Taktika vedeniya bol'nykh s mastopatiey

Full Text

П рофилактика, диагностика и лечение заболева- ний молочных желез (МЖ) - актуальная совре- менная медико-социальная проблема, что об- условлено неуклонным ростом частоты онкологиче- ской патологии, занимающей лидирующее место в структуре новообразований среди женского населе- ния. Ежегодно в мире выявляется около 1,38 млн новых случаев рака МЖ (РМЖ) и 458 тыс. случаев смерти от данного заболевания (2008 г.). Ежегодно в Российской Федерации регистрируется около 50 тыс. новых случаев РМЖ и более 22 тыс. жен- щин погибают от данного заболевания. Факторы риска Выделяют факторы риска развития РМЖ: пол (соотношение заболевших женщин и мужчин составляет 135:1), возраст (77% женщин на момент установления диагноза были старше 50 лет); особенности акушер- ско-гинекологического анамнеза: раннее менархе (до 11 лет), поздняя менопауза (после 54 лет), отсутствие родов, первые роды в возрасте старше 35 лет, искус- ственные аборты (до первых родов), отсутствие лакта- ции; генетические факторы (наличие родственников, имеющих РМЖ; мутации генов BRCA1; BRCA2); экзо- генные факторы (ионизирующее излучение, химиче- ские канцерогены, избыточное потребление живот- ных жиров, высококалорийная диета); ожирение в постменопаузальном периоде. Показано, что пролифе- ративные формы фиброзно-кистозной болезни (ФКБ) также являются фактором риска РМЖ [19, 20, 37]. Одна- ко в настоящее время не существует общепринятых подходов к ведению и лечению больных с ФКБ МЖ. Согласно приказу Минздрава России от 03.12.2012 №1006н «Об утверждении порядка проведения дис- пансеризации определенных групп взрослого населе- ния», регламентирующему организацию массовых ре- гулярных онкомаммологических профилактических осмотров женщин, основные функции в этом процес- се несут врачи-рентгенологи и акушеры-гинекологи поликлинического звена. В их обязанность входит регулярное обследование всех женщин, находящихся в возрастном интервале с 39 лет, с периодичностью раз в 2 года. Фиброзно-кистозная болезнь ФКБ - наиболее частое заболевание МЖ, с которым сталкиваются специалисты. ФКБ - заболевание, характеризующееся широким спектром пролиферативных и регрессивных измене- ний тканей МЖ с патологическим соотношением эпи- телиального и соединительнотканного компонентов (Всемирная организация здравоохранения,1984). Обследование Прежде чем приступить к исследованию МЖ у женщин в репродуктивном возрасте, необходимо уточ- нить фазу менструального цикла. Целесообразно про- водить физикальное обследование в I фазе цикла - на 5-7-й день менструального цикла, так как во II фазе из- за нагрубания желез велика вероятность диагностиче- ских ошибок. Физикальное обследование дополняют ультразвуко- вым и/или рентгенологическим исследованием МЖ. Исследование у женщин репродуктивного возраста (до 40 лет) осуществляется на 5-7-й дни менструаль- ного цикла. У женщин старше 41 года более информа- тивным считается рентгенологическое исследование - маммография, в связи с инволютивными изменениями ткани МЖ, однако по показаниям оба метода могут до- полнять друг друга. При исключении злокачественного процесса паци- ентки с ФКБ находятся под динамическим наблюдени- ем. Что касается лечения, то хирургические методики, ранее часто применяемые, не явились эффективным методом лечения заболевания [37]. Хирургическое вме- шательство не затрагивает механизмы развития забо- левания, не является патогенетически оправданным. Поэтому часто происходит прогрессирование патоло- гического процесса, в том числе с формированием но- вых участков локализации [18]. Современные консервативные способы, в том чис- ле с применением медикаментозных средств, разно- образны по своему механизму действия и применяются в большинстве случаев для снижения клини- ческих симптомов заболевания (масталгии). Боль- шинство авторов считают, что лечение мастопатии должно быть комплексным и длительным, с учетом гормональных, метаболических особенностей боль- ной, сопутствующих заболеваний. Однако чаще всего выбор лекарственного препарата является эмпириче- ским (см. рисунок). Патогенетическая терапия Проведенные в последние годы исследования, направленные на изучение механизмов развития забо- левания, позволяют только подойти к разработке ос- новных направлений патогенетически ориентиро- ванного лечения этого заболевания. В частности, до настоящего времени многие исследователи считают, что ведущая роль в развитии ФКБ принадлежит нару- шению функции яичников, которая определяется у 72-90% больных [8, 19, 20]. По данным разных авто- ров, у женщин с ановуляцией частота ФКБ составляет от 27,6 до 53% [6], при недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) - около 19,2% [5]. У 2/3 больных репро- дуктивного возраста с пролиферативными формами фиброзно-кистозных изменений выявляется гормо- нальная недостаточность яичников [10]. Считается, что нарушение соотношения между эстрогенами и прогестероном, имеющее место при овариальной недостаточности, является важным зве- ном в патогенезе развития дисгормональных заболе- ваний, в том числе мастопатии [7, 31]. Так, в некоторых работах было показано, что эстрадиол не только сти- мулирует пролиферацию эпителия МЖ [30, 31], но и ингибирует апоптоз опухолевых клеток [27]. Абсолют- ная или относительная гиперэстрадиолемия, недоста- точность прогестеронового воздействия приводят к пролиферации соединительнотканного и эпители- ального компонентов МЖ. Вследствие данных про- цессов возможно развитие обструкции млечных про- токов, увеличение альвеол и формирование кистоз- ных полостей. До настоящего времени до конца не уточнена пато- генетическая роль гиперпролактинемической недо- статочности яичников в развитии мастопатии. У 52% Тактика ведения больных с ФКБ. Определение факторов риска Клиническое обследование (жалобы, осмотр, пальпация) Маммография после 41 года (скрининг); УЗИ по показаниям УЗИ МЖ до 40 лет; маммография (по показаниям) Очаговое образование Диффузные изменения структуры МЖ Без признаков малигнизации Имеются признаки малигнизации Консультация онколога, биопсия с морфологическим исследованием и решением вопроса о дальнейшей тактике Отсутствие клинических проявлений Динамическое наблюдение Наличие клинических проявлений Контрацепция (КОК, гестагенные контрацептивы) Коррекция функции яичников (ановуляция, НЛФ) Коррекция гиперпролактинемии Лечение гинекологических заболеваний (НГЭ) Динамическое наблюдение Гестагены во II фазу менструального цикла (перорально или трансдермально) Препараты растительного происхождения Витамины Примечание. НГЭ - наружный генитальный эндометриоз. больных с гиперпролактинемией отмечается разви- тие гиперпластических процессов в МЖ [7]. Известно, что пролактин синтезируется не только лактотрофа- ми передней доли гипофиза, но возможен и локаль- ный синтез этого гормона в эпителии МЖ, что делает возможным его ауто- или паракринное воздействие на ее ткань. Существуют данные о том, что пролактин влияет на процессы пролиферации, апоптоза, диффе- ренцировки клеток в процессе маммогенеза [2, 44]. Так, под его влиянием происходит ускорение про- хождения клеткой клеточного цикла. При этом в клет- ке увеличивается содержание циклинов D1, Е, А, В1, снижается экспрессия ряда Kip-ингибиторов. Послед- ние, как известно, тормозят различные комплексы циклинзависимых киназ 2 (ЦЗК2), ответственные за вход и продвижение клетки по S-фазе клеточного цикла, и активность комплексов циклин В/ЦЗК2, определяющих вступление клетки в митоз. Кроме этого, пролактин способен замедлять процесс про- граммированной клеточной гибели [44]. Однако о ме- ханизме этого влияния к настоящему времени извест- но мало. По данным H.Bohnet (1977 г.), пролактин способен стимулировать синтез рецепторов к эстрадиолу в тка- ни МЖ. Есть данные и о том, что пролактин может мо- дулировать васкуляризацию в МЖ, стимулируя в ней рост капилляров [2]. В эксперименте показана связь между повышенной секрецией пролактина и ростом опухоли в МЖ [44]. Вместе с этим, согласно результатам некоторых исследований, у большинства больных с ФКБ содержание пролактина в крови находилось в пределах нормативных значений [10, 44]. Таким образом, наличие гормональной недостаточ- ности яичников у больных с ФКБ послужило основой для применения гормональных препаратов, в частно- сти гестагенов, во II фазе менструального цикла. Фитопрепараты Среди фитопрепаратов в последние годы при фиброзно-кистозной мастопатии с успехом применяют растительные негормональные препараты, например препарат Мастодинон®. Свое действие препарат оказывает благодаря актив- ным компонентам, выделенным из плодов Vitex аgnus castus (авраамово дерево, витекс священный, прутняк обыкновенный), Caulophyllum thalictroides (стеблелист василистниковидный), Cyclamen (фиалка альпийская), Ignatia (грудошник горький), Iris (касатик разноцвет- ный), Lilium tigrinum (лилия тигровая). Мастодинон® обладает допаминергической актив- ностью за счет стимуляции в лактотрофных клетках гипофиза D2-допаминовых рецепторов, что приводит к снижению выработки пролактина в передней доле гипофиза и устранению гиперпролактинемии. Повы- шенная концентрация пролактина нарушает секрецию гонадотропинов, в результате чего могут возникать на- рушения созревания фолликулов, овуляции и образо- вания желтого тела, что в дальнейшем приведет к дис- балансу между эстрадиолом и прогестероном и нару- шению менструального цикла, мастодинии. Пролактин оказывает прямое стимулирующее дей- ствие на пролиферативные процессы в молочных же- лезах, усиливая образование соединительной ткани и вызывая расширение молочных протоков. Снижение его уровня способствует обратному развитию патоло- гических процессов в молочных железах и купирует болевой синдром. Ритмичная выработка и нормализа- ция соотношения гонадотропных гормонов приводит к нормализации второй фазы менструального цикла и, как следствие, нормализации соотношения между эстрадиолом и прогестероном. Кроме этого, расти- тельные компоненты, содержащиеся в Мастодиноне, положительно воздействуют на психическую деятельность пациенток, снимая симптомы раздражительно- сти, волнения [9]. Результаты двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований подтвердили высокую эффективность Мастодинона в уменьшении выраженности клинических проявлений ФКБ. У 70% больных, принимающих Мастодинон®, согласно визу- альной аналоговой шкале, снижалась интенсивность масталгии [46]. Л.В.Сутурина и соавт. в 2012 г. описали антиоксидантные свойства Мастодинона. В основной группе исследования (с Мастодиноном) через 3 мес применения препарата наблюдалось уменьшение выра- женности масталгии в 4 раза (от 54,36 до 13,36 мм по ви- зуальной аналоговой шкале). В основной группе иссле- дования через 3 мес уменьшалась концентрация продук- тов перекисного окисления липидов на фоне снижения соотношения окисленного и восстановленного глута- тиона - с 1,12±0,06 до 0,99±0,41. Также в основной груп- пе через 3 мес увеличилась общая антиокислительная активность сыворотки крови, изменились параметры антиоксидантов: токоферола, ретинола, аскорбата. Показанные в исследовании антиоксидантные свойства растительного препарата Мастодинон® наряду с други- ми вышеописанными механизмами могут обусловли- вать его клиническую эффективность при диффузной мастопатии [22]. Недавно полученные экспериментальные данные доказали, что Vitex аgnus castus взаимодействует не только с допаминовыми, но и с опиоидными рецепто- рами, что также может объяснять эффективность пре- парата на основе Vitex agnus castus в лечении мастал- гии [23]. Гормональные препараты Применение гормональных препаратов при лечении ФКБ основано на их антиэстрогенном действии (антиэстрогены), способности угнетать гормональную и овуляторную функцию яичников (антигонадотропи- ны, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона), сни- жении выработки пролактина (агонисты допамино- вых рецепторов). Их эффективность в терапии ФКБ можно расценивать как неоднозначную, что связано с наличием спектра серьезных побочных эффектов этих препаратов. В настоящее время некоторыми исследователями подтверждается факт улучшения состояния МЖ у жен- щин с доброкачественными заболеваниями при ис- пользовании комбинированных оральных контра- цептивов (КОК) [3]. Подсчитано, что в США использо- вание гормональных контрацептивов ежегодно пред- упреждает госпитализацию по поводу мастопатии 20 тыс. женщин [18]. У подавляющего большинства пациенток, прини- мающих КОК, не наблюдается роста фолликулов и воз- растания в связи с этим концентрации эстрадиола в периовуляторный период. Отсутствие овуляции и фор- мирования желтого тела обеспечивает также низкую концентрацию эстрадиола в крови и во вторую поло- вину менструального цикла. Его среднее содержание в течение всего цикла находится в пределах, характер- ных для ранней фолликулярной фазы. Результаты некоторых экспериментальных исследо- ваний свидетельствуют о возможном позитивном эф- фекте современных гестагенов, входящих в состав КОК, на МЖ. Так, было показано, что некоторые гона- ны, входящие в состав большинства современных КОК (дезогестрел), не влияют на активность фермен- тов синтеза эстрогенов в МЖ [41]. Более того, по дан- ным R.Druckmann (2003 г.), дезогестрел и гестоден угнетают эстрогениндуцированную пролифератив- ную активность клеток РМЖ (линия MCF-7), а лево- норгестрел не влияет на нее [27]. Представители гона- нов могут угнетать функциональную активность эстрогеновых рецепторов (ЭР), локализованных в опухолевых клетках МЖ. Так, дезогестрел снижает ак- тивность их aЭР [38], а левоноргестрел усиливает экс- прессию bЭР [38]. Некоторые гестагены взаимодействуют с глюкокор- тикоидными рецепторами (гестоден), рецепторами к альдостерону (гестоден, дроспиренон), препятствуя задержке жидкости в организме. Это определяет, на- пример, положительный клинический эффект при ис- пользовании КОК, содержащих данные гестагены при нагрубании и боли в МЖ у пациенток с ФКБ или отеч- ной формой предменструального синдрома [13]. В когортном исследовании в Канаде выявлено, что применение гормональной контрацепции снижает риск развития пролиферативной формы ФКБ без ати- пии, однако не влияет на риск развития атипичных форм гиперплазии [42]. Считается, что позитивный эф- фект гормональных контрацептивов в отношении риска заболеваний МЖ наблюдается через 2 года от на- чала использования КОК и увеличивается при длитель- ном приеме препаратов [4]. Результаты исследования Cancer and Steroid Hormone (CASH) в 1986 г. не выявили взаимосвязи между исполь- зованием оральных контрацептивов и риском разви- тия РМЖ (относительный риск 1,0; 95% доверительный интервал 0,9-1,1) [39]. В 1996 г. метаанализ данных 54 эпидемиологических исследований (обследованы 53 297 женщин с РМЖ и 100 239 без данного заболева- ния) установил, что риск развития РМЖ при использо- вании ГК незначительно возрастает относительно об- щепопуляционного: во время использования относи- тельный риск составил 1,24 (1,15-1,33); спустя 1-4 го- да после прекращения применения - 1,16 (1,08-1,23), спустя 5-9 лет - 1,07 (1,02-1,13) - и сравним с обще- популяционным через 10 лет после прекращения ис- пользования средств ГК - 1,01 (0,96-1,05). В исследо- вании не было установлено влияния длительности приема препаратов, их состава, дозы эстрогенного и/или гестагенного компонентов. Было отмечено, что женщины, начинающие использование ГК до 20-лет- него возраста, в течение 5 лет после ее прекращения имеют более высокий риск развития злокачественной опухоли [24, 32]. В 2002 г. было проведено популяционное исследова- ние типа «случай-контроль» Womens Contraceptive and Reproductive Experienses (Womens CARE) 4575 женщин, имеющих РМЖ, и 4682 женщины, его не имеющие (возрастной интервал 35-64 года). В результате уста- новлено, что относительный риск РМЖ у женщин во время использования гормональных контрацептивов не отличается от общепопуляционного 1,0 (0,8-1,3); при использовании гормональных контрацептивов в анамнезе - 0,9 (0,8-1,0). На величину риска не влияли возраст начала приема контрацептивов менее 20 лет, длительность приема, в том числе до первой беремен- ности, закончившейся родами, доза эстрогенного ком- понента (этинилэстрадиол, местранол), тип гестаген- ного компонента (эстраны, гонаны и др.), данные се- мейного анамнеза, индекс массы тела [12]. В 2003 г. опубликованы данные большого когортно- го исследования, проведенного в Норвегии (в исследо- вание включены 98 362 женщины, у 851 из них был ди- агностирован инвазивный РМЖ). Было установлено, что риск РМЖ возрастал при использовании гормо- нальных контрацептивов, содержащих более 50 мкг этинилэстрадиола, при увеличении длительности приема КОК: более 10 лет - 1,4 (1,09-1,79), при уве- личении кумулятивной дозы эстрогенов, входящих в состав контрацептива, а также при увеличении кумуля- тивной дозы гонана III поколения (левоноргестрела), входившего в состав КОК (1,28-1,31). При этом было показано, что риск развития злокачественной опухоли не менялся с увеличением кумулятивной дозы других | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 6 гестагенов (дезогестрела, а также норэтистерона, меге- строла и хлормадинона ацетата) [25]. Таким образом, имеется незначительное количество данных о применении гормональных препаратов у па- циенток с мастопатией. Кроме этого, использование большинства из вышеперечисленных средств сопро- вождается появлением нежелательных для данной группы больных побочных эффектов. Это ограничива- ет клиническое использование тамоксифена, даназола, бромокриптина, агонистов гонадотропин-рилизинг- гормона в лечении больных, страдающих ФКБ МЖ. Кроме КОК позитивное действие на состояние МЖ оказывают гестагены, препараты, применение кото- рых наиболее патогенетически обосновано. Применение гестагенов при ФКБ основано на дан- ных о наличии относительного или абсолютного де- фицита прогестерона у больных с данной патологией. В последнее время создано большое количество препа- ратов, обладающих прогестагенным действием, но различающихся химической структурой и биологиче- скими эффектами [12, 26, 29]. Препараты для перорального применения (напри- мер, микронизированный прогестерон, дидрогесте- рон), учитывая их первичный эффект прохождения через печень, могут обладать метаболическими свой- ствами, которые проявляются влиянием на систему ге- мостаза, сердечно-сосудистую систему, обмен липи- дов, углеводов [33, 45]. Сведений об эффективности применения этих препаратов в лечении ФКБ недоста- точно. Несмотря на то, что терапия гестагенами является наиболее патогенетически обоснованной, нет объ- ективных критериев оценки эффективности лечения. Оценка эффективности терапии препаратами проге- стерона в большинстве исследований основывалась на субъективных данных (чаще - уменьшении болево- го синдрома, изменении консистенции МЖ при паль- пации). Таким образом, больные с диффузными формами ФКБ подлежат не только динамическому наблюдению, но и назначению им терапии, направленной на улуч- шение состояния ткани МЖ и при необходимости устранение симптомов ФКБ (гестагены, комбиниро- ванные оральные контрацептивы, Мастодинон®).

About the authors

E. V Musina

I. Yu Kogan

References

Supplementary files