Podtverzhdenie terapevticheskoy‌‌ ekvivalentnosti - pervyy shag k vzaimozamenyaemosti lekarstvennykh preparatov

Full Text

Введение Отечественный фармацевтический рынок развивает- ся преимущественно за счет воспроизведенных препа- ратов, доля которых составляет от 78 до 95% [1]. По объе- му воспроизведенных препаратов, доступных на рынке, Россия занимает третье место после Китая и Индии [2, 3]. В связи с расширением фармацевтического рынка за счет воспроизведенных препаратов возникают вопро- сы оценки их эквивалентности по качеству, безопасно- сти и эффективности в сравнении с оригинальными лекарственными препаратами, безопасность и эффек- тивность которых доказана с помощью десятков и со- тен проведенных доклинических и клинических исследований. Данные вопросы имеют важное социальное и эконо- мическое значение, учитывая дороговизну оригиналь- ных лекарственных препаратов как в период действия патентной защиты, так и после ее окончания. Вос- произведенные же лекарственные препараты, как пра- вило, значительно дешевле оригинальных, что выгод- но как пациенту, так и государству, закупающему их. Поэтому большое значение имеют вопросы доказа- тельства того, что воспроизведенный лекарственный препарат удовлетворяет всем высоким стандартам ка- чества, имеет сопоставимый профиль безопасности и эффективности и применяется по тем же показаниям, что и оригинальный лекарственный препарат, с целью «замещения» более дорогого на более дешевый. Следует отметить, что сопоставимость по качеству, безопасности и эффективности есть научная модель, именуемая терапевтической эквивалентностью [4], а взаимозаменяемость - производная от этой модели. Критерии взаимозаменяемости лежат в социально- экономической и политической плоскостях. Терапев- тическую эквивалентность признают на основании на- учных критериев, а взаимозаменяемость - исходя из сложившейся социально-экономической обстановки, т.е. терапевтически эквивалентные лекарственные пре- параты могут быть признаны взаимозаменяемыми. Та- кое признание - задача тех, кто снабжает лекарствен- ными препаратами население. Критерии взаимозаме- няемости: цена, фактическая доступность на рынке (мощность производства), защита отечественного производителя и т.д. Однако в настоящее время в России нет инфраструк- туры, позволяющей признавать тот или иной лекарст- венный препарат взаимозаменяемым по отношению к другому. Поэтому в настоящей статье авторы попыта- лись пролить свет на международно признанную на- учную концепцию, лежащую в основе взаимозаменяе- мости, а также перечислить основные условия станов- ления этой сложной системы. Принципы взаимозаменяемости за рубежом За рубежом концепция взаимозаменяемости широко развита и применяется как для лекарственных препаратов, полученных путем химического синтеза, - ис- тинно воспроизведенных лекарственных препаратов, так и для лекарственных препаратов биологического происхождения - биоаналогов. Взаимозаменяемость напрямую не является предме- том условий регистрации лекарственного препарата, на нее влияют такие факторы, как ценообразование, ло- кализация производства. Органы, уполномоченные ве- сти предрегистрационный контроль качества, безопас- ности и эффективности лекарственных препаратов, за взаимозаменяемость, как правило, не отвечают [5]. Как указывалось, в основе взаимозаменяемости ле- жит научная модель, именуемая терапевтической экви- валентностью, под которой понимается сопостави- мость по безопасности и эффективности в заранее установленных допустимых пределах. Лекарственные препараты, полученные путем химического синтеза В США еще в 1970-х годах в целях сдерживания не- уклонно растущих цен на лекарственные препараты отдельные штаты стали принимать законы об их взаи- мозаменяемости. Ряд обращений в Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration - FDA) вынудил FDA подгото- вить перечень терапевтически эквивалентных ле- карственных препаратов (Orange Book, «Оранжевая книга») и научные принципы подтверждения такой эк- вивалентности [6]. Лишь лекарственные препараты, входившие в перечень, могли в дальнейшем призна- ваться взаимозаменяемыми. В основах законодательства Европейского союза о лекарственных препаратах для медицинского приме- нения (Директива 2001/83/EC Европейского парла- мента и совета от 6 ноября 2001 г. о кодексе Содруже- ства о лекарственных препаратах для медицинского применения [7]) прямое юридическое определение взаимозаменяемости отсутствует. ЕС оставил реше- ние этого вопроса на усмотрение стран-членов [5]. Однако на доктринальном уровне достаточно глубо- ко проработан вопрос терапевтической эквивалент- ности, который, как правило, сводится к подтвержде- нию биоэквивалентности (часть 1 статьи 10 Директи- вы 2001/83/EC) лекарственных препаратов, получен- ных путем химического синтеза, или биоаналогично- сти - для лекарственных препаратов, содержащих в качестве действующего вещества биологическую фармацевтическую субстанцию (часть 4 статьи 10 Ди- рективы 2001/83/EC). Таким образом, указывается, что доказательство биоэквивалентности направлено на подтверждение терапевтической эквивалентности. А страны-члены, руководствуясь данными о терапев- тической эквивалентности, в дальнейшем вправе са- мостоятельно решать вопросы взаимозаменяемости (замещения) одних лекарственных препаратов дру- гими. Каждая страна - член ЕС самостоятельно выбирает подходы определения взаимозаменяемости и его пре- делы. Например, Агентство лекарственных препаратов Швеции (Lӓkemedelsverket) самостоятельно составляет и ведет такой перечень на основании трех критериев: одинаковая фармацевтическая субстанция, одинако- вое содержание фармацевтической субстанции, иная медицинская эквивалентность [8]. Подход к определе- нию взаимозаменяемости Агентством лекарственных препаратов Швеции основан на концепции биоэкви- валентности [9]. В Германии перечень взаимозаменяе- мости не составляется, признание взаимозаменяемо- сти происходит после подтверждения биоэквивалент- ности, т.е. на пострегистрационном этапе. Субъектами, признающими взаимозаменяемость, являются либо больничные кассы, либо работники аптек - те, кто на- прямую осуществляет снабжение и отпуск лекарствен- ных препаратов [10]. Таким образом, согласно подходам Европейского агентства по лекарственным средствам (European Med- icines Agency - EMA) и FDA термины «взаимозаменяе- мость» и «терапевтическая эквивалентность» представ- ляют собой грани одной проблемы [5, 7, 11]. Согласно подходам Всемирной организации здраво- охранения (ВОЗ) концепция терапевтической эквива- лентности лекарственных препаратов, полученных методом химического синтеза, т.е. воспроизведенных, целиком и полностью основана на биоэквивалентно- сти сравниваемых средств [11]. Таким образом, в целом воспроизводятся подходы, используемые в США и странах ЕС [12, 13]. Наиболее подробно подходы к определению тера- певтической эквивалентности описаны в США (FDA). Согласно подходу FDA терапевтически эквивалентны- ми признаются те лекарственные препараты, которые удовлетворяют следующим общим критериям [6]: Являются фармацевтическими эквивалентами в силу: а) идентичного содержания одинаковой фармацев- тической субстанции в одинаковой лекарственной форме при одинаковом пути введения; б) соответствия фармакопейным или иным дей- ствующим стандартам по дозировке, качеству, чистоте и подлинности. Являются биоэквивалентными, т.е.: а) в отношении них отсутствуют известные или по- тенциальные причины небиоэквивалентности (напри- мер, водные растворы для внутривенного введения за- ведомо признаются биоэквивалентными), и они удов- летворяют приемлемым стандартам in vitro (биовей- вер); или б) при наличии таких известных или потенциальных причин они удовлетворяют надлежащим стандартам биоэквивалентности (т.е. проведены исследования биоэквивалентности). Подтверждены их безопасность и эффективность. Сопровождаются правильной (обоснованной) ин- формацией о лекарственном препарате в его инструк- ции по применению. Производятся в соответствии с текущими правила- ми надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice - GMP). Следует отметить, что на основании этого определе- ния можно заключить, что не всякий воспроизведен- ный лекарственный препарат является взаимозаменяе- мым по отношению к оригинальному. Это обусловлено тем, что не каждый воспроизведенный лекарственный препарат удовлетворяет 1-му критерию терапевтиче- ской эквивалентности. Первый критерий: фармацевтическая эквивалентность и соответствие стандартам качества Лекарственные препараты признаются фармацевти- ческими эквивалентами, если они содержат одинако- вую(ые) фармацевтическую(ие) субстанцию(и) в той же лекарственной форме, с тем же путем введения и совпа- дают по дозировке или концентрации. Фармацевтиче- ски эквивалентные лекарственные препараты содержат одинаковое количество фармацевтической субстанции в той же лекарственной форме и удовлетворяют тем же фармакопейным требованиям или, в их отсутствие, стандартам препарата сравнения (т.е. по дозировке, ка- честву, чистоте и подлинности), но могут различаться по характеристикам, например форме, конфигурации риски, механизму высвобождения, упаковке, вспомога- тельным веществам (включая красители, ароматизато- ры, консерванты), сроку годности и, в определенных пределах, информации о препарате [6, 14, 15]. Лекарственные препараты признаются фармацевти- чески альтернативными, если они в качестве фарма- цевтической субстанции содержат одинаковое(ые) действующее(ие) начало(а), но представляющее(ие) собой разные соли, эфиры или комплексы действую- щего начала или различаются по лекарственной фор- ме или дозировке. Таким образом, лекарственные фор- мы и дозировки в пределах одного действующего нача- ла (международного непатентованного/группировоч- ного наименования) являются фармацевтическими альтернативами, равно как и препараты с модифици- рованным высвобождением по сравнению с лекарст- венными формами с немедленным высвобождением, содержащими одинаковую фармацевтическую суб- станцию [6, 14, 15]. То есть фармацевтические альтер- нативы (например, фармацевтические субстанции в виде разных солей: периндоприла аргинин и периндо- прила эрбумин) не признаются терапевтически экви- валентными. Кроме того, важным аспектом в этом критерии яв- ляется указание на удовлетворительное качество (со- ответствие фармакопейным или иным стандартам) ле- карственного препарата. Следует отметить, что соот- ветствие производства правилам GMP не является тем же, что и удовлетворительное качество. Требование о соблюдении принципов и правил GMP является от- дельным требованием терапевтической эквивалентно- сти лекарственных препаратов (см. ниже). Таким обра- зом, лекарственный препарат должен удовлетворять стандартам качества и производиться надлежащим об- разом, поскольку в некоторых случаях воспроизведен- ные лекарственные препараты не удовлетворяют тре- бованиям о надлежащем их качестве [16]. Второй критерий: подтверждение биоэквивалентности В основе концепции биоэквивалентности лежит те- зис, что если лекарственный препарат содержит фарма- цевтическую субстанцию, которая химически идентич- на и поступает к месту своего действия с той же скоро- стью и в той степени (количестве), что и другого ле- карственного препарата, то он эквивалентен такому ле- карственному препарату и может заменить его [6, 12, 14]. В России же сложилось неправильное мнение, что био- эквивалентность - это исключительно подтверждение сравнительной биодоступности (как правило, эквива- лентности по времени достижения максимальной кон- центрации и площади под кривой) [17]. Согласно подхо- дам США [18], ЕС [14] биоэквивалентность можно под- твердить с помощью следующих методов: сравнительные фармакокинетические исследова- ния in vivo; сравнительные фармакодинамические исследова- ния in vivo; сравнительные клинические исследования; исследования in vitro (биовейвер) [13-15, 19]: сравнительный тест кинетики растворения (сравнительный профиль растворения); биовейвер на основании биофармацевтической классификационной системы (принадлежность фармацевтической субстанции к I или III классу по данной системе); наличие подтвержденной корреляции in vitro-in vivo. Выбор исследования зависит от места действия (точ- ки приложения) фармацевтической субстанции (дей- ствующего начала) и способности дизайна исследова- ния сравнить доставку фармацевтической субстанции, содержащейся в двух препаратах, к месту действия. Под биоэквивалентными лекарственными препара- тами понимаются фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, ко- торые при исследованиях в схожих эксперименталь- ных условиях проявляют сопоставимую биодоступ- ность (см. ниже). Следует отметить, что в отличие от модели терапевтической эквивалентности в модели биоэквивалентности фармацевтические альтернативы могут быть биоэквивалентными. Один из возможных вариантов, при котором признается биоэквивалент- ность лекарственных препаратов [6]: а) исследуемый препарат по скорости и степени аб- сорбции несущественно отличается от препарата сравнения при однократном или многократном при- менении в одинаковой молярной дозе фармацевтиче- ской субстанции в аналогичных экспериментальных условиях; или б) препарат по степени абсорбции несущественно отличается от препарата сравнения при однократном или многократном применении в одинаковой моляр- ной дозе фармацевтической субстанции в аналогич- ных экспериментальных условиях, а отличия в скоро- сти абсорбции от препарата сравнения запланирова- ны, отражены в предлагаемой информации о лекарст- венном препарате и незначимы для достижения эф- фективной концентрации его в организме при дли- тельном применении и для реализации клинических эффектов препарата. Это модель фармакокинетического исследования биодоступности. Если описанные подходы неприме- нимы (например, не предусмотрено всасывание ле- карственных препаратов в кровоток), в целях подтвер- ждения биоэквивалентности допускается использо- вать другие методы исследования. В некоторых случаях биоэквивалентность можно подтвердить с помощью in vitro стандарта биоэквива- лентности, особенно если такое исследование in vitro коррелирует с данными биоэквивалентности у челове- ка in vivo [13, 19]. В иных случаях биоэквивалентность также подтверждают с помощью сравнительных кли- нических или фармакодинамических исследований [20]. Под термином «биодоступность» понимается ско- рость и степень всасывания фармацевтической суб- станции (действующего начала) из лекарственного препарата и ее доступности в месте действия. Биодо- ступность лекарственных препаратов, не всасываю- щихся в системный кровоток, допускается оценивать с помощью параметров, способных отразить скорость и степень доступности фармацевтической субстанции (действующего начала) в месте действия. Биоэквивалентность характеризуется эквивалент- ным достижением одной и той же фармацевтической субстанции, содержащейся в двух и более лекарствен- ных препаратах, места своего действия. В классиче- ской фармакокинетической модели такая эквивалент- ность достигается за счет сопоставимой скорости и степени абсорбции фармацевтической субстанции из биоэквивалентных лекарственных препаратов. Третий критерий: подтверждение эффективности и безопасности Взаимозаменяемость воспроизведенных лекарст- венных препаратов должна признаваться лишь по от- ношению к оригинальным лекарственным препаратам (лекарственным препаратам сравнения), безопасность и эффективность которых подтверждена адекватными и строго контролируемыми исследованиями [21, 22] и зарегистрированными на основании полного регист- рационного досье. Требования к полному регистра- ционному досье описаны в модулях 3-5 Общего тех- нического документа [23]; они с научной точки зрения раскрывают юридические требования к подтвержде- нию безопасности и эффективности новых лекарст- венных препаратов, содержащиеся в Дополнении I к Директиве 2001/83/EC [7]. Четвертый критерий: правильная, обоснованная информация в инструкции по применению Информация о препарате, содержащаяся с инструк- ции по применению, является неотъемлемым услови- ем при подтверждении терапевтической эквивалент- ности. Инструкция по применению терапевтически эквивалентного лекарственного препарата в целом не должна отличаться от инструкции по применению оригинального лекарственного препарата (лекарст- венного препарата сравнения) [6]. Отсутствие унифи- цированной с оригинальным лекарственным препара- том информации (актуальной информации об опыте клинического применения) и путей решения этой проблемы является одним из препятствий на пути внедрения концепции взаимозаменяемости. В настоящее время в Российской Федерации ин- струкции по применению воспроизведенных ле- карственных препаратов во многих случаях отли- чаются от инструкций оригинальных лекарственных препаратов и между собой [24]. Кроме того, инструк- ции по применению оригинальных лекарственных препаратов могут отличаться от актуальной инфор- мации об опыте клинического применения, указан- ной в инструкции по применению, одобренной в стране производителя или на веб-порталах других ре- гуляторов обращения лекарственных средств. Подоб- ная система обеспечения унификации информации в инструкциях по применению действующим законо- дательством не предусмотрена. За рубежом эта ин- формация непрерывно обновляется, приводя к по- стоянному внесению изменений в инструкции как оригинальных, так и воспроизведенных лекарствен- ных препаратов. В России до 2010 г. одним из инстру- ментов обеспечения единства информации в ин- струкциях по применению воспроизведенных ле- карственных препаратов служил Государственный ре- естр типовых клинико-фармакологических статей, публиковавшийся в Государственном реестре ле- карственных средств. Следует отметить, что в ЕС ана- логи типовых клинико-фармакологических статей активно используются и обеспечивают одинаковость инструкций по применению на всей его территории. К ним, в частности, относятся Core Summary of Prod- uct Characteristics (типовая инструкция по примене- нию), а также инструкции по применению, согласо- ванные EMA или Координационной группой по про- цедуре взаимного признания и децентрализованной процедуре по лекарственным препаратам для меди- цинского применения (Coordination group for Mutual recognition and Decentralised procedures - Human, CMDh). Без обеспечения единства и непротиворечи- вости информации, содержащейся в инструкциях по применению терапевтически эквивалентных ле- карственных препаратов, внедрение системы взаимо- заменяемости невозможно. Пятый критерий: соблюдение правил GMP Введение правил организации и контроля качества лекарственных средств в РФ запланировано на 1 янва- ря 2014 г. [25]. Однако реализация этих требований как с юридических, так и инфраструктурных позиций на данный момент проработана недостаточно. На сегодняшний день неясно, каким образом будет обеспечиваться соблюдение принципов и руководств GMP на пострегистрационном этапе, в том числе зару- бежными производителями готовых препаратов и фармацевтических субстанций; будет ли осуществ- ляться признание сертификатов GMP, выданных упол- номоченными органами третьих стран. Это особенно актуально в отношении стран с менее строгим по сравнению с европейским и американским регулиро- ванием качества готовых препаратов и фармацевтиче- ских субстанций, например Индии, Китая. При этом важно не только и не сколько однократное подтвер- ждение соответствия правилам GMP на предрегистра- ционном этапе, а повседневное неукоснительное со- блюдение этих правил на протяжении всего постре- гистрационного периода, пока рассматриваемый ле- карственный препарат находится в гражданском обо- роте РФ. Например, в ЕС сами правила, а также их обеспече- ние регламентируется примерно 40 документами, за- нимающими в общей сложности 500-600 страниц [26]. Биологические лекарственные препараты Опыт США В основе взаимозаменяемости биологически аналогичных лекарственных препаратов (биоаналогов) ле- жит концепция биоаналогичности [5], представляю- щая разновидность терапевтической эквивалентности в отношении лекарственных препаратов биологиче- ского происхождения. Несмотря на то что вопросы взаимозаменяемости биоаналогов в США стоят достаточно остро, FDA до сих пор не утвердило научные подходы и детальные нормативно-правовые требования к подтверждению биоаналогичности [27]. Однако такие требования, ве- роятнее всего, в скором времени появятся, поскольку на то есть прямое указание конгресса, выразившееся в принятии Закона о ценовой конкуренции лекарствен- ных препаратов и инновациях от 2009 г. [28]. Указан- ный закон вносит изменения в секцию 262 главы 42 Кодекса федеральных постановлений (регулирующей вопросы регистрации биологических лекарственных препаратов). В части «i» обновленной секции 262 главы 42 упомя- нутого Кодекса дано определение биоаналогам [28]. Термин «биоаналог», или «биоаналогичность», в от- ношении биологического лекарственного препарата означает, что: а) биологический лекарственный препарат высоко- аналогичен лекарственному препарату сравнения, не- смотря на небольшие различия в клинически неактив- ных компонентах; б) отсутствуют клинически значимые различия меж- ду биологическим лекарственным препаратом и ле- карственным препаратом сравнения с точки зрения безопасности, чистоты и активности. При этом в пункте 4 части «i» секции 262 главы 42 упомянутого Кодекса отдельно указано, что подтвер- ждение биоаналогичности влечет за собой признание взаимозаменяемости, которая трактуется как отсут- ствие необходимости в медицинском вмешательстве при замене одного биологического лекарственного препарата другим [28]. К тому же ведомство в середине 2012 г. опубликовало проекты руководств о научных принципах подтвер- ждения биоаналогичности [29-31]. При этом научный диспут все более и более набира- ет обороты, на первое место встают вопросы подтвер- ждения аналогичного качества - метод «отпечатков пальцев», выделяются разные степени аналогичности, на основании которых предполагается предъявлять разные требования к объему доклинических и клини- ческих исследований [32-34]. Таким образом, несмотря на возможность признания взаимозаменяемости биологических лекарственных препаратов в принципе, США не выработали четких критериев такого признания. Опыт ЕС Согласно части 4 статьи 10 Директивы 2001/83/EC [7]: если биологический лекарственный препарат, ана- логичный биологическому лекарственному препарату сравнения, не подпадает под определение воспроизве- денного лекарственного препарата, особенно в силу различий по сырью или различий в процессах про- изводства между биологическим лекарственным пре- паратом и биологическим лекарственным препаратом сравнения, в отношении таких различий необходимо представить соответствующие результаты доклиниче- ских и клинических исследований. Вид и объем пред- ставляемых дополнительных данных должны удовле- творять соответствующим критериям, указанным в До- полнении I и соответствующих подробных руковод- ствах [35-37]. Прочие результаты испытаний и иссле- дований из досье лекарственного препарата сравнения представлять не требуется (см. обсуждение вопроса полного регистрационного досье). В обоснование упо- мянутого тезиса о необходимости подтверждать био- аналогичность Министерство здравоохранения Кана- ды (Health Canada) 21 января 2013 г. выпустило коммю- нике о лекарственных препаратах, содержащих боту- лотоксин. Все они: Ботокс, Ксеомин, Диспорт, Мио- блок - были зарегистрированы в качестве оригиналь- ных, их биологическая аналогичность друг другу не подтверждалась, поэтому они не являются терапевти- чески эквивалентными (взаимозаменяемыми), что и требует отражать регулятор в инструкции по примене- нию каждого из лекарственных препаратов [38]. В отличие от терапевтической эквивалентности вос- произведенных лекарственных препаратов с немед- ленным высвобождением концепция терапевтической эквивалентности биоаналогов, а также липосомальных лекарственных препаратов, лекарственных препара- тов с разным механизмом модифицированного высво- бождения, лекарственных препаратов для местного и наружного применения и т.п. в Европе, как и в США, проработана недостаточно полно [5]. Тем не менее отдельные страны ЕС так или иначе ре- гулируют такие вопросы. Например, в упомянутом пе- речне, разработанном Агентством лекарственных пре- паратов Швеции, помимо замещаемых (взаимозаме- няемых) воспроизведенных лекарственных препара- тов представлены также замещаемые биоаналоги [8]. Комиссия по оценке лекарственных препаратов (Medicines Evaluation Board) - регулятор Королевства Нидерландов - считает возможным применение био- аналогов, таким образом признавая их терапевтиче- скую эквивалентность, однако рекомендует воздержи- ваться от бесконтрольной замены биологических ле- карственных препаратов и продолжать терапию од- ним препаратом как можно дольше [5]. В Германии взаимозаменяемость биоаналогов и их регистрация - это две разные процедуры. Биоаналоги не являются автоматически взаимозаменяемыми. Авто- матическая взаимозаменяемость признается лишь в отношении параллельно дистрибьютируемых биоаналогов, поскольку они производятся на одной площад- ке. В остальных случаях решающее слово о взаимоза- меняемости остается за врачом [10]. Таким образом, са- му взаимозаменяемость, как указывалось, признает не регистрирующий орган, а субъекты, занимающиеся снабжением лекарственными препаратами или их на- значением [10]. Подходы ВОЗ Подходы к терапевтической эквивалентности биологических лекарственных препаратов (биоаналогов) ВОЗ проработаны лишь на принципиальном уровне [39]. ВОЗ настаивает, что подтверждение биоаналогич- ности равносильно подтверждению терапевтической эквивалентности, влекущему за собой признание взаи- мозаменяемости [39]. Согласно ВОЗ взаимозаменяе- мость биологических лекарственных препаратов но- сит в первую очередь социальную направленность; ее основной целью является равный доступ каждого че- ловека к качественным, безопасным и эффективным лекарственным препаратам [39]. Тем не менее в отличие от ЕС, распространившего правила биоаналогичности на все лекарственные пре- параты, содержащие биологические фармацевтиче- ские субстанции [7], ВОЗ на сегодняшний день фокуси- рует свое внимание лишь на биотехнологических ле- карственных препаратах, полученных с помощью тех- нологии рекомбинантной ДНК [39]. Взаимозаменяемость в РФ На сегодняшний день взаимозаменяемость лекарст- венных препаратов в международно признанном ее понимании в РФ отсутствует. Это обусловлено несогла- сованностью отечественного законодательства в сфе- ре обращения лекарственных средств с зарубежными (и в первую очередь европейскими) подходами, а так- же отсутствием базовых предпосылок обеспечения те- рапевтической эквивалентности и взаимозаменяемо- сти, а именно надлежащих практик: производствен- ной, дистрибьюторской, лабораторной, клинической и фармаконадзорной. Законодательные определения воспроизведенного ле- карственного препарата, биоэквивалентности и тера- певтической эквивалентности некорректны [25], опреде- ления (биодоступность, взаимозаменяемость, препарат сравнения и т.д.), содержащиеся в проекте поправок к Федеральному закону от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обраще- нии лекарственных средств» [40], также требуют дора- ботки с учетом общепринятых подходов. Например, под терапевтической эквивалентностью, согласно этому закону, понимается «одинаковость свойств лекарственных препаратов определенной ле- карственной формы, а также одинаковость показате- лей безопасности и эффективности лекарственных препаратов, одинаковых клинических эффектов при их применении», подтверждаемая путем проведения клинического исследования [40], что противоречит международно признанным подходам. Все перечисленное препятствует подтверждению те- рапевтической эквивалентности на теоретическом уровне, поскольку терминологическая путаница поз- воляет по-разному трактовать критерии терапевтиче- ской эквивалентности и условия их выполнения, а так- же не позволяет обеспечивать ее в реальности, по- скольку контроль и надзор за выпущенными в оборот лекарственными препаратами не соответствует обще- мировым стандартам. Заключение Таким образом, за рубежом лекарственные препара- ты синтетического происхождения признаются тера- певтически эквивалентными (и впоследствии взаимо- заменяемыми), если они удовлетворяют изложенным критериям, несмотря на возможные различия в других характеристиках, например форме, конфигурации риски, механизмах высвобождения, упаковке, некото- рых вспомогательных веществах (например, красите- лях, ароматизаторах, консервантах), сроке годности, незначимой информации о препарате (например, на- личие определенных фармакокинетических сведе- ний) и условиях хранения. Если такие сведения значимы для лечения отдельно- го пациента, лечащему врачу целесообразно потребо- вать отпуск препарата по торговому наименованию. Тем не менее, учитывая это ограничение, считается, что препараты, расцененные как терапевтически экви- валентные, допускается заменять с обоснованным ожиданием, что замененный препарат проявит тот же профиль клинической эффективности и безопасно- сти, что и назначенный по торговому наименованию препарат [6]. Кроме того, каждый зарегистрированный лекарствен- ный препарат должен быть объектом непрерывного ре- гуляторного наблюдения. Время от времени производи- тели зарегистрированных препаратов могут нарушать одно или несколько положений требований к их каче- ству, безопасности и эффективности. В этом случае сле- дует предпринимать необходимые принудительные ме- ры по прекращению нарушения, обеспечивая изъятие препарата из оборота путем добровольного отзыва, конфискации или иных принудительных мер. Вопросы пострегистрационного обеспечения каче- ства, безопасности и эффективности лекарственных препаратов стоят наиболее остро, поскольку, несмотря на то что по результатам экспертизы лекарственных средств регистрируются качественные, безопасные и эффективные лекарственные препараты, на постре- гистрационном этапе контроль за соблюдением прин- ципов и руководств GMP снижается, а процедуры фар- маконадзора, эквивалентные зарубежным стандартам, не выполняются. Что касается биологических препаратов, в настоя- щее время разработаны строгие подходы к подтвер- ждению их терапевтической эквивалентности, однако четкие критерии установления взаимозаменяемости все еще находятся на этапе активной разработки. В разных странах ЕС, США, а также в ВОЗ подходы к определению биоаналогичности различаются, однако можно выделить основные положения, которые могли бы применяться в России: Взаимозаменяемость биологически аналогичных лекарственных препаратов (биоаналогов) и кон- цепция биологической аналогичности тесно взаи- мосвязаны друг с другом. Биоаналогичность подразумевает отсутствие кли- нически значимых различий между биологиче- ским лекарственным препаратом и лекарственным препаратом сравнения с точки зрения качества, безопасности и эффективности, подтвержденное результатами соответствующих испытаний и ис- следований. Необходимо воздерживаться от бесконтрольной замены биологических лекарственных препаратов, несмотря на их биоаналогичность, и продолжать терапию одним препаратом как можно дольше. Выводы Учитывая изложенное, а также принимая во внима- ние зарубежный опыт применения концепций тера- певтической эквивалентности и взаимозаменяемости, при подготовке отечественной концепции взаимоза- меняемости лекарственных препаратов необходимо: Иметь международно принятые определения взаи- мозаменяемости, терапевтической эквивалентности, биоэквивалентности, биодоступности и воспроизве- денного лекарственного препарата. Рассмотреть вопрос о возможности признания биоаналогичных лекарственных препаратов как взаи- мозаменяемых, с учетом описанных положений. Предусмотреть разные правила подтверждения биоэквивалентности и терапевтической эквивалент- ности разных лекарственных форм, физико-химиче- ских и/или фармакокинетических свойств фармацев- тических субстанций (процедура биовейвера, возмож- ность проведения фармакодинамических и иных, по- мимо изучения биодоступности, фармакокинетиче- ских и клинических исследований). Обеспечить унификацию информации о препара- те, содержащейся в инструкциях по применению всех воспроизведенных лекарственных препаратов. Описать принципы выбора препарата сравнения (в том числе оригинального препарата). Охватить концепцией взаимозаменяемости упа- ковщиков, фасовщиков и дистрибьюторов лекарствен- ных препаратов; лекарственные препараты, произве- денные на разных производственных площадках. Предусмотреть юридические последствия призна- ния взаимозаменяемости, поскольку оценка терапев- тической эквивалентности есть научное суждение, ос- нованное на доказательствах, тогда как принцип взаи- мозаменяемости включает социальную и экономиче- скую составляющую, формируемую государством и на- правленную на создание большей доступности ле- карственной терапии для потребителей.

About the authors

A. N Mironov

A. N Vasil'ev

E. V Gavrishina

R. R Niyazov

D. P Romodanovskiy

D. V Goryachev

References

Supplementary files