Sostoyanie reproduktivnoy funktsii i kriterii kompensatsii zabolevaniya u vzroslykh patsientov s klassicheskimi formami vrozhdennoy disfunktsii kory nadpochechnikov

Full Text

В рожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) - это группа заболеваний, в основе кото- рых лежит дефект ферментов стероидогенеза коры надпочечников, что приводит к хроническому дефициту кортизола [1]. В 90-95% случаев развитие за- болевания обусловлено дефектом гена, кодирующего 21-гидроксилазу [2]. В зависимости от степени потери активности 21-гидроксилазы выделяют три основные формы заболевания: сольтеряющая (дефицит кортизо- ла и альдостерона), простая вирильная (дефицит кор- тизола) и неклассическая (стертая клиническая карти- на, нередко после наступления пубертата). Основной стратегией лечения классических форм ВДКН считает- ся подбор такой терапии глюкокортикоидами (ГК) и минералокортикоидами (МК), которая позволит ниве- лировать нежелательные эффекты гиперандрогении с одной стороны, и не допустить развитие гиперкорти- цизма - с другой. Для оценки эффективности ГК-терапии в настоящее время используются три показателя: 17-оксипрогесте- рон (17-ОПГ), тестостерон и андростендион. В настоя- щее время ведется активное обсуждение критериев компенсации ВДКН, однако большинство исследовате- лей придерживаются целевых значений, предложен- ных D.Merke и соавт. в 2005 г.: 17-ОПГ - 12-36 нмоль/л, уровни андростендиона и тестостерона - в пределах нормы для данного пола и возраста [1, 3, 4]. В качестве оценки компенсации МК-терапии ис- пользуется уровень активности ренина плазмы (АРП), который желательно поддерживать на верхней грани- це нормы или слегка повышенным (до 2 раз) [5]. Репродуктивная функция у женщин У женщин с ВДКН отмечено значительное снижение фертильности, особенно при сольтеряющей форме [6-9]. В ряде исследований было показано, что при простой вирильной форме ВДКН фертильность может достигать 80%, а при сольтеряющей - только 60% [8, 9]. Основными причинами, приводящими к снижению фертильности, считаются гормональные и психологи- ческие факторы, а также последствия проведенной пластики наружных половых органов (НПО). Нерегулярные менструации от олигоменореи до аменореи часто встречаются у женщин с ВДКН и при- сутствуют в 64-68% случаев при сольтеряющей и в 55-75% при простой вирильной формах [7, 10]. Неред- ко при обследовании таких женщин выявляются ульт- развуковые признаки поликистозных яичников [11, 12]. Еще одной из причин снижения фертильности при ВДКН является неадекватно проведенная феминизирующая пластика. Характер хирургического вмеша- тельства и особенно время проведения вагинопласти- ки до сих пор активно обсуждаются специалистами [13-15]. Если раньше часто применялось одномомент- ное хирургическое вмешательство в возрасте до 1 года, то в настоящее время согласно рекомендациям Бри- танской ассоциации детских хирургов [16] предпочти- тельно проведение двухэтапной пластики. Первый этап выполняется по достижении компенсации основ- ного заболевания (желательно до 3-летнего возраста) и включает тотальную или субтотальную резекцию ги- пертрофированного клитора и полное или частичное рассечение урогенитального синуса. Второй этап - формирование преддверия входа во влагалище (ин- троитопластика) - предпочтительно проводить в постпубертатном периоде [17]. Помимо этого, снижение фертильности может быть объяснено некоторыми психологическими фактора- ми. Избыток андрогенов в пренатальном периоде влияет на развитие мозга. Показано, что девочки с классической формой ВДКН проявляют больше муж- ских черт характера в играх, а также агрессию в кон- фликтных ситуациях и т.д., однако половая идентифи- кация и сексуальная ориентация не отличаются от об- щей популяции [18-20]. Репродуктивная функция у мужчин Считается, что по сравнению с женщинами с ВДКН у мужчин функция гонад страдает реже [21]. По всей ви- димости, нарушение фертильности у мужчин с ВДКН может возникать по двум механизмам. Прежде всего это гипогонадотропный гипогонадизм вследствие не- контролируемой секреции надпочечниковых андроге- нов и их ароматизации в эстрогены [22, 23]. Вторым механизмом, приводящим к нарушению фертильности, является развитие образований в яич- ках из остаточной надпочечниковой ткани (TART - te- sticular adrenal rest tumors), которые нередко прини- мают за истинные опухоли яичек [24, 25]. Наиболее сложна дифференциальная диагностика опухолей надпочечникового генеза от лейдигиом, что приводит к необходимости проведения биопсий и даже орхэкто- мий [26, 27]. Основными признаками для дифференци- альной диагностики являются преимущественно дву- стороннее поражение и быстрый ответ на назначение адекватных доз ГК, тогда как гистологически эти два образования различить достаточно трудно [27]. Боль- шие по объему опухоли способны механически сдав- ливать ткань яичка и нарушать сперматогенез, однако это влияние может быть также объяснено локальной выработкой опухолью стероидов [28]. Рис. 1. Оценка компенсации только по уровню 17-ОПГ у пациентов с ВДКН. Женщины Мужчины 5% Рис. 4. Оценка компенсации минералокортикоидного обмена по уровню АРП у пациентов с ВДКН. % 100 44% 51% 47% 35% 80 60 АРП>13 нг/мл в час Норма 12-36 (n=2) <12 (n=22) >36 (n=19) 18% 40 12-36 (n=6) <12 (n=3) 20 >36 (n=8) Рис. 2. Оценка компенсации у женщин с ВДКН по совокупности лабораторных и клинических данных. 0 Женщины Мужчины 32% 19% 49% Компенсация (n=21) Передозировка ГК (n=8) Декомпенсация (n=14) УЗИ органов мошонки для выявления объемных обра- зований в тестикулах. Статистическая обработка результатов производи- лась с помощью пакета прикладных программ StatSoft Statistica 6,0 для Microsoft Windows XP. Нормально рас- пределенные количественные признаки групп пред- ставлены в виде среднее ± стандартное отклонение (М±σ). Для непараметрических количественных при- знаков указаны медиана и интерквартильный интер- вал (25%; 75%). Качественные признаки описывались в виде долей и абсолютных значений. Для сравнения двух независимых выборок по количественным при- знакам использовался критерий Манна-Уитни. Для Рис. 3. Уровни 17-ОПГ и тестостерона у компенсированных женщин с ВДКН. 17-ОПГ Тестостерон сравнения двух зависимых выборок - критерий Вил- коксона-Манна-Уитни. Различия считались статисти- чески значимыми при уровне значимости p<0,05. 22 20 18 16 14 12 10 8 Медиана 9,5 25%-75% 6 (6; 16) Мин.-макс. (4,8; 21) 4 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0 Медиана 0,8 25%-75% (0,4; 2) Мин.-макс. (0,2; 2,5) Результаты исследования Оценка компенсации заболевания Медиана 17-ОПГ составила у женщин 10,9 нмоль/л (1,9; 162,0), у мужчин несколько выше - 30,1 нмоль/л (12,9; 253,1). При оценке компенсации заболевания было выявлено, что показатели 17-ОПГ в пределах це- левых значений (12-36 нмоль/л [1]) имели 35% (n=6) мужчин и всего 5% (n=2) женщин (рис. 1). Медиана уровня тестостерона у женщин составила 0,3 нмоль/л (0,2; 2,6). Медиана уровня тестостерона у мужчин со- ставила 13,9 нмоль/л (9,2; 21,7). Если оценивать в совокупности не только лаборатор- ные показатели 17-ОПГ и тестостерона, но и отсутствие клинических признаков декомпенсации заболевания или передозировки ГК, то адекватную терапию получа- ли значительно большее число женщин - 49% (n=21); рис. 2. У этих женщин медиана 17-ОПГ оказалась ниже: 9,5 нмоль/л (6; 16), медиана тестостерона составила 0,8 нмоль/л (0,4; 2); рис. 3. У мужчин подобной тенден- Материалы и методы В ФГБУ ЭНЦ в 2009-2012 гг. было проведено ком- плексное обследование 56 пациентов с разными фор- мами ВДКН: 43 женщины в возрасте от 18 до 60 лет, ме- диана 23,5 года (20; 30) и 13 мужчин в возрасте от 18 до 42 лет, медиана 22 года (20; 25). Оценка гормонального статуса (17-ОПГ, тестосте- рон, лютеинизирующий гормон - ЛГ, фолликулости- мулирующий гормон - ФСГ, эстрадиол, прогестерон) больных проводилась в гормональной лаборатории ФГБУ ЭНЦ. Женщинам проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза с использова- нием абдоминального и/или трансвагинального дат- чиков 3,5-5 МГц, мужчинам (только 46XY-мужчины) - ции к расхождению лабораторных показателей с кли- нической картиной не было. Поэтому предложенные D.Merke и соавт. целевые значения 17-ОПГ у мужчин в среднем отражают компенсацию заболевания. Оценка компенсации минералокортикоидного об- мена проводилась по уровню АРП. Медиана АРП у жен- щин составила 4,6 нг/мл в час (1,7; 8,8), у мужчин - 4,4 нг/мл в час (2,4; 9,2). При этом у 9,3% (n=4) женщин и у 17,6% (n=3) мужчин выявлялось превышение целе- вых значений АРП (более 13 нг/мл в час); рис. 4. Репродуктивная функция у женщин В качестве критериев оценки репродуктивного здоровья у женщин с ВДКН в данном исследовании изучались: наличие регулярного менструального цикла, последствия проведенных реконструктивных опера- ций на половых органах, а также способность к зача- тию и вынашиванию беременности. При оценке менструального цикла среди пациенток репродуктивного возраста (n=39) регулярный мен- струальный цикл имели 46% (n=18) всех пациенток, олигоменорею - 36% (n=14), аменорею - 18% (n=7); рис. 5. При анализе нарушений менструального цикла в зависимости от компенсации заболевания была вы- явлена четкая закономерность только в группе пациен- ток с аменореей (n=7): у всех наблюдалась длительная декомпенсация ВДКН, медиана 17-ОПГ 381 нмоль/л (62,6; 552,0). На рис. 6 видно, что случаи нерегулярного менструального цикла могут встречаться и при адек- ватной компенсации ВДКН. Таким пациенткам не сле- дует увеличивать дозу ГК до супрафизиологической, а рекомендуется назначение комбинированных ораль- ных контрацептивов (КОК). При проведении УЗИ малого таза было выявлено, что у 26% (n=11) всех пациенток с ВДКН имелись признаки Рис. 5. Менструальный цикл у женщин с ВДКН репродуктивного возраста. 18% Норма (n=18) Олигоменорея (n=14) 46% Аменорея (n=7) 36% Рис. 6. Частота встречаемости нарушений менструального цикла в зависимости от степени компенсации ВДКН. % 100 23% поликистозных яичников. Характерные ультразвуко- 80 вые признаки наблюдались во всех 3 группах, в том числе и у пациенток с регулярным менструальным циклом (16,7%, n=3), хотя в группах с нарушением мен- 60 струального цикла они встречались чаще: при олиго- менорее - 28,6% (n=4), при аменорее - 42,3% (n=3). С целью оценки уровня гонадотропинов, эстрадиола, 40 прогестерона и пролактина из исследования были ис- ключены пациентки с доказанной постменопаузой, а также те пациентки, которые к моменту исследования 20 получали КОК. В 1-ю группу вошли 18 пациенток с ре- гулярным менструальным циклом, а в 2-ю группу - 13 пациенток с нарушением менструального цикла. 0 42% 30% 28% 59% 41% 77% Исследование проводилось в раннюю фолликулярную фазу. Результаты представлены в таблице. При сравне- нии групп различий в показателях выявлено не было, кроме эстрадиола (p=0,034), который оказался выше в группе с регулярным менструальным циклом. В обеих группах отмечалось повышение показателей прогесте- рона, другие параметры находились в пределах рефе- ренсных значений. На момент исследования пластика НПО была прове- дена у 86% (n=37) женщин. Несмотря на то, что паци- ентки оперировались в разных учреждениях, в боль- шинстве случаев использовалась двухэтапная методи- ка коррекции наружных гениталий: этап - проведение резекции клитора и рассечения урогенитального синуса (n=37) - в раннем детском возрасте, медиана 4,5 года (2,8; 12,6); этап - интроитопластика в случае стенозирования (n=16) - в подростковом возрасте, медиана 16,3 года (13,8; 22,0). У 14% (n=6) женщин с ВДКН не было проведено ни одного этапа пластики, при этом операция была пока- зана 4 из них. Из всех женщин, у которых был проведен только I этап пластики (n=21), в 81% (n=17) случаев на- блюдалось сужение интроитуса, что являлось показа- Декомпенсация Компенсация Передозировка ГК Аменорея Олигоменорея Норма Рис. 7. Показатели гонадотропинов и тестостерона у мужчин с ВДКН. Уровни гонадотропина и тестостерона у мужчин с ВДКН 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 нием к проведению II этапа пластики НПО. 2 Возраст начала половой жизни пациенток составил 0 20,2 (18,3; 28,0) года. Всего 37% (n=16) на момент ис- следования жили половой жизнью, при этом обращает Тестостерон ЛГ ФСГ Медиана 25%-75% Мин.-макс. внимание то, что все эти женщины перенесли за- ключительный этап реконструктивной пластики не позднее 15 лет. Все пациентки, перенесшие пластику НПО, особенно если один из этапов проводился в под- ростковом возрасте, отмечали страх реакции партнера на состояние половых органов, 4 женщины не плани- ровали заводить семью. Среди всех обследованных женщин всего у 11,6% (n=5) были успешно разрешенные беременности и ро- ды (всего 6 беременностей и 5 родов, 1 беременность закончилась спонтанным выкидышем на сроке 10-12 нед). Все женщины имели вирильную форму ВДКН и имели удовлетворительную компенсацию в течение длительного времени. Все беременности ве- лись на увеличенных дозах ГК по сравнению с дозами, применяемыми до беременности. Родоразрешение во всех 5 случаях проводилось путем кесарева сечения. Среди рожденных детей отмечалось преобладание мужского пола (4 мальчика и 1 девочка). Ни один ребе- нок не был болен ВДКН, у девочки не наблюдалось признаков вирилизации гениталий. Исследование уровня половых гормонов у пациенток с ВДКН Показатели (референсные значения) 1-я группа (n=18), медиана, интерквартильный размах 2-я группа (n=13), медиана, интерквартильный размах Сравнение групп по тесту Манна-Уитни, значение р ЛГ (2,6-12,0 Ед/л) 6,35 (2,8; 9,5) 4,1 (2,0; 5,9) 0,16 ФСГ (1,9-11,7 Ед/л) 4,25 (2,9; 4,9) 4,6 (3,7; 6,6) 0,46 Пролактин (90-540 МЕ/л) 325,5 (293; 434) 351,3 (295; 437,3) 0,77 Эстрадиол (97,0-592,0 пмоль/л) 348,6 (190,4; 771,9) 188,1 (147,1; 287,5) 0,034 Прогестерон (0,4-5,4 нмоль/л) 9,8 (5,4; 49,8) 24,6 (5,3; 53,1) 0,66 Репродуктивная функция у мужчин В ходе исследования были оценены показатели репродуктивного здоровья 13 мужчин с ВДКН, медиана возраста 22 года (20; 30). На момент исследования всего 15% (n=2) пациентов имели детей (3 ребенка - у 2 мужчин, дети здоровы), 1 пациент планировал зачатие в течение ближайших нескольких месяцев. Снижение уровня ЛГ отмечалось у 23% (n=3) всех па- циентов, снижение ФСГ - у 15% (n=2). Уровень тесто- стерона менее 11 нмоль/л имели 31% (n=4) всех паци- ентов с ВДКН (рис. 7). При проведении корреляцион- ного анализа уровни ЛГ, ФСГ и тестостерона не зависе- ли ни от уровня 17-ОПГ, ни от суммарной дозы ГК-пре- паратов. Всем пациентам было проведено УЗИ тестикул для выявления непальпируемых образований в яичках. Распространенность TART в нашем исследовании со- ставила 8% (n=1). Обсуждение результатов Разработка критериев оценки адекватности прово- димого лечения является необходимым условием для проведения динамического наблюдения за пациента- ми с ВДКН. Ряд авторов придерживаются мнения, что оправданно поддерживать несколько завышенные значения 17-ОПГ при нормальных показателях андро- генов, при этом целевые показатели должны подби- раться в каждом случае индивидуально [29]. Другие ис- следователи в настоящее время используют целевые значения, предложенные D.Merke и соавт. в 2005 г.: 17-ОПГ - 12-36 нмоль/л, уровни андростендиона и те- стостерона - в пределах нормы для данного пола и возраста [1, 3, 4]. Полученные нами результаты свиде- тельствуют о том, что всем пациентам с целью поддер- жания адекватной компенсации следует выбирать це- левые значения 17-ОПГ выше нормы (у мужчин на уровне 12-36 нмоль/л, у женщин несколько ниже - 6-16 нмоль/л) при нормальных уровнях андрогенов, а целевые значения АРП - на уровне 0,5-13 нг/мл в час. Репродуктивная функция при ВДКН обычно больше нарушена у женщин, чем у мужчин. В ходе данного ис- следования было продемонстрировано, что менстру- альный цикл нарушен у 54% всех женщин, из них 18% с аменореей, что соответствует и международным дан- ным [3]. При анализе нарушений менструального цик- ла в зависимости от степени компенсации было пока- зано, что в группе с аменореей все пациентки имели длительную декомпенсацию (медиана уровня 17-ОПГ 381 нмоль/л) и избыточную массу тела (медиана ин- декса массы тела 30,3 кг/м2). Одним из факторов, влияющих на регулярность менструального цикла, мо- жет быть отсутствие полноценной овуляции и разви- тие признаков поликистозных яичников, в патогенезе которых участвуют и инсулинорезистентность, и ожи- рение, и гиперандрогения [30, 31]. В нашем исследова- нии по данным УЗИ у 26% пациенток с ВДКН имелись признаки поликистозных яичников, при этом подоб- ные изменения наблюдались во всех группах пациен- ток, хотя и чаще в группах с нарушением менструаль- ного цикла. Эти значения несколько ниже, чем в меж- дународных исследованиях, которые демонстрируют крайне высокую распространенность поликистозных яичников при ВДКН (до 74%) [31]. При оценке уровней половых гормонов было пока- зано, что при ВДКН все показатели, кроме прогестеро- на, находились в пределах референсных значений. По- казатели прогестерона у многих женщин с ВДКН в ран- нюю фолликулярную фазу сохранялись выше нормы, несмотря на адекватную терапию и компенсацию по данным 17-ОПГ и андрогенов. В литературе описано влияние повышения прогестерона на способность к зачатию и механизмы имплантации, что приводит к снижению фертильности и нередко требует интенси- фикации терапии вплоть до развития признаков ятро- генного гиперкортицизма [30]. Также были продемон- стрированы статистически значимо более высокие по- казатели эстрадиола у женщин с регулярным менстру- альным циклом по сравнению с женщинами с дисме- нореей. Ранее по литературным данным подобных на- блюдений не было, также пока не ясно, какое клиниче- ское значение может иметь относительная гипер- эстрогения. Еще одной причиной снижения фертильности при ВДКН может являться неадекватно проведенная феми- низирующая пластика НПО. Как и в мире [16], в нашей стране феминизирующая пластика обычно проводит- ся в 2 этапа: резекция клитора (или клиторэктомия) и рассечение урогенитального синуса в раннем детском возрасте, а затем интроитопластика в случае стенози- рования в постпубертатный период [17]. Несмотря на то, что, по нашим данным, на момент исследования у 86% пациенток хотя бы I этап реконструктивных опе- раций уже был проведен, у 46% наблюдалось сужение интроитуса, что являлось показанием к проведению интроитопластики. Во всех случаях, когда проведение II этапа не требовалось, пациентки имели вирильную форму заболевания. В целом сроки и характер прове- дения оперативных вмешательств значительно влияли на психологическое состояние, начало и регулярность половой жизни, которые у пациенток с ВДКН значи- тельно отличаются от здоровых женщин как в мире [20], так и в нашем исследовании. Обращает на себя внимание, что регулярной половой жизнью жили пре- имущественно пациентки с исходно невысокой степе- нью вирилизации и в случаях проведения II этапа пла- стики не позднее 15 лет. Все это, несомненно, вносит значительный вклад в количество беременностей и ро- дов в данной группе пациентов. Принято считать, что репродуктивная функция у мужчин с ВДКН страдает реже по сравнению с женщи- нами [21]. Однако, по данным нашего исследования, всего 2 пациента имели детей, 1 пациент планировал зачатие в течение ближайших нескольких месяцев. Учитывая размер выборки мужчин с ВДКН в нашей ра- боте, а также относительно молодой возраст (боль- шинство обследованных пациентов еще не задумыва- лись о создании семьи), невозможно судить о сниже- нии фертильности у мужчин с ВДКН. Поэтому было проведено обследование с целью выяснения возмож- ных причин нарушения фертильности в будущем. При исследовании показателей тестостерона и гонадотро- пинов было показано, что снижение тестостерона ме- нее 11 нмоль/л наблюдалось всего в 4 (31%) случаях, в 3 из которых оно носило транзиторный характер, уровень тестостерона самостоятельно нормализовал- ся на фоне коррекции терапии. У этих же 3 пациентов имело место транзиторное снижение гонадотропинов (в одном случае изолированное снижение ЛГ) ниже ре- ференсных значений (15% случаев). Подобные резуль- таты продемонстрированы и в литературе [23]. В отличие от литературных источников, по результа- там нашего исследования наличие TART значительно- го размера, сопровождавшегося стойкой азоосперми- ей и гипергонадотропным гипогонадизмом, было под- тверждено лишь у 1 пациента. Пока не ясно, с чем свя- заны данные различия: с недостаточным объемом вы- борки в нашей работе или с особенностями распро- страненности TART в российской популяции. По дан- ным литературы, рекомендуется проводить УЗИ для оценки наличия TART мужчинам с ВДКН каждые 3-5 лет [20]. В заключение хочется отметить, что в настоящее время проблема наблюдения за взрослыми пациента- ми с классическими формами ВДКН далека от разре- шения. Несомненной является необходимость ежегод- ного динамического обследования, активного поиска отдаленных осложнений, а также мультидисциплинар- ного подхода к каждому пациенту с участием эндокри- нологов, гинекологов и урологов. Однако по-прежнему актуальными остаются исследования, посвященные оптимизации диспансерной программы у взрослых пациентов с ВДКН и коррекции схем лечения, что поз- волит улучшить их качество жизни.

About the authors

A. I Sazonova

N. V Molashenko

E. A Troshina

References

Supplementary files