Современные публикации сообщают, что гистологи- чески носовые полипы демонстрируют формирование отека и тканевую эозинофилию. Эозинофильная ин- фильтрация больше выражена у пациентов с бронхи- альной астмой или аспириновой гиперчувствитель- ностью. Эозинофилия при хроническом риносинуси- те с назальными полипами вызвана повышением кон- центрации воспалительных медиаторов и хемокинов, в особенности интерлейкина-5 (ИЛ-5) и эотаксина. Та- ким образом, ПР представляет собой отдельное заболе- вание, в основе которого лежит не только локальное обнаружение «плюс»-ткани в пазухах носа, но и общий фон иммунологической активности организма. В то время как хронический риносинусит характеризуется смещением иммунного ответа в сторону Th-1 с сопут- ствующим высоким уровнем интерферона-γ и транс- формирующего фактора роста-β (ТФР-β), ПС демон- стрирует поляризацию в сторону Th-2 c высокой кон- центрацией ИЛ-5 и иммуноглобулина E (IgE) [9]. Повышение содержания IgE в назальных полипах об- условлено высвобождением Staphylococcus aureus энте- ротоксина, выступающего в роли суперантигена, а не аллергической реакцией, вызванной летучими агента- ми, так как аллергическая сенсибилизация не увеличи- вает степень эозинофилии и медиаторов в ткани поли- | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 3 | 63 пов. Суперантигены индуцируют поликлональную ак- тивацию Т- и В-клеток и усиливают эозинофильное воспаление и формирование местного отека [10]. Па- тофизиологический механизм действия суперантиге- на заключается в его связывании с рецепторами Т-кле- ток через вариабельный V-бета-регион и главный ком- плекс гистосовместимости II на поверхности антиген- презентирующих клеток. В соответствии с описанным механизмом происходит активация большого количе- ства антигенпрезентирующих и Т-клеток (30% Т-кле- точной популяции по сравнению с 0,01% в обычных условиях) [11]. В то время как европейские исследования демон- стрируют, что 65-90% назальных полипов являются эозинофильными, работы таиландских, корейских и китайских коллег представляют чрезвычайно разно- родные данные. В исследовании в Таиланде с участием 145 пациентов в 2002 г. эозинофилия ткани полипов была обнаружена лишь в 11,7% случаев [12]. В корей- ской работе с участием 30 больных лишь в 33,3% поли- пы являлись эозинофильными [13]. Полученные дан- ные коррелировали с результатами коллег из Китая, в работе которых меньше 1/2 образцов ткани полипов демонстрировали эозинофильное воспаление [14]. В 2008 г. N.Zhang [23] сравнил 29 образцов ткани по- липов, взятых у пациентов из Южного Китая, с 26 об- разцами больных из Бельгии, продемонстрировав принципиальные отличия между ними: в образцах, взятых от азиатских пациентов, преобладало нейтро- фильное воспаление (соотношение эозинофильного катионного белка и миелопероксидазы составило 0,25), что сопровождалось значительным подавлением регуляции Т-клеток. Как в эозинофильном, так и в неэозинофильном фе- нотипе принципиальными моментами являются во- влечение регуляторной функции Т-клеток и активация Т- и В-клеток. СО носа постоянно подвергается воздей- ствию факторов внешней среды, включая бактерии и их продукты. Стафилококковый энтеротоксин высту- пает потенциальным активатором Т-клеток и в даль- нейшем индуцирует синтез В-лимфоцитами Ig, в част- ности IgE. Частота обнаружения IgE-антител к стафи- лококковому энтеротоксину (SE-IgE) в европейской популяции достигает 50%. В 2009 г. M.Corriveau [8] об- наружил, что маркеры Th2 повышались не в зависимо- сти от наличия S. aureus в мазке, а коррелировали с ак- тивностью формирования SE-IgE с СО ткани полипа. Как уже было сказано, ПС характеризуется массив- ным отеком ткани в результате выхода плазмы через повреждения в эндотелии кровеносных сосудов. Ти- пичная гистологическая картина представляет собой отечную жидкость с разбросанными в ней фибробла- стами, небольшим количеством слизистых желез без иннервации, сквамозной метаплазией поверхности эпителия, пролиферацией стромальных и эпителиаль- ных элементов и истончением базальной мембраны. Другие характеристики назальных полипов предпола- гают наличие разных видов эпителия (от дыхательно- го псевдомногослойного до переходного эпителия), а также снижение плотности бокаловидных клеток. Кле- точный компонент представлен эозинофилами, туч- ными клетками, лимфоцитами, нейтрофилами и плаз- матическими клетками. В большинстве назальных по- липов эозинофилы составляют до 60% клеточной по- пуляции [17]. Как уже упоминалось, при хроническом риносину- сите с назальными полипами преобладают Th2-цито- кины, в частности ИЛ-5 и ИЛ-13. Наличие сопутствую- щей бронхиальной астмы положительно влияет на ин- тенсивность эозинофильной инфильтрации, а сопут- ствующее наличие положительных кожных проб на аллергию ассоциировано с наличием ИЛ-4 мРНК в СО таких больных. Более того, повышение уровня ИЛ-4 и ИЛ-13 у пациентов с аллергией может участвовать в ре- гуляции молекул адгезии сосудистого эндотелия-1, что способствует нарастанию эозинофильной инфильтра- ции в ткани полипа. Кроме того, при высвобождении гистамина и триптазы активированные тучные клетки способны регулировать продукцию RANTES (фактор регуляции активации, экспрессии и секреции нор- мальных Т-клеток) и гранулоцитарно-макрофагаль- ный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) эпите- лиальными клетками, что также способствует эозино- фильной инфильтрации и выживанию клеток. Извест- но, что повышение уровня триптазы и гистамина в тка- ни назальных полипов имеет положительную корреля- цию с концентрацией эозинофильного катионного белка. Более того, ИЛ-4, ИЛ-13 и фактор некроза опухо- ли α (ФНО-α), высвобождаемые тучными клетками и Т-лимфоцитами, способны регулировать выработку эотаксина эпителиальными клетками. Помимо цито- кинов, хемокинов и молекул адгезии, в ткани полипа происходит повышение уровня Ig, в том числе IgA, IgE, IgG и IgM [18], а концентрация общего IgE, ИЛ-5, эотак- сина, эозинофильного катионного белка, лейкотрие- нов (ЛТ) С4/D4/E4, растворимого СD23 была значитель- но выше в ткани назальных полипов в сравнении с не- полипозной тканью [19]. Общий уровень IgE значи- тельно коррелирует с уровнем ИЛ-5, эозинофильного катионного белка, ЛТС4/D4/E4, растворимого СD23 и количеством эозинофилов в ткани полипов. Таким об- разом, установлена взаимосвязь между повышением уровня общего IgE, специфического IgE и интенсив- ностью эозинофильного воспаления в ткани назаль- ных полипов, которое может выступать звеном в пато- генезе ПР [17]. Помимо сказанного, важно отметить тот факт, что у пациентов с более выраженной эозинофи- лией, а следовательно, и более агрессивным воспале- нием сильнее выражена симптоматика и чаще возни- кают послеоперационные рецидивы [20]. Роль эозинофилов Эозинофилы, присутствующие в назальных полипах, являются потенциальным источником воспалитель- ных медиаторов, включая гранулярные белки, такие как главный основный белок, эозинофильная перокси- даза, цистеинил-лейкотриены (ЛTC4), которые способ- ны повышать проницаемость сосудов и экссудации плазмы, инициируя процесс воспаления. Кроме того, эозинофилы способны к выработке большого количе- ства цитокинов, таких как ФНО-α, макрофагальный воспалительный белок-1α, ТФР-β1,2 и 3 и ТФР-α. Было показано, что экспрессия ТФР-β значительно выше в ткани полипов, чем в нормальной СО носа, в связи с чем предполагается роль данного цитокина в ремоде- лировании верхних дыхательных путей. ТФР-β спосо- бен индуцировать модификацию эпителиальных кле- ток и фибробластов и регулировать фактор роста эн- дотелия сосудов, участвуя в патогенезе ПР. Было обна- ружено, что транскрипция ТФР-β в 3,2 раза выше у па- циентов с хроническим риносинуситом и носовыми полипами в сравнении с больными с риносинуситом без полипоза. Более того, пациенты с хроническим ПС демонстрируют повышение транскрипции гена ТФР-β в ответ на лечение ИЛ-4, подтверждая тот факт, что Th2-механизм воспаления может быть ответственным за стромальную пролиферацию и формирование на- зальных полипов [21]. ГМ-КСФ мРНК экспрессируется эозинофилами в 30% образцов назальных полипов. Число клеток, экспрес- сирующих ГМ-КСФ, коррелирует с экспрессией эози- нофильного катионного белка и мРНК ИЛ-3, что под- тверждает его роль в поддержании и выживаемости эозинофилов. Более 50% эозинофилов экспрессирует ИЛ-5 мРНК. Имеются противоречивые данные касательно продукции эозинофилами в ткани полипов ИЛ-4. ИЛ-4 спосо- бен участвовать в увеличении притока эозинофилов посредством активации экспрессии молекул адгезии сосудистого эндотелия-1 в ткани полипов. Так, C.Bachert [4, 5] и соавт., используя гибридизацию in situ, продемонстрировали, что носовые полипы продуци- руют больше ИЛ-5, эотаксина и эозинофильного ка- тионного белка, чем нормальная СО носа. Интересен тот факт, что по результатам исследования отсутство- вали какие-либо различия в выработке ИЛ-5 в гомоге- нате ткани полипов между склонными и не склонными к аллергии пациентами. Источник ИЛ-5 может отли- чаться у пациентов с аллергией (большей частью Т-клетки и тучные клетки) и без нее (в основном, эози- нофилы). Нельзя не упомянуть еще об одной важной работе, проведенной совсем недавно с целью оценки вклада локальной продукции IgЕ, рекомбинации перехода на синтез другого класса Ig и перестройки рецепторов в патогенезе ПС. Данная работа впервые предоставила доказательства местной перестройки рецепторов и пе- рехода лимфоцитов на выработку IgЕ, а также диффе- ренцировку В-клеток в IgЕ-секретирующие плазмати- ческие клетки у пациентов с полипозом носа. Авторы исследования предполагают, что указанный механизм может быть влиянием стафилококкового энтеротокси- на, который, как известно, играет немаловажную роль в патогенезе ПС [23]. Возможности терапии: интраназальные глюкокортикостероиды На сегодняшний день наиболее эффективными кон- сервативными средствами для лечения ПС и борьбы с эозинофильным воспалением являются интраназаль- ные глюкокортикостероиды (ИнГКС) В последние де- сятилетия сформировалось представление о двухэтап- ной модели их действия. Согласно ей ИнГКС путем пас- сивной диффузии проникают через клеточную мем- брану в цитоплазму, где связываются с рецепторами. Образовавшийся комплекс ГКС-рецептор перемеща- ется в клеточное ядро, где связывается с коактивирую- щими молекулами и чувствительным элементом генов, обусловливая геномный эффект ГКС. В результате ак- тивируются транскрипция генов и образование бел- ков, обладающих противовоспалительными эффекта- ми (липокортина-1, р2-адренорецепторов, нейтраль- ной эндопептидазы и др.). Внегеномный эффект ГКС заключается в том, что комплексы ГКС-рецептор взаи- модействуют с факторами транскрипции (активирую- щий протеин-1, ядерный фактор κВ и др.), активиро- ванными под влиянием медиаторов воспаления, окси- дантов и вирусов. Результатом становятся торможение транскрипции провоспалительных генов и уменьше- ние синтеза провоспалительных субстанций (цитоки- нов, оксида азота, фосфолипазы А2, молекул адгезии лейкоцитов и др.). Эти молекулярные механизмы ле- жат в основе противоаллергического и противовоспа- лительного действия ГКС на большинство клеток, во- влеченных в аллергический процесс. В конечном счете в зоне аллергического воспаления уменьшается содер- жание тучных клеток, базофилов и эозинофилов, сни- жаются проницаемость сосудов и секреция слизи. ГКС эффективно подавляют тканевую (назальную и брон- хиальную) специфическую и неспецифическую гипер- реактивность. Современные топические ГКС обладают высокой липофильностью (для лучшего проникнове- ния через мембрану клетки) и высокой аффинностью к рецептору, что обеспечивает оптимальную местную противовоспалительную активность, а также низкой системной биодоступностью, которая снижает риск системных нежелательных эффектов. Согласно международным рекомендациям ARIA (2008 г.) необходимо категорически ограничивать применение ИнГКС с высокой биодоступностью, та- ких как будесонид и беклометазона дипропионат. При назначении терапии необходимо также учитывать вы- сокую биодоступность дексаметазона (более 80%), ко- торый входит в состав многих комбинированных то- пических препаратов для лечения воспалительных за- болеваний. Местные нежелательные явления одинако- вы для всей группы ИнГКС и возникают в 5-10% случа- ев, наиболее часто встречаются чиханье, жжение, раз- дражение СО носа, головная боль и носовые крово- течения. В большинстве случаев нежелательные явле- ния слабовыражены и не требуют отмены препарата. В очень редких случаях при неправильном примене- нии ИнГКС (при направлении струи не на латеральную стенку, а на перегородку носа) может произойти пер- форация носовой перегородки. Предпочтительно при- менение водных растворов ИнГКС, так как они вызы- вают меньшее раздражение СО. В практике препаратами выбора среди ИнГКС яв- ляются препараты с низкой биодоступностью, такие как мометазона фуроат и флутиказона пропионат (Назарел). Назарел - ИнГКС - флутиказона пропионат (50 мкг в разовой дозе), обладающий противовоспалитель- ным, противоотечным и противоаллергическим дей- ствием и показанный для лечения сезонного и кругло- годичного аллергического ринита у взрослых и детей (с 4 лет). Взрослым пациентам и детям старше 12 лет Назарел рекомендуется назначать по 2 дозы (100 мкг) в каждый носовой ход 1 раз в сутки, желательно утром (максимальная суточная доза не должна превышать 400 мкг), а после достижения терапевтического эф- фекта можно вводить поддерживающую дозу по 50 мкг в сутки в каждый носовой ход. Противоаллергический эффект препарата проявляется уже через 2-4 ч после первого применения, а действие сохраняется в тече- ние 24 ч после однократного введения. При интраназальном введении флутиказона про- пионата добровольцам по 2 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней не было обнаружено какого-либо влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (инструкция по медицинскому применению препара- та Назарел). В числе преимуществ Назарела - опти- мальное содержание флутиказона пропионата в разо- вой дозе (50 мкг), позволяющее легко корректировать и минимизировать терапевтическое воздействие, и возможность однократного приема в сутки, что повы- шает комплаенс больных. Другим преимуществом пре- парата по сравнению с аналогами является его эконо- мическая доступность для пациентов. Выводы Таким образом, патогенез ПС зависит от измененно- го воспалительного статуса, который приводит в конце концов к ремоделированию ткани и инфильтрации воспалительными клетками, и это происходит в ткани полипов. Несмотря на то, что эозинофильная инфильт- рация и вырабатываемые Th2-цитокины являются ключевым звеном воспаления в ткани полипов, требу- ется проведение дальнейших исследований для оцен- ки механизмов, запускающих этот процесс. На данный момент опубликовано значительное количество работ, демонстрирующих наличие корреляции цитокинного профиля с формированием носовых полипов. Однако необходимо изучение сигнальных механизмов, лежа- щих в основе специфического действия указанных ме- диаторов на воспалительные, эпителиальные клетки и строму носовых полипов. Это позволит выделить но- вые пути подавления патогенетических механизмов формирования ПС и, возможно, разработать более эф- фективные методы лечения данной патологии, сравнимые или превосходящие по эффективности и безопасности топические ГКС.

About the authors

A. B Turovskiy

G. P Bondareva

O. V Semkina

References

Supplementary files