Osnovnye printsipy regulyatsii energeticheskogo balansa

Full Text

М асса тела определяется балансом между по- треблением энергии и ее расходом. Несмотря на ежедневную вариабельность состава пищи и физических нагрузок, у взрослого здорового челове- ка масса тела остается стабильной на протяжении мно- гих лет. При ожирении поступление энергии превыша- ет ее затраты. В регуляции энергетического обмена участвуют центральные и периферические механизмы. Цент- ральный контроль реализуется с участием эффек- торных систем головного мозга (нейропептиды, моно- амины, эндоканнабиноиды и др.). Периферическая регуляция обеспечивается сигналами, исходящими от гормонов, характеризующих объем жировых депо (лептин, инсулин), ряда других гормонов желудочно- кишечного тракта (глюкагоноподобный пептид-1, гре- лин и т.д.), нутриентов (глюкоза, свободные жирные кислоты и др.). Центральная нервная система получает информа- цию о состоянии энергетического статуса организма от периферических органов с помощью метаболиче- ских, эндокринных и нейрональных сигналов. На ос- новании анализа поступившей информации форми- руются адекватные реакции, направленные на обес- печение долгосрочного (поддержание массы тела) и краткосрочного (инициация либо прекращение прие- ма пищи) контроля гомеостаза. В реализации гомео- статических механизмов участвуют прежде всего гипо- таламус и ствол, эти регионы мозга тесно взаимодей- ствуют с кортико-лимбическими структурами, обес- печивающими когнитивный, мотивационный и эмо- циональный контроль пищевого поведения [1, 2]; рис.1. Дугообразные ядра гипоталамуса играют приоритет- ную роль в интеграции сигналов, регулирующих энер- гетический гомеостаз. Привилегированность дугооб- разных ядер в гомеостатическом контроле энерго- обмена определяется их соседством со срединным воз- вышением - одним из циркумвентрикулярных орга- нов головного мозга, капилляры которых имеют фе- нестры (окошки). Наличие фенестр создает идеальные условия для преодоления гематоэнцефалического барьера множеству периферических гормональных сигналов. Дугообразные ядра содержат два дискретных пула нейронов. Один из них продуцирует нейропеп- тид Y (НПY) и агутиподобный белок (АПБ), другой пул клеток - проопиомеланокортин (ПОМК) и кокаин-ам- фетаминрегулируемый транскрипт (КАРТ). Учитывая, что именно эти группы клеток в первую очередь полу- чают и преобразовывают поступающую с периферии информацию о состоянии энергетического баланса, их относят к нейронам первого порядка. Нейроны, содержащие НПY и АПБ, стимулируют прием пищи, т.е. оказывают анаболическое воздей- ствие, в то время как другой пул клеток, содержащий ПОМК и КАРТ, подавляет процессы потребления пищи, т.е. обладает катаболическим эффектом. Обе группы нейронов связаны с паравентрикулярными ядрами, вентромедиальными ядрами, дорсомедиальной, лате- ральной и перифорникальной областью гипоталамуса, где содержатся нейроны второго порядка, также уча- ствующие в регуляции питания и расхода энергии. ПОМК- и АПБ-содержащие нейроны дугообразных ядер прямо или косвенно взаимодействуют с множе- ством гормонов, нейромедиаторов и нутриентов, во- влеченных в регуляцию энергетического баланса, в том числе с лептином, инсулином, глюкозой, грели- ном, пептидом YY, НПY, β-эндорфином, эндогенными каннабиноидами, γ-аминомасляной кислотой, орекси- нами, дофамином, серотонином и т.д. Инсулин и леп- тин ингибируют активность НПY/АПБ-содержащих нейронов и стимулируют ПОМК/КАРТ-продуцирую- щие нейроны, что приводит к подавлению аппетита и снижению массы тела. Грелин повышает аппетит пу- тем блокады ПОМК/КАРТ-нейронов и активации НПY/АПБ-нейронов [3]. Помимо гипоталамуса, важнейшую роль в гомеоста- тической регуляции энергообмена играет ствол мозга. Основной структурой ствола, принимающей участие в энергообмене (интерпретации периферических сиг- налов и дальнейшей их трансляции в гипоталамус), яв- ляется дорсальный вагусный комплекс. Он включает дорсальные ядра блуждающего нерва, ядра одиночно- го тракта и заднюю крайнюю область (area postrema). Задняя крайняя область (участок ромбовидной ямки, расположенный кзади и латерально от треугольника блуждающего нерва), как и срединное возвышение, от- носится к числу циркумвентрикулярных органов. Бла- годаря неполному гематоэнцефалическому барьеру в этой зоне периферические сигналы насыщения имеют возможность непосредственно поступать в ствол моз- га. Кроме того, обширные нейрональные связи между стволом и гипоталамическими ядрами обеспечивают альтернативный путь коммуникации циркулирующих сигналов голода и насыщения с гипоталамусом. Ней- роанатомическую связь между желудочно-кишечным трактом и мозгом обеспечивает блуждающий нерв, его афферентные волокна передают информацию о со- стоянии наполнения желудка, уровне гастроинтести- нальных гормонов и свободных жирных кислот [4]. Как у животных, так и у человека нейрональные структуры, обеспечивающие гомеостатический конт- роль энергообмена, взаимодействуют с гораздо более объемными и сложно организованными отделами мозга, вовлеченными в когнитивный и эмоциональ- ный контроль аппетита. В целом данный комплекс не только регулирует внутренний обмен, но и обеспечи- вает адаптацию метаболических потребностей орга- низма к условиям окружающей среды. Например, именно поэтому голодная мышь-полевка в течение длительного времени не покидает нору, вблизи кото- рой охотится лиса. Вкусная пища как один из видов удовольствия является мощным орексигенным стиму- лом даже при отсутствии истинного дефицита энер- гии в организме. Чувство удовольствия обеспечивается рядом структур и медиаторных систем головного моз- га, формирующих систему награды (reward system) [5]. У человека церебральная система награды включает несколько отделов неокортекса (орбитофронтальная кора, островковая доля коры, поясная извилина), ста- рую лимбическую кору (гиппокамп, миндалина), поло- сатое тело (прилежащие ядра, бледный шар), гипотала- мус (латеральная и перифорникальная зоны), вент- ральную тегментальную область. Указанные структуры вовлечены в процессы получения удовольствия от фи- Рис. 1. Структуры мозга, обеспечивающие гомеостатический и гедонистический контроль энергообмена [по A.Hirschberg, с модификацией]. ма Кортико- лимбическая центральному действию как на гомеостатический, так и гедонистический контроль аппетита сибутрамин способствует нормализации пищевого поведения и выработке правильных пищевых стереотипов [7]. За счет активации β2- и β3-адренорецепторов сибутрамин усиливает процессы термогенеза и увеличивает расход энергии в организме [8-10]; рис. 2. Принципиальным свойством сибутрамина является систе Паравентрикулярные ядра др Латеральная гипоталамическая то, что он способствует более раннему наступлению чувства сытости. Человек избавляется от патологиче- ской привычки переедать, результатом чего является Дугообразные ядра зона постепенное и устойчивое снижение массы тела. Как показали исследования, 87% пациентов в дальнейшем Лептин Инсулин Грелин ПОМК/ КАРТ НПY/ АПБ Ствол придерживаются пищевого поведения, выработанного в процессе терапии сибутрамином. Комбинированный препарат Редуксин® (сибутра- мин + микрокристаллическая целлюлоза) обладает самой широкой собственной доказательной базой по эффективности и безопасности среди всех сибутра- минсодержащих препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации. Лечение Редуксином инициируют с начальной дозы 10 мг, принимаемой однократно утром, независимо от приема пищи. В дальнейшем оценивается эффектив- Рис. 2. Механизм действия сибутрамина. ность проводимой терапии; если не достигнуто сниже- ние массы тела на 2 кг и более в течение первых 4 нед Проекции нейронов и рецепторы серотонина; префронтальная кора, миндалина, прилежащие ядра Редуксин® Серотонин Активация термогенеза за счет рецепторов норадреналина применения, доза Редуксина увеличивается до 15 мг/сут. Рекомендуется в начале 1-го месяца лечения контролировать частоту сердечных сокращений, арте- риальное давление каждые 2 нед, в дальнейшем 1 раз в 1-3 мес. Анализ существующих данных свидетельству- ет, что регулярный прием Редуксина в дозе 10-15 мг позволяет легко и эффективно соблюдать рекомендаснижает секрецию НПY повышает секрецию ПОМК зиологических стимулов, направленных на выживание вида (прием пищи и жидкости, половое поведение), а также являются нейрональным субстратом патологи- ческой склонности к азартным играм и наркотической зависимости. Как полагают исследователи, у большинства больных ожирение в первую очередь связано с употреблением чрезмерного количества вкусной, т.е. сладкой и/или богатой жирами пищи. В основе подобного поведенче- ского стереотипа лежит дисбаланс между гомеостати- ческими (направленными на поддержание посто- янства внутренней среды) и гедонистическими (на- правленными на получение удовольствия, наслажде- ния) сигналами, регулирующими аппетит [6]. Это объ- ясняет необходимость включения медикаментозной терапии в комплексную схему лечения ожирения. Коррекция ожирения Фармакотерапия существенно повышает эффектив- ность немедикаментозных методов лечения: способ- ствует более значимому снижению массы тела, профи- лактике рецидивов, улучшению метаболических пока- зателей, что в конечном итоге предопределяет уве- личение приверженности больных лечению. Патоге- нетическими средствами для лечения ожирения яв- ляются препараты центрального действия, которые воздействуют на основные пути регуляции пищевого поведения и не только обеспечивают эффективное снижение массы тела, но и способствуют выработке правильного пищевого поведения. Центральное действие оказывают препараты, содер- жащие сибутрамин. Сибутрамин - селективный ин- гибитор обратного захвата нейромедиаторов - серо- тонина и норадреналина. Первоначально сибутрамин проходил клинические исследования как антидепрес- сант. В ходе этих исследований было обнаружено его выраженное анорексигенное действие. Благодаря ции врача по низкокалорийному питанию. Редуксин® в наблюдательных исследованиях В мае 2013 г. были подведены итоги самой крупно- масштабной в мировой практике Всероссийской на- блюдательной неинтервенционной программы мони- торинга безопасности применения препарата Редуксин® для снижения массы тела и сохранения до- стигнутого уменьшения веса при 6-месячном курсе ме- дикаментозной терапии больных с алиментарным ожирением в рутинной клинической практике «Весна» (национальный координатор программы - доктор ме- дицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии РМАПО А.С.Аметов) [11, 12]. Программа «Весна» проводилась на всей тер- ритории РФ и стала самым крупномасштабным в мире наблюдательным исследованием у пациентов с ожире- нием и избыточной массой тела. Общее число пациен- тов, включенных в программу, составило 34 719, в про- грамме приняли участие 1520 врачей разных специ- альностей: эндокринологи, терапевты, гастроэнтеро- логи, гинекологи, неврологи и кардиологи. В рамках программы проводился мониторинг (контроль) без- опасности 6-месячного применения Редуксина, а так- же оценивалось влияние 6-месячной терапии Редукси- ном на состояние здоровья и качество жизни пациен- тов. Основные результаты: применение препарата Редуксин® позволило у 48% пациентов добиться целе- вого снижения массы тела на 10-14%, 44% пациентов избавились от диагноза «ожирение», а 11,6% пациентов достигли своей идеальной массы тела (рис. 3). Показано, что снижение массы тела с помощью Редук- сина приводит к улучшению показателей жирового и уг- леводного обмена (7-15%). Пациенты научились конт- ролировать пищевое поведение, что служит гарантией закрепления полученных результатов и обеспечения стабильности снижения массы тела. Шестимесячный контроль потребления пищи при приеме Редуксина поз- волил пациентам выработать правильные привычки питания и снизить калорийность суточного рациона. Рис. 3. Динамика ИМТ у пациентов до лечения и после 6 мес терапии Редуксином. % 100 80 60 40 20 0 жирение» Ожирение 0,4% 15,6% 47% 25% 12% Динамика ИМТ 12% 48% 30% 8% 2% 44% пациенто снят диагноз Ожирения нет ИМТ До 25 25-29,9 30-34,9 35-39,9 40 и более До начала лечения Через 6 мес терапии Рис. 4. Распределение пациентов по параметру ИМТ в зависимости от длительности терапии. Распределение ИМТ у пациентов, закончивших 3-месячный курс терапии Редуксином (n=63) может влиять на возрастание сердечно-сосудистых рисков. Анализируя динамику антропометрических показа- телей в группах первых завершивших терапию 2098 пациентов, различавшихся по длительности тера- 11,1% 31,7% 57,1% 18,5-24,9 27-29,9 30-34,9 35-39,9 >40 19,0% 4,8%4,8% 50,8% 20,6% пии, необходимо отметить, что пролечившиеся только в течение 3 мес имели изначально более низкую массу тела, меньшие индекс массы тела (ИМТ) и окружность талии по сравнению с теми, кто прошел полугодовую терапию. В группе 3-месячного лечебного курса пре- обладали пациенты с ИМТ 30-34,9 (51,7%), тогда как в группе 6-месячного лечебного курса - пациенты с За 3 мес терапии у 23,8% пациентов был снят диагноз «ожирение» Распределение ИМТ у пациентов, закончивших 6-месячный курс терапии Редуксином (n=2035) ИМТ 35-39,9 (42,9%). В первой группе динамика сни- жения ИМТ составила 2,81±1,0, т.е. в среднем 7,5±2,82 кг, в то время как во второй группе удалось добиться снижения ИМТ на 5,17±12,22 (14,2±5,81 кг). При этом у 40,7% 15,6% 0,8% 42,9% 18,5-24,9 27-29,9 30-34,9 35-39,9 >40 27,4% 28,0% 1,6% 39,3% 3,7% 28,7% пациентов с 6-месячным курсом лечения удалось снять диагноз «ожирение», а 14% пациентов перевести из разряда «морбидное ожирение» в «ожирение 2-й степени» (рис. 4). Среди пациентов, получавших длительную (более 3 мес) терапию препаратом Редуксин® в дозе 10 мг, у 412 человек из 2035 наблюдался эффект «плато», т.е. За 6 мес терапии: у 28,7% пациентов снят диагноз «ожирение» у 14% пациентов снят диагноз «морбидное ожирение» Было отмечено, что систематический контроль состоя- ния пациентов с сердечно-сосудистой патологией поз- воляет избежать возникновения осложнений и добиться положительной динамики показателей (снижение арте- риального давления и частоты сердечных сокращений). В ходе программы «Весна» частота нежелательных ле- карственных явлений составила всего 2,8%, что говорит о благоприятном профиле безопасности препарата Ре- дуксин®. Программа «Весна» стала первым серьезным шагом к управлению и профилактике рисков примене- ния лекарственных препаратов для лечения ожирения и избыточной массы тела [11]. В настоящее время под руководством Эндокриноло- гического научного центра проводится еще более мас- штабная наблюдательная программа «ПримаВера» (на- циональный координатор программы - президент Российской академии медицинских наук, академик РАН и РАМН, президент Российской ассоциации эндо- кринологов И.И.Дедов). Данная программа направлена на внедрение в клиническую практику врачей разных специальностей алгоритма мониторинга эффективно- сти и безопасности терапии ожирения. Реализация данного алгоритма позволяет врачу любой специ- альности правильно отбирать пациентов, которым по- казано применение препарата, корректировать дозу в зависимости от результатов лечения и его влияния на сердечно-сосудистую систему, позволяет на ранних сроках отслеживать не ответивших на терапию паци- ентов, у которых дальнейшее применение Редуксина остановка в процессе похудения. При этом важно от- метить, что у пациентов, не ответивших на терапию Ре- дуксином в течение 3 мес, но продолживших лечение, эффект «плато» проявлялся в 1,7 раза чаще, чем у паци- ентов, соответствующих критерию ответа на терапию, однако носил временный характер. Еще одним параметром контроля рисков терапии, который важно оценивать в рамках длительного (4-6 мес) применения Редуксина, является обратный набор массы тела, т.е. ее увеличение на 3 кг от ранее до- стигнутой сниженной массы тела. Среди пациентов этой группы, ответивших на терапию (по оценке на 3-й месяц лечения), обратный набор массы тела заре- гистрирован лишь в 0,34% случаев. Возможной причи- ной было отсутствие приверженности пациентов тера- пии и рекомендациям врача. Таким образом, можно с уверенностью говорить о целесообразности как минимум 6-месячного курса терапии Редуксином для достижения целевого сниже- ния массы тела на 10-14% от исходного и закрепле- ния полученного результата. Уменьшение окружности талии после 3 и 6 мес терапии составило 5,85±3,31 и 10,35±6,94 см соответствен- но, что может также говорить о пользе более длитель- ной терапии Редуксином для снижения количества висцерального жира и уменьшения факторов риска развития и осложнения сахарного диабета типа 2. На сегодняшний день очень актуальной остается оценка влияния терапии на качество жизни. В частно- сти, для пациентов с ожирением и сахарным диабетом существует удобный для врача и пациента «Опросник по оценке общего самочувствия и эмоционального благополучия пациентов» (русскоязычная валидиро- Рис. 5. Изменение оценки общего самочувствия и эмоционального благополучия за время терапии Редуксином. Повышение общего благополучия пациентов 34 необходимости расширения изучаемой популяции, а также более продолжительного периода наблюдения. Таким образом, на основе данных Всероссий- ской наблюдательной программы «ПримаВера» показано, что шестимесячный курс терапии Редуксином приводит к достижению целевого 29 24 24,23 19 16,69 14 Δ4,12 22,89 28,35 Δ11,6 27,85 снижения веса, закреплению правильных при- вычек питания и улучшает общее самочувствие и эмоциональное благополучие пациентов. Участие в наблюдательной программе «ПримаВера» и постоянный мониторинг терапии позволяют боль- шему числу врачей обрести опыт успешного примене- ния препаратов центрального действия, а также боль- шему числу пациентов действительно эффективно и Начало 3 мес 6 мес терапии лечения лечения Пациенты, закончившие 3-месячный курс терапии Пациенты, закончившие 6-месячный курс терапии У пациентов. закончивших 6-месячный курс терапии Редуксином, по сравнению с пациентами, закончившими 3-месячный курс терапии, показатели общего благополучия улучшаются в 2,81 раза больше. ванная версия The Well-Being Questionnaire, 12 - Item - W-BQ12). Опросник W-BQ12 был изначально задуман К.Брэдли в 1982 г. как метод оценки степени депрессив- ного состояния, беспокойства, а также разных аспек- тов эмоционального благополучия и предназначался для исследования Всемирной организацией здраво- охранения новых схем лечения диабета. Прежде всего он был разработан и использован К.Брэдли как психо- метрический тест в исследовании, изучающем пациен- тов с сахарным диабетом типа 2. Впоследствии он был валидирован и для пациентов с ожирением. В рассматриваемых группах уменьшение массы тела и окружности талии было связано со снижением ча- стоты негативных переживаний (согласно шкале нега- тивного благополучия), с повышением активности па- циента, уровня эмоционального благополучия, т.е. в конечном итоге качества жизни в целом. При этом у пациентов, закончивших 6-месячный курс терапии Редуксином, наблюдается более выраженное улучше- ние показателей благополучия и активности по сравнению с пациентами, закончившими 3-месячный курс терапии (рис. 5). Все пациенты из группы 6-месячного наблюдения продемонстрировали более низкие стартовые показа- тели по всем параметрам опросника W-BQ12 по сравнению с пациентами из группы 3-месячного на- блюдения. Однако различия в стартовых показателях, а также в наблюдаемой динамике изменений говорят о * безопасно снизить массу тела. В Наблюдательную про- грамму «ПримаВера» вовлечены уже более 3 тыс. вра- чей и 70 тыс. пациентов, как из лечебных учреждений мегаполисов, так и поселковых больниц на террито- рии всей РФ, что позволяет не только собрать уникаль- ные эпидемиологические данные, но и реализовать принципы активного мониторинга эффективности и безопасности применения Редуксина в существующей клинической практике, что необходимо для создания эффективных стратегий лечения ожирения.

About the authors

T. I Romantsova

References

Supplementary files