Optimizatsiya medikamentoznoy terapii‌‌ nachal'nykh povrezhdeniy epiteliya sheyki matki, assotsiirovannykh s virusom papillomy cheloveka

Full Text

С овременная медикаментозная терапия началь- ных изменений эпителия шейки матки, ассо- циированных с папилломавирусной инфекцией (ПВИ), включает большую группу иммунокорриги- рующих препаратов. Накопленный опыт их примене- ния уже доказал хорошую эффективность, однако до сих пор на гинекологических форумах выбор препа- рата и схемы лечения вызывает бурные дискуссии, ча- сто обусловленные большим количеством иммуномо- дуляторов при «жесткой конкуренции» фармакологи- ческих компаний. Благодаря развитию лабораторных методик, позволяющих определять ДНК- вирусную на- грузку, были получены новые данные в пользу имму- номодуляторов как препаратов, способствующих со- кращению вирусной нагрузки и времени персистен- ции вируса папилломы человека (ВПЧ) в шейке матки. В то же время рекомендуемые схемы и режимы лече- ния крайне разноплановые, что приводит к неадекват- ному сочетанию нескольких иммуномодуляторов или недостаточному дозированию препарата. Такие под- ходы дискредитируют метод, приводя к путанице в со- знании врачей и вызывая отрицательное отношение к медикаментозной терапии у женщин с низким уров- нем поражения эпителия шейки матки [1]. Одним из наиболее изученных в нашей стране и мировой прак- тике системных иммуномодуляторов, используемых при ПВИ с целью иммунокоррекции и элиминации ВПЧ, является инозин пранобекс. По данным исследо- ваний, противовирусное и иммуномодулирующее действие препарата позволяет до 98% случаев элими- нировать ВПЧ, в том числе ВПЧ высокого онкогенно- го риска [2]. Эффективность инозина пранобекса от- мечена как при клинической, так и при субклиниче- ской форме ПВИ (остроконечных кондиломах и цер- викальной интраэпителиальной неоплазии - CIN). При CIN препарат оказывается эффективным как на ранних стадиях, в том числе в качестве монотерапии, так и на поздних - в составе комбинированной ле- карственной и деструктивной терапии [3]. В комбина- ции с деструктивным лечением поражений шейки матки, вызванных ПВИ, снижает частоту рецидивов в 3 раза [4]. Обращает на себя внимание тот факт, что инозин пранобекс - единственный системный имму- номодулятор, официально включенный в российский Протокол ведения больных с папилломавирусной ин- фекцией [5]. В отношении же продолжительности применения препарата в качестве монотерапии при ПВИ наблюдаются некоторые разногласия в результа- те того, что данные литературы и регистрационные рекомендации допускают его использование как в течение 14, так и 28 дней. При этом сравнительные данные по эффективности и побочным эффектам двух предложенных схем пока отсутствуют. В этой связи в реальной клинической практике встречаются пациенты, принимающие препарат всего 7-10 дней и в низких дозировках, что часто является недостаточ- ным для достижения эффекта. Исходя из всего сказанного нами была предпринята попытка изучить эффективность и переносимость пре- парата Изопринозин (инозин пранобекс) для лечения ВПЧ-ассоциированных начальных изменений эпите- лия шейки матки в 28- и 14-дневных режимах в сравни- тельном аспекте между собой и группой контроля. Материал и методы Нами отобраны 128 пациенток репродуктивного возраста, имеющих цитологические признаки легкой дисплазии шейки матки и/или кольпоскопические из- менения эпителия. У всех выбранных больных патоло- гия ассоциировалась с ПВИ онкогенных типов, диаг- ностированной с помощью метода полимеразной цеп- ной реакции (ПЦР) в реальном времени. Общими для всех пациенток критериями включения в исследова- ние служили все перечисленные признаки: женщины от 20 до 50 лет с подтвержденным цитоло- гическим диагнозом легкой дисплазии шейки матки или атипичными клетками неясного генеза, но с кольпоскопической картиной начальных поражений эпителия шейки матки; обнаружение ВПЧ-инфекции онкогенных 16 и/или 18-го типов вируса в количестве ≥3 lg на 105 клеток методом ПЦР в режиме реального времени с помо- щью тест-системы «Амплисенс ВПЧ ВКР Скрин-Титр FRT» [6]; удовлетворительное общесоматическое состояние пациентки, соблюдающей адекватные меры контра- цепции на период лечения; отсутствие противопоказаний для приема инозина пранобекса; информированное согласие пациентки об участии в исследовании и возможности прекращения лечения досрочно в случае побочных проявлений или других причин при устном отказе больной. Критериями исключения служил один из нижепере- численных признаков: наличие противопоказаний к приему инозина пра- нобекса; выявление серьезных сопутствующих заболеваний с нарушением функции печени, почек, гемопоэза; беременность или кормление грудью; любые интеллектуальные или другие нарушения, влияющие на способность адекватно дать согласие или следовать процедурам, предусмотренным прото- колом; * Статья впервые опубликована в журнале «Акушерство и гинекология», 2014 г., №8. Подготовлена при поддержке ООО «Тева». Россия, 119049, Москва, ул. Шаболовка, д. 10, корп. 2. Тел. +7.495.6442234. Факс +7.495.6442235/36; www.teva.ru Таблица1. Клиническая характеристика групп пациентов Программы обследования 1-я группа 28 дней 50 мг/кг в сутки 2-я группа 14 дней 50 мг/кг в сутки 3-я группа контроль, наблюдение Всего женщин: 128 48 41 39 Средний возраст, лет 25,6±2,6 27,6±3,7 28,5±2,6 Цитологические изменения абс. % абс. % абс. % Норма или метаплазия 8 16,7 4 9,7 7 17,9 Дискератоз, лейкоплакия, атипия неясного генеза, ASCUS 11 22,9 9 21,9 6 15,4 Легкая дисплазия, LSIL 29 60,4 28 68,3 26 66,7 Данные расширенной кольпоскопии Норма 9 18,7 7 17,1 4 10,2 Признаки расширенной ЗТ, незавершенная ЗТ 8 16,7 6 14,6 9 23,1 Нежный ацетобелый эпителий, изменения легкой степени тяжести1 31 64,6 28 68,3 26 66,7 Расхождение кольпоскопического и цитологических заключений 5 10,4 7 17,1 6 15,4 Концентрация ДНК ВПЧ От 3 до 5 lg на 105 клеток 26 54,2 27 65,8 31 79,5 Более 5 lg на 105 клеток 22 45,8 14 34,1 8 20,5 Выявлены сопутствующие инфекции2 18 37,5 13 31,7 11 28,2 Здесь и в табл. 2: 1Кольпоскопических признаков для биопсии нет; 2чаще присутствовала смешанная флора (Gardnerella vaginalis, Streptococcus pyogenes, Ureaplasma urealyticum). прием любых иммунологических или нефротоксич- ных препаратов за 3 мес до начала исследования. Все пациентки были разделены на 3 группы: больные 1-й группы (n=48) получали Изопринозин 28 дней; 2-й (n=41) - инозин пранобекс 14 дней; контрольная груп- па (3-я) состояла из 39 женщин, находящихся под ди- намическим наблюдением без медикаментозного лечения. Инозин пранобекс назначали в стандартной дозировке: 1 таблетка (500 мг) на 10 кг массы тела больной, обычная суточная доза - 6-8 таблеток, с раз- делением ее на 3 приема. Контроль групп женщин, по- лучавших инозин пранобекс, проводился через 3 и 6 мес, при этом итоговые результаты были подведены по итогам 6 мес контроля, так как этот период был установлен для группы наблюдения. Оценка эффектив- ности лечения, так же как первичная диагностика, включала несколько методов: кольпоскопический ди- намический контроль изменений эпителия; цитологи- ческое исследование мазков с экто- и эндоцервикса и определение динамики изменений по ВПЧ (ДНК) на- грузке. В качестве метода для выявления клинически значимой концентрации вируса и количественного определения его ДНК выполнялась ПЦР в режиме ре- ального времени, тест - система «Амплисенс ВПЧ ВКР Скрин-Титр FRT». Преимуществом методики является возможность совмещения двух тестов: детекции и ко- личественного определения специфической ДНК 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59-го типов ВПЧ, при концентрациях не менее 5¥103 копий/мл [6]. Кольпоскопия с регистрацией изображений и сравнение их в динамике производилась с использова- нием кольпоскопа Leisecap. Основные начальные из- Таблица 2. Результаты обследования женщин с начальными изменениями эпителия шейки матки через 6 мес Программы обследования 1-я группа 28 дней 50 мг/кг в сутки (n=48) 2-я группа 14 дней 50 мг/кг в сутки (n=41) 3-я группа контроль, наблюдение (n=39) абс. % абс. % абс. % Цитологические изменения Норма 37 77,1 23 56,1 14 35,9 Дискератоз, лейкоплакия, атипия неясного генеза, ASCUS 7 14,6 7 17,1 9 23,1 Легкая дисплазия, LSIL 4 8,3 11 26,8 16 41 Данные расширенной кольпоскопии Норма 39 81,3 33 80,5 23 59 Признаки расширенной ЗТ, незавершенная ЗТ 9 18,7 5 12,2 7 17,9 Нежный ацетобелый эпителий, изменения легкой степени тяжести 0 0 3 7,3 9 23,1 Концентрация ДНК ВПЧ Отрицательный тест 45 93,7 32 78,0 17 43,6 От 3 до 5 lg на 105 клеток 3 6,3 7 17,1 18 46,2 Более 5 lg на 105 клеток 0 0 2 4,9 4 10,2 Есть сопутствующие инфекции 4 8,3 3 7,3 5 12,8 менения эпителия шейки матки имели картину воспа- ления с «небольшой пунктацией или рисунком в виде полей, петель, колец», на которые мало действует уксус- ная кислота (максимально - «нежная ацетобелая реак- ция»). Также могли обнаруживаться небольшие фраг- менты йод-негативных участков, свидетельствующие о незрелости эпителия. Переносимость инозина прано- бекса и субъективное отношение к лечению оценива- лись в сравнительном аспекте между группами по ре- зультатам анкетирования больных. Статистическая об- работка данных проводилась с учетом коэффициента t-критерия Стъюдента. Результатыисследования Начальные ВПЧ-ассоциированные поражения эпителия шейки матки чаще встречались у молодых жен- щин, средний возраст составил 28,5±4,3 года (табл. 1). По исходным сравниваемым характеристикам ото- бранные группы были практически однородны. По данным цитологического обследования у 64,8% жен- щин определялась легкая дисплазия эпителия (low gra- de squamous intraepithelial lesion - LSIL), у 35,2% обнару- жены атипичные клетки неясного генеза (atypical squa- mous cells of undetermined significance - ASCUS) и коль- поскопические начальные признаки поражения эпи- телия. У всех больных, включенных в исследование, определялась клинически значимая ДНК вирусов, бо- лее 3 lg на 105 клеток человека. Расхождение кольпо- скопического и цитологического заключений имелось у 14% больных, что можно связать с наличием призна- ков вульвовагинита или бактериального вагиноза или с разным типом зоны трансформации (ЗТ). Как извест- но, при ЗТ 1-го типа частота расхождений диагнозов минимальна, а при ЗТ 3-го типа, недостаточной визуа- лизации, разночтения достигают 42% [7]. С учетом влияния признаков бактериального вагиноза на коль- поскопическую и цитологическую картину такие жен- щины дополнительно получали местное лечение Нео- Пенотраном в течение 7 дней. Также необходимо отме- тить, что у 34,4% больных определялся высокий титр ДНК, более 5 lg на 105 клеток человека, что, по данным многих авторов, свидетельствует о неблагоприятном прогнозе - персистенции вируса [8]. Среди больных репродуктивного возраста с призна- ками ВПЧ-ассоциированных начальных изменений эпителия шейки матки, принимавших инозин прано- бекс 14 или 28 дней, при контрольном осмотре через 6 мес (табл. 2) цитологическая норма была выявлена в 67,4% случаев, ав группе контроля - 35,9%, различия в группах достоверны (р<0,05). При этом лучшие резуль- таты получены в группе при 28-дневном режиме лече- ния, цитологическая норма - 77,1%, в то время как при 14-дневном режиме лишь 56,1%. Такая же тенденция наблюдалась и при кольпоскопической картине, где после проведения медикаментозной терапии положи- тельная динамика отмечена у 80,9% пациенток в сравнении с группой контроля (59%), это достоверно лучший результат (р<0,05). Молекулярный контроль по ДНК ВПЧ-нагрузке показал снижение вирусной на- грузки или элиминацию вируса после лечения у 77 (86,5%) женщин. Сравнивая этот критерий, мы полу- чили преимущество 28-дневного курса лечения, так как в этой группе пациенток через 6 мес вирус не обнару- жен у 93,7% женщин, ав группе 14-дневного лечения - 78,0%. Необходимо отметить, что за 6 мес самоэлими- нация вируса зафиксирована и без лечения у 43,6% па- циенток, что связано с естественным жизненным ци- клом вируса и активацией собственной иммунной си- стемы. Однако скорость и эффективность противови- русной защиты были достоверно лучше в группах жен- щин, принимавших инозин пранобекс (р<0,05). В на- шем исследовании не было ни одного случая отказа от медикаментозного лечения, это еще раз подтверждает хорошую переносимость препарата даже пролонгиро- ванного 28-дневного режима. Безусловно, такая высо- кая комплаентность достигалась тщательной работой с женщинами, объяснением им целей и задач терапии. У всех больных, у которых, через 6 мес наблюдения имелись цитологические или кольпоскопические признаки аномального эпителия и определялась ПВИ, мы применили деструктивные методы лечения в ос- новном методом петлевой эксцизии ЗТ (LEEP/LLETZ); табл. 3. Выявление у части пациенток гистологического под- тверждения более тяжелого повреждения эпителия мо- жет свидетельствовать об ошибке первичной диагно- стики, обычно связанной с одновременным присут- ствием эпителиальных повреждений разной степени тяжести, или о прогрессировании болезни. Обсуждение Современные данные о жизненном цикле онкогенных типов ВПЧ демонстрируют угнетение местного иммунитета за счет иммуносупрессивных свойств ви- русных белков. Например, Е5 блокирует антиген-пре- зентативную функцию макрофагов, что снижает сиг- нал к производству основных цитокинов (интерферо- нов и интерлейкина-2), необходимых для работы врожденного иммунитета. Также вирусные белки за счет блока экспрессии индоламина-2,3-диоксигеназы и ингибирования экспрессии E-кадгерина снижают активность клеток Лангерганса и их способность вы- полнить презентацию вирусного антигена. В этом слу- чае, даже достигнув лимфатических узлов, макрофаги не стимулируют эффекторные Т-клетки против виру- са. При этом есть клинические признаки непродук- тивного воспаления за счет увеличения численности и инфильтрации малофункциональными макрофага- ми, стимулированными инфицированными клетками эпителия, имеющими гиперэкспрессию трансформи- рующего ростового фактора бета (TGF-beta). Миело- идные ретикулоциты (Mo + CCR2) приводят к актива- ции ангиогенеза за счет стимуляции: TGF, интерлей- кин-10 и матричных металлопротеиназ [9]. Такой эво- люционно выработанный механизм самозащиты поз- воляет вирусу существовать в эписомальной фазе до- статочно длительный период, требуемый для количе- ственного синтеза онкогенных белков Е6/Е7 [3]. При активации системы врожденного иммунитета и его нормальной работе клетки с эписомальной формой ВПЧ уязвимы для Т-киллеров. Механизмы «ухода» ВПЧ от иммунной системы, а также известное имму- носупрессивное действие ВПЧ обусловливают целе- сообразность применения и эффективность иммуно- модуляторов. Наш выбор иммуномодулятора основывался на кли- ническом опыте применения инозина пранобекса, ко- торый показал, что препарат имеет широкий спектр противовирусной активности, в том числе в борьбе с симптомами подострого склерозирующего панэнце- фалита, при папилломавирусной инфекции, остроко- нечных кондиломах вульвы и влагалища [10-12]. Ино- зин пранобекс может задерживать прогрессирование ВИЧ-инфекции [13] и быть использован в качестве им- Таблица 3. Применение деструктивных методов лечения через 6 мес 1-ягруппа 2-ягруппа Группаконтроля Число пациенток, нуждавшихся вдополнительных методах лечения 3 9 22 Явления хронического цервицита 1 2 4 Легкая дисплазия 0 5 15 Умеренная дисплазия 2 2 3 Гистологическое заключение мунорегуляторного средства для лечения иммунопато- логических заболеваний, таких как ревматоидный арт- рит [14] и гнездная алопеция [15]. Современное изуче- ние фармакокинетических характеристик инозина пранобекса на группах добровольцев показало его ра- циональную фармакодинамику и безопасность клини- ческого применения в дозировках до 100 мг/кг массы тела [16].‌ Преимущество препарата Изопринозин перед други- ми иммуномодуляторами состоит в том, что он облада- ет иммуномодулирующим действием в отношении разных звеньев иммунитета, нормализует функцио- нальные способности клеток [13]. Наличие у препарата прямого противовирусного действия, связанного с на- рушением транскрипции и репликации вирусных бел- ков, позволяет снижать вирусную нагрузку, что при од- новременной нормализации функциональной актив- ности макрофагов приводит к ускорению элиминации ПВИ. Наши данные показали, что эффективность Изопринозина зависит от длительности курса и при 28-дневном режиме позволяет достигать элиминации вируса у 93,7% больных в течение 6 мес. По данным ли- тературы, среднее время самоэлиминации вируса при хорошей работе иммунной системы достигается в среднем за 368-384 дня [17]. Необходимо отметить, что выбор данного режима лечения для выполненного клинического протокола был обусловлен накоплен- ным клиническим опытом применения препарата. По данным многих авторов, истинное неэффективное лечение иммуномодуляторами не превышает 8-12% наблюдений, что, возможно, связано с другими про- блемами вторичных иммунодефицитных состояний, например с генетическими особенностями HLA-ан- тигена. До проведения исследования из собственной клинической практики мы анализировали случаи, ко- гда женщина имела неудачный опыт применения инозина пранобекса, т.е. вирус и изменения эпителия определялись как до, так и после лечения. В основном таким пациенткам назначались неправильный ре- жим, короткие курсы или отмечался низкий компла- енс. Дозировки препарата 1,5-2 г/сут, сокращение времени его приема до 1 нед, а также его применение при умеренной и тяжелой дисплазии без деструктив- ных методов лечения не имели эффекта, а в дальней- шем сказывались на недоверии пациентки врачу. Приходится констатировать тот факт, что в клиниче- ской практике приверженность женщин с ПВИ меди- каментозному лечению в 20-30% случаев остается не- удовлетворительной и в основном проблема заключа- ется в отсутствии эффективной коммуникации врач-пациент [18]. FIRE-ISOgyn-ART-080714-MEDIA-510-070715 Заключение Текущее понимание особенностей существования ВПЧ в эпителии шейки матки, процесса развития ПВИ, вероятности ее регресса и прогрессирования определяет тактику терапии начальных повреждений шейки матки, ассоциированных с ВПЧ. По нашему опыту, Изопринозин может быть рекомендован как препарат, используемый в режиме монотерапии для лечения начальных поражений эпителия шейки мат- ки (ASCUS, LSIL). Препарат продемонстрировал эф- фективность и хорошую переносимость как 14-, так и 28-дневного режима лечения из расчета 500 мг (1 таб- летка) на 10 кг массы тела больной в сутки. Поиск оптимальных схем терапии показал преимущество 28-дневной схемы. Такой подход демонстрирует не- обходимость активной тактики при ведении пациен- ток с начальными поражениями эпителия шейки мат- ки, ассоциированными с ВПЧ. Полученные различия в результатах лечения инозином пранобексом в зави- симости от продолжительности курса демонстри- руют важность соблюдения приверженности пациен- ток рекомендованной врачом терапии.

About the authors

A. G Kedrova

S. A Levakov

N. N Chelnokova

References

Supplementary files