Osobennosti vedeniya vzroslogo patsienta s vrozhdennoy disfunktsiey kory nadpochechnikov: klinicheskiy sluchay

Full Text

В рожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) - это наследственные синдромы, вызван- ные недостаточностью биосинтеза кортикостероидов в связи с ферментативным дефектом надпочеч- никового стероидогенеза. Распространенность заболевания составляет в сред- нем 1:4000-5000, а гетерозиготное носительство - 1:35-40 человек, при этом до 90-95% составляет дефи- цит P450c21 [1], что соответствует 1:16000 человек [2]. По последним данным национального скрининга от 2007 г. частота встречаемости дефицита 21-гидроксила- зы в общей популяции в России составляет 1:11400 [3]. Клинические формы заболевания - классические (простая вирильная, сольтеряющая) и неклассическая зависят от степени нарушения синтеза глюко- и мине- ралокортикоидов и уровня мутации в гене CYP21, ко- дирующем фермент 21-гидроксилазу, и проявляются преждевременным половым развитием у мальчиков и разной степенью вирилизации у девочек. До внедре- ния в Российской Федерации неонатального скринин- га дефицита 21-гидроксилазы диагностика заболева- ния основывалась только на клиническом осмотре и, к примеру, при выраженной вирилизации наружных по- ловых органов (Prader IV, V) ребенку присваивался мужской пол. В семьях с установленным дефектом гена 21-гидроксилазы у одного ребенка предлагались схе- мы проведения пренатальной диагностики данной па- тологии и пренатальной терапии дексаметазоном с це- лью снижения степени внутриутробной вирилизации плодов женского пола, что позволило впоследствии избежать хирургических вмешательств. Но данная ме- тодика требует технических и финансовых возможно- стей для установления на ранних сроках беременно- сти половой принадлежности плода и наличия мута- ции. В связи с этим в ряде случаев постановка диагноза приходилась на период развития сольтеряющих кри- зов или на период пубертата. Своевременная постанов- ка диагноза и адекватность проводимой терапии яв- ляются важнейшими элементами в развитии данной группы пациентов. В настоящем клиническом случае мы хотим проде- монстрировать сложность социальной адаптации па- циента как результат позднего определения половой принадлежности и немотивированности проведения патогенетической терапии. Описание случая Пациент В., 26 лет, поступил в отделение терапии ФГБУ ЭНЦ в марте 2012 г. с жалобами на неправильное строение наружных половых органов, выпадение во- лос на голове, избыточную массу тела, слабость. Известно, что родился от четвертой нормально про- текавшей беременности, роды в срок, масса тела 4700 г, рост 54 см. Имеет старших сестру и брата; у обоих уста- новлен диагноз ВДКН, вирильная форма (уровень му- тации не известен), находятся на терапии преднизоло- ном. Сразу при рождении отмечено неправильное строе- ние наружных половых органов, однако дополнительного обследования не проводилось, и пациент был за- регистрирован в мужском поле. В последующем воспи- тывался и воспринимался родителями как мальчик. В возрасте 5 мес при переводе ребенка на прикорм начались обильные, частые рвоты с прогрессирующей потерей массы тела. На основании клиники и анализа родословной выставлен диагноз «ВДКН, сольтеряющая форма». По месту жительства была начата терапия глю- кокортикостероидами (ГКС), также в рацион введен солевой раствор. В дальнейшем динамического наблю- дения детских эндокринологов не получал, при эпизо- дических осмотрах родителям неоднократно разъ- яснялась истинная половая принадлежность ребенка, необходимость своевременной хирургической кор- рекции наружных половых органов. В 4 года проведена феминизирующая пластика на- ружных половых органов - клиторэктомия с частич- ным рассечением урогенитального синуса. Тогда же проведена смена паспортного пола на женский. Выда- но новое свидетельство о рождении. При расспросе - помнит себя с 5-6 лет, никогда не любил играть в куклы, предпочитал игры с машинками и роботами, лазил по деревьям, играл в футбол. При вы- боре одежды категорически отказывался надевать юб- ки и платья, предпочитал широкие свитера, штаны, кроссовки. Всегда позиционировал себя мальчиком. Среди сверстников дружил с мальчиками, занимался силовыми видами спорта. По окончании 9 классов по- ступил в лицей компьютерных технологий. По оконча- нии лицея на работу устроиться не мог в связи с диссо- нансом между мужским фенотипом и женским име- нем. С 2004 г. стал встречаться с девушками, имевшими гетеросексуальную ориентацию, в отношениях играл мужскую роль. С детских лет наблюдался у эндокринолога эпизоди- чески, не обследовался, терапию получал нерегулярно, преднамеренно пропускал прием препаратов. В 17 лет находился на обследовании в Институте дет- ской эндокринологии ЭНЦ в связи с впервые открыто возникшим противопоставлением фенотипа и само- ощущения с паспортным полом. При кариотипирова- нии установлен женский кариотип 46ХХ. При молеку- лярно-генетическом исследовании гена CYP21 выявле- на гомозиготная мутация I2spl/R356W, характерная для простой вирильной и сольтеряющей форм ВДКН. Па- циенту назначена терапия преднизолоном 7,5 мг/сут в постоянном режиме. Препараты минералокортикои- дов не назначены ввиду целевых показателей ренина плазмы - 1,42 нг/мл в час (норма 0,3-1,9) и отсутствия клинических проявлений. Пол оставлен женским. Од- нако в связи с несогласием пациента с рекомендацией адаптации в женском фенотипе, отсутствии мотивации на лечение от приема препаратов он отказался. В 25 лет в связи с ощущением нереализованности, категорическим восприятием себя мужчиной по месту жительства обратился в лечебно-реабилитационный центр, где проведена оценка психологического стату- са. Пациенту была рекомендована юридическая и хи- рургическая секстрансформация, реабилитация в муж- Рис. 1. Фенотип пациента. Рис. 2. МРТ органов малого таза и забрюшинного пространства. а б ском поле. В судебном порядке проведена смена граж- данского пола с женского на мужской. Объективно при поступлении: рост 154 см, масса те- ла 90 кг, индекс массы тела 37,95 кг/м2, артериальное давление 110/70 мм рт. ст., частота сердечных сокра- щений 74 уд/мин. Фенотип мужской (рис. 1). При активном расспросе выявлено, что прием ГКС в течение длительного времени нерегулярный, эпизоди- ческий. По данным лабораторного обследования вы- явлена декомпенсация заболевания: значительное по- вышение уровня 17-гидроксипрогестерона - 17-ОПГ (258,0 нмоль/л при норме 9-30), тестостерона (31,5 нмоль/л при норме для женщин 0,1-2,7), дегид- роэпиандростерон-сульфата - ДГЭА-С (2,27 мкмоль/л при норме 2,68-9,23), активность ренина плазмы - АРП (сидя 6,4 нг/мл в час при норме 0,5-1,9). Полученные результаты свидетельствуют о неадекватности проводи- мой терапии. Показатели электролитов, углеводного и липидного обмена в пределах референсных значений. Гинекологический осмотр: состояние после клито- рэктомии, рассечения урогенитального синуса, поло- вой член отсутствует, малые половые губы не опреде- ляются, вход во влагалище воронкообразный, сужен- ный, матка - небольшая, придатки не пальпируются. Менструаций никогда не было. По данным визуализирующих методов исследования (ультразвуковое исследование - УЗИ, магнитно-резо- нансная томография - МРТ) органов малого таза и за- брюшинного пространства выявлены: гипоплазирован- ная матка, признаки поликистозных яичников, в обоих надпочечниках объемные образования неправильной формы размерами 5,5×5,5 см справа, 6,0×3,6 см слева (рис. 2, а). Книзу от мочевого пузыря, вдоль уретры опре- деляется ткань предстательной железы 2,4×3,4×2,2 см, неоднородной структуры, центральная доля уменьшена, боковые доли асимметричны (рис. 2, б). Для уточнения гормональной активности образова- ний надпочечников проведена 48-часовая проба с 16 мг дексаметазона - данных за функциональную ав- тономию не получено, отмечается подавление 17-ОПГ до 9,3 нмоль/л, тестостерона - до 1,0 нмоль/л, ДЭГА-С - 0,32 мкмоль/л. Ввиду положительной пробы, а также отсутствия компрессионного синдрома, от оперативного лечения - двусторонняя адреналэкто- мия - было решено воздержаться, рекомендовано ди- намическое наблюдение. В связи с декомпенсацией заболевания назначена те- рапия преднизолоном 5 мг 2 раза в день с последую- щей коррекцией дозы препарата (преднизолон 5 мг утром и дексаметазон 0.5 мг вечером). С пациентом про- ведена разъяснительная беседа о необходимости регу- лярного приема препаратов. В дальнейшем рекомен- довано проведение гистерэктомии и фаллопластики для полной адаптации в мужском поле. Через 6 мес терапии в постоянном режиме достигну- та клинико-лабораторная компенсация заболевания: 17-ОПГ 9,1 нмоль/л (норма 9-30), тестостерон 5,8 нмоль/л (норма для женщин 0,1-2,7), ДГЭА-С 0,42 мкмоль/л (норма 2,63-9,23), АРП лежа 7,2 нг/мл в час (норма 0,5-1,9). По результатам анализов дозу ГКС в предоперационном периоде решено оставить без из- менений, к терапии назначен Кортинефф 0,1 мг по 1/2 таблетки утром. По данным проведенного УЗИ органов малого таза и забрюшинного пространства отмечалась положитель- ная динамика в размере объемных образований надпо- чечников: размер справа 3,5×4,2×5,0 см, слева - 4,8×3,5×5,4 см; матка прежней величины, кистозное из- менение левого яичника. В октябре 2012 г. проведен первый этап хирургиче- ской секстрансформации - гистерэктомия с придатка- ми. Результаты гистологического исследования: в пре- делах исследуемого материала ткань матки с просмат- риваемыми слоями, но с достаточно выраженной ги- поплазией и межуточным склерозом; ткань яичников представлена участками соединительнотканных тяжей по типу эмбриональной мезенхимы; маточные трубы - просвет сохранен, с наличием склеротических изме- нений, эпителиальная выстилка представлена незре- лым эпителием. В послеоперационном периоде назначена терапия препаратами тестостерона - Омнадрен 250 мг (1 мл) 1 раз в 28 дней, уменьшена доза ГКС - преднизолон 5 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки и минералокортикои- дов - Кортинефф 1/4 таблетки утром. В настоящее время обсуждается вопрос проведения фаллопластики мышечным лоскутом. Обсуждение В основе ВДКН лежит наследственно обусловленный дефект ферментативных систем, обеспечивающих процесс биосинтеза стероидных гормонов в коре над- почечников. Нарушение синтеза кортикостероидов начинается еще во внутриутробном периоде. Самая ча- стая причина надпочечниковой недостаточности у де- тей первого месяца жизни - ВДКН вследствие дефици- та 21-гидроксилазы. Выделяют 3 клинические формы дефицита 21-гидроксилазы: сольтеряющая форма, ви- рильная форма, неклассическая форма. Разница в кли- нических проявлениях заболевания определяется сте- пенью снижения активности 21-гидроксилазы. При сольтеряющей и вирильной формах дефицита 21-гидроксилазы повышенное количество надпочеч- никовых андрогенов внутриутробно приводит к актив- ной вирилизации наружных гениталий. К моменту рождения наружные гениталии девочки имеют бисек- суальное строение: клитор гипертрофирован, отмеча- ется разной степени выраженности сращение скрото- лабиального (мошоночного) шва. В некоторых слу- чаях внутриутробная андрогенизация настолько выра- жена, что наружные гениталии практически соответ- ствуют мужским, и девочка ошибочно регистрируется и воспитывается как мальчик, как и произошло в на- шем клиническом случае. У мальчика при рождении наружные гениталии со- ответствуют полу ребенка, может отмечаться неболь- шое увеличение полового члена. Анаболический эф- фект андрогенов приводит к ускорению темпов физи- ческого развития и прогрессированию темпов костно- го созревания. При сольтеряющей форме ВДКН у новорожденных также имеются симптомы внутриутробной гиперандрогенизации, однако менее выраженные, чем при вирильной форме. Ввиду нарушения синтеза не только ГКС, но и минералокортикоидов на первый план вы- ступают клинические проявления нарушений обмена электролитов - усиленное выведение натрия и хлори- дов и гиперкалиемия. Часто с первых дней жизни, реже на 4-5-й неделе у ребенка возникает повторная рвота, не всегда связанная с приемом пищи. В некоторых слу- чаях заболевание проявляется только остановкой в приросте массы тела или повторными срыгиваниями. При отсутствии терапии может наступить смерть ре- бенка в результате коллапса и кардиогенного шока. Гормональным маркером дефицита 21-гидроксила- зы является повышение уровня 17-ОПГ. Определение мутаций в гене CYP21 позволяет не только подтвер- дить диагноз дефицита 21-гидроксилазы, но и прогно- зировать форму заболевания, а значит, и лечение у конкретного больного. Лишь с 1990-х годов стал появляться и накапливаться опыт по ведению взрослых пациентов с ВДКН. Это свя- зано с появлением препаратов ГКС и внедрением с 1960-х годов в странах Европы и США неонатального скрининга и, таким образом, достижением взрослого возраста. В 2007 г. в связи с высокой распространенностью за- болевания и необходимостью раннего назначения те- рапии в РФ введен скрининг новорожденных на ВДКН, основанный на определении уровня 17-ОПГ, в числе других наследственных заболеваний - фенилкетону- рия, муковисцидоз, врожденный гипотиреоз, галакто- земия [4]. Введение скрининга позволит повысить ча- стоту выявляемости заболевания на ранних сроках развития, предотвратить развитие острых жизнеугро- жающих ситуаций, а также позволит улучшить адапта- цию пациентов в социуме. Все дети с неправильным строением наружных половых органов должны быть обследованы на ВДКН, проведено кариотипирование на определение биологического пола ребенка. При установлении ребенка в женском поле требуется про- ведение реконструктивных операций на наружных по- ловых органах. При оценке психологического статуса детей большинство авторов приходят к выводу, что становление половой идентификации происходит в первые 3 года жизни ребенка и к 2,5 года половая роль уже четко принимается [5]. Определены оптимальные сроки проведения феминизирующей пластики детям. По данным разных авторов, первый этап - резекция гипертрофированного клитора и рассечение урогени- тального синуса - должен быть выполнен оптимально в течение первого года жизни ребенка, через 3-6 мес от начала терапии ГКС [6], но до 2-летнего возраста, т.е. до психологического самоопределения половой при- надлежности ребенка [7]. Также необходимо помнить о раннем начале заместительной терапии ГКС для уменьшения клинических признаков андрогенизации и приобретения феминного фенотипа для облегчения социальной адаптации и половой аутоидентифика- ции. В настоящее время не существует единых клиниче- ских рекомендаций лабораторной оценки эффектив- ности проводимой терапии у взрослых пациентов с ВДКН. Целью терапии данной группы пациентов яв- ляется использование низких доз ГКС, которые адекват- но подавляют синтез андрогенов надпочечниками и поддерживают нормальные рост и массу тела [8]. При лечении пациентов с ВДКН основными показателями эффективности проводимой терапии являются 17-ОПГ, тестостерон и андростендион. По данным одних авто- ров [9], 17-ОПГ не должен быть низким или нормаль- ным, а тестостерон и андростендион должны рассмат- риваться совместно с учетом клинической картины; другие авторы предлагают некоторый референсный интервал - 17-ОПГ 100-1000 нг/дл (3-30 нмоль/л), а тестостерон и андростендион должны находиться в ре- ференсном диапазоне для данного пола и возраста [10]. По результатам исследования, проведенного в ФГБУ ЭНЦ, оптимальными критериями оценки терапии ГКС у мужчин являются значения 17-ОПГ 12-36 нмоль/л, у женщин - 6-16 нмоль/л в сочетании с нормальными уровнями андрогенов для данного пола и возраста и от- сутствием клинических признаков декомпенсации или гиперкортицизма; наиболее точным показателем ком- пенсации водно-солевого обмена является уровень АРП в диапазоне 0,5-13 нг/мл в час [11]. Представленный клинический случай позволяет оценить важность своевременности не только поста- новки диагноза и определения пола ребенка, но и про- ведения хирургической коррекции, а также необходи- мость информированности не только родителей, но и ребенка по вопросам проводимой терапии. Данные мероприятия позволят избежать в дальнейшем трудно- стей психосоциальной адаптации и полового воспита- ния.

About the authors

M. O Galieva

N. M Platonova

E. A Troshina

E. N Andreeva

D. A Derkach

N. P Goncharov

References

Supplementary files