Vozmozhnosti alendronata v lechenii osteoporoza

Full Text

О стеопороз (ОП) относится к наиболее серьез- ным проблемам в современном обществе, что обусловлено медико-социальными и экономи- ческими последствиями остеопоротических перело- мов, которые при своевременных вмешательствах можно предотвратить [2, 9, 10]. Важная особенность этого заболевания заключается в том, что страдают от него преимущественно лица пожилого возраста. Меж- ду тем в ближайшей перспективе проблема ОП станет еще более глобальной, так как в мире наблюдается уве- личение продолжительности жизни и всеобщее поста- рение населения, а к 2020-му году прогнозируется удвоение числа жителей старше 50 лет [19]. С учетом этиологии и особенностей патогенеза раз- личают первичный и вторичный ОП. Среди всех форм ОП преобладающей является первичный; это само- стоятельное заболевание, которое развивается в лю- бом возрасте, но чаще встречается у женщин в постме- нопаузе. В общей структуре ОП на долю вторичных форм приходится от 15 до 20%; в большинстве случаев это проявление других заболеваний или следствие приема лекарственных средств, отрицательно воздей- ствующих на костную ткань [3, 22, 25]. Следует иметь в виду, что потенциальный риск переломов при вторич- ном ОП сопоставим с риском при первичной форме. Причины вторичного ОП многочисленны [7, 9, 10]. Среди вторичного ОП наиболее распространен стеро- идный и ОП при ревматологических заболеваниях [2, 8, 30]. Постменопаузальный ОП Нарушение баланса между процессами костного ре- моделирования, превалирование костной резорбции над процессом формирования новой кости является ведущим патогенетическим механизмом ОП [4, 8]. В па- тогенезе постменопаузального ОП пусковым факто- ром является дефицит эстрогенов, вызывающий уско- рение потери костной массы [10, 16]. Хотя возрастная потеря костной массы, составляющая в среднем 1% от уровня пика костной ткани, начинается уже в репро- дуктивном периоде, наибольшей выраженности про- цесс достигает, как правило, спустя 5-10 лет после на- ступления менопаузы. При этом костные потери могут достигать ежегодно до 5% [3, 24]. В результате масса ко- сти снижается примерно на 25-30% и резко повышает- ся риск атравматических переломов под влиянием да- же минимальных нагрузок. Между тем все женщины в менопаузе имеют недостаточность эстрогенов, но ОП развивается только у каждой 3-й из них. Это свидетель- ствует о влиянии различных, в том числе генетических, факторов на возникновение и развитие заболевания. К факторам риска развития постменопаузального ОП относятся пожилой возраст, низкая масса тела, злоупо- требление алкоголем, кофеином, курение, семейный анамнез заболевания, указания на предшествующие малотравматичные переломы, низкий индекс массы тела (менее 20 кг/м2), ранняя менопауза (до 45 лет), аменорея (более года) в репродуктивном возрасте, ова- риэктомия в молодом возрасте, иммобилизация. В любом возрасте, в том числе в постменопаузе, на фоне возрастного дефицита эстрогенов наиболее вы- раженные изменения происходят в трабекулярной (губчатой) кости, в основном представленной в телах позвонков, плоских костях, костях предплечья и пяточ- ных костях. Так, например, масса трабекулярной кости позвонков снижается в год на 5%, а кортикального слоя - на 1,5%. Переломы тел позвонков, возникающие, как правило, раньше остеопоротических переломов любой другой локализации, являются наиболее частым осложнением заболевания, составляя около 1/2 всех переломов [10, 19]. ОП - это основная причина перело- мов шейки бедра, часто встречающихся у женщин старше 65 лет [9]. Стероидный ОП К наиболее тяжелым формам вторичного ОП отно- сится стероидный [4, 7, 8]. Длительный избыток глюко- кортикоидов любой природы (эндо- или экзогенный) способен приводить к развитию ОП и его осложнений [2, 29, 30]. Хотя эндогенный гиперкортицизм (болезнь или синдром Иценко-Кушинга) достаточно редкая па- тология, остеопоротическое поражение костей скеле- та встречается более чем у 1/2 больных при болезни Иценко-Кушинга и других формах эндогенного ги- перкортицизма. Ятрогенный ОП Более частую проблему представляет ОП как опас- ное следствие лечения фармакологическими дозами глюкокортикоидов (ятрогенный гиперкортицизм). Несмотря на неоспоримую пользу, эти препараты не- сут потенциальный риск, особенно при нерациональ- ном назначении [28, 29]. О колоссальном значении обсуждаемой проблемы говорит тот факт, что остео- поротические переломы наблюдаются у 30-50% па- циентов, получающих терапию синтетическими глю- кокортикоидами. Следует учитывать, что при этой форме ОП прочность костной ткани начинает сни- жаться уже на ранних этапах фармакотерапии [2, 7, 8]. Принято считать, что потеря костной массы, вызван- ная синтетическими глюкокортикоидами, нарастает по мере возрастания суточной и кумулятивной доз, а также длительности применения препаратов. Так, при увеличении дозы препарата на каждые 10 мг относи- тельный риск переломов возрастает на 62% [29]. Од- нако до сих пор остается неясным, существует ли от- носительно безопасная доза глюкокортикоидов. Бо- лее того, даже прием минимальных (2,5 мг) доз пред- низолона не исключает отрицательного воздействия на кость и может способствовать снижению мине- ральной плотности кости (МПК). Наиболее высокий риск существует у больных, принимающих глюкокор- тикоиды в дозе 7,5 мг/сут и более в эквиваленте к преднизолону [2, 7, 8]. Глюкокортикоиды оказывают разные эффекты на костную ткань и минеральный обмен (рис. 1). Глюко- кортикоидный ОП возникает в результате воздействия на кость избыточного количества глюкокортикоидов, которые усиливают апоптоз остеобластов, подавляют их активность; замедляется созревание клеток - пред- шественников остеобластов, и угнетается остеобласто- генез. Кроме того, глюкокортикоиды повышают чув- ствительность остеобластов к воздействию паратирео- идных гормонов (ПТГ). Возрастает подавляющее дей- Рис. 1. Схема патогенеза стероидного ОП (цит. по E.Canalis). Глюкокортикоиды Нейроэндокринная система Кальциевый обмен Мышцы ⇓ Соматотропный Кость Остеоциты Остеобласты RANKL CSF Остеокласты ⇓ Абсорбции кальция в кишечнике ⇑ Почечной экскреции Протеолиз миофибрилл ⇓ Функции ⇑ Апоптоза ⇓ Дифференцировки ⇓ Функции ⇑ Апоптоза ⇑ Выживаемости ⇓ Апоптоза гормон/ Инсулиноподобный фактор роста 1 ⇓ Эстрогенов, андрогенов ⇓ Фибрилл ⇓ Костеобразования ⇓ Костной резорбции Отрицательный кальциевый баланс ⇓ Качества кости ⇓ Костной массы падений ⇑ Риска переломов ⇑ Риска Миопатия Мышечная слабость ствие ПТГ на зрелые остеобласты, что приводит к по- давлению костеобразования. Наряду с этим подавляет- ся синтез остеобластами коллагена I типа, уменьшается количество костного матрикса, что особенно выраже- но при эндогенных формах гиперкортицизма [7, 8]. Значительный прогресс в понимании механизмов развития ОП, в том числе и глюкокортикоидного, до- стигнут благодаря открытию системы регуляторных белков (остеопротегерин, RANK, RANKL) и их ключе- вой роли в формировании, дифференцировке и актив- ности остеокластов. В отношении глюкокортикоидов известно, что они подавляют продукцию остеопроте- герина, противодействующего процессу дифферен- циации и активизации остеокластов, способствующе- го формированию кости, и усиливают выработку RANKL, что приводит к стимуляции созревания и повы- шения резорбтивной активности остеокластов [3, 22]. Глюкокортикоиды подавляют образование активной формы витамина D в почках [22]. Угнетая абсорбцию кальция в кишечнике и увеличивая его почечную экс- крецию, избыток глюкокортикоидов приводит к отри- цательному кальциевому балансу. В ответ на снижение внеклеточной концентрации кальция наблюдается бы- строе выделение ПТГ. Его влияние на почечную регуля- цию баланса кальция сказывается практически немед- ленно. Повышение уровня ПТГ увеличивает костную резорбцию, активируя остеокласты. Развитие вторич- ного гиперпаратиреоза при гиперкортицизме вызыва- ет повышение скорости резорбции костной ткани [29, 31]. Следовательно, на фоне гиперкортицизма поте- ря костной массы является результатом как подавления костеобразования, так и увеличения костной резорб- ции. Определенный вклад в подавление костеобразова- ния при гиперкортицизме вносит снижение продук- ции тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин [3]. Следует отметить, что глюкокортикоиды вызывают катаболические изменения в мышечной ткани, сниже- ние мышечной массы; миопатия преимущественно по- ражает проксимальные мышцы нижних конечностей и плечевого пояса, повышает риск падений и переломов. Возможности терапии В наши дни существует эффективное лечение ОП, сочетающее нефармакологические подходы с совре- менными антиостеопоротическими препаратами. Фармакотерапия способствует как увеличению МПК, так и снижению частоты переломов [3, 10, 24]. Одними из наиболее известных и широко применяемых в тера- пии ОП являются бисфосфонаты (БФ), история ис- пользования которых в медицине уже насчитывает не один десяток лет. Целесообразность назначения БФ не подлежит сомнению, поскольку основной фармаколо- гический эффект этих препаратов заключается в инги- бировании костной резорбции [1, 17, 23]. БФ рассмат- риваются как средство 1-й линии в лечении постмено- паузального, стероидного ОП, а также ОП у мужчин [2, 4, 20, 31]. Наибольший опыт применения этих препара- тов накоплен при постменопаузальном ОП. Эти лекарственные средства представляют собой стабильные аналоги природных неорганических фос- фатов, устойчивые в отличие от пирофосфата к фер- ментам желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Характе- ризуя химическую структуру БФ, следует отметить за- мену атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода (Р-С-Р) и наличие в боковых цепях двух радикалов: R1-ОН - группа, увеличивающая физико- химическое связывание БФ с гидроксиапатитом, и R2 - определяющая воздействие лекарственных средств на костные клетки [3, 17, 21]; рис. 2. Селективное влияние БФ на костную ткань обуслов- лено высоким сродством препаратов к кристаллам костного гидроксиапатита, следствием чего является их высокая способность откладываться в зонах образо- вания новой кости, где интенсивно протекают процес- сы ремоделирования [23]. Известно, что БФ сохра- няются в местах нового костеобразования до тех пор, пока не произойдет замена старой кости на новую [21]. Антиостеопоротический эффект БФ реализуется за счет снижения костного ремоделирования с более вы- раженным угнетением костной резорбции, нежели ко- стеобразования, а также снижения частоты активации Рис. 2. Химическая структура БФ. R1 - группа, определяющая сродство БС к гидроксиапатиту HO R1 OH O P C P O HO OH R2 P-C-P R2 - боковая цепь, определяющая потенциал БФ P-C-P-фрагмент необходим для: связывания гидроксиапатита биологической активности Рис. 3. Химическая структура алендроната. NH2 CH2 CH2 O CH2 O HO P C P ONa • 3H2O OH OH OH ремоделирования [17, 23]. Принципиально, что БФ уменьшают или предупреждают отрицательное влия- ние на кость практически всех известных стимулято- ров резорбции. Детальное изучение эффектов этих ле- карств показало, что, проникая в костную ткань, БФ концентрируются в лакунах резорбции вокруг остео- кластов [3, 28]. В ряду БФ азотсодержащие препараты являются бо- лее сильными ингибиторами остеокластической ак- тивности и остеолизиса по сравнению с препаратами, не содержащими в своей структуре азота [11, 21]. На- помним, что БФ I поколения (этидронат, клодронат и тилудронат) не содержат в своей структуре атомов азо- та и метаболизируются внутриклеточно (в остеокла- стах) до цитотоксичных аналогов аденозинтрифосфа- та. Азотсодержащие БФ блокируют синтез фарнезил- дифосфатсинтазы, и, как следствие, снижается образо- вание мевалоната - вещества, необходимого для под- держания жизнедеятельности остеокластов [11, 28]. Кроме того, структурные отличия в азотсодержащей цепочке БФ влияют на их эффективность в отношении ингибирования костной резорбции (см. рис. 2). Присутствие атома азота в боковой цепи объясняет особый механизм действия азотсодержащих БФ, свя- занный со способностью ингибировать процесс моди- фикации белков в остеокластах, что ведет к апоптозу зрелых клеток и подтверждается появлением специфи- ческих изменений в клетке и структуре ядра [3, 17, 21]. Одновременно отмечается потеря клетками - предшественниками остеокластов способности дифференци- ровки и созревания, что приводит к уменьшению чис- ла остеокластов. Кроме того, данные in vitro свидетель- ствуют, что под влиянием БФ остеобласты снижают секрецию остеокластстимулирующего фактора [23, 28]. Алендронат В качестве фармакологического средства лечения ОП во всем мире широко используется Фороза (натрия алендроната тригидрат); рис. 3. Фороза относится к азотсодержащим БФ и используется в терапии ОП пе- рорально по 70 мг 1 раз в неделю. В клинических ис- следованиях (КИ) подтверждена эффективность алендроната при применении не менее чем за 30 мин до 1-го приема пищи или напитков. Биодоступность алендроната незначительна при его приеме одновре- менно с пищей или в течение 2 ч после еды. Алендро- нат, как и другие БФ, не метаболизируется в организме и в неизмененном виде экскретируется с мочой [5, 17]. Клиническая эффективность алендроната была под- тверждена результатами многоцентровых КИ по изуче- нию влияния препарата на МПК, качество кости, риск развития новых переломов и переносимость препара- та. Важным результатом применения алендроната яви- лось достоверное увеличение МПК в разных отделах скелета, равно как и снижение частоты позвоночных переломов, переломов шейки бедра и переломов пред- плечья [4, 6, 14, 19, 25]. В КИ отмечена способность алендроната достоверно снижать уровень маркеров костной резорбции и повышать уровень маркеров ко- стеобразования [15, 20]. Клинический опыт свидетельствует, что алендронат высокоэффективен у мужчин и женщин для профилак- тики и лечения глюкокортикоидного ОП в отношении увеличения МПК, равно как и снижения риска перело- мов [31]. В рандомизированное плацебо-контролируе- мое КИ J.Adachi и соавт. были включены мужчины и женщины, получавшие глюкокортикоиды [4]. Среди па- циентов 66% принимали глюкокортикоиды более 4 мес, практически каждому 3-му (34%) эти лекарствен- ные средства были назначены впервые. За годичный период наблюдения в группе алендроната возникло меньше новых переломов позвонков против группы плацебо, также отмечено повышение МПК в пояснич- ном отделе позвоночника и шейке бедра. В последую- щем была показана эффективность применения аленд- роната в течение 2-го года наблюдения, о чем свиде- тельствовало значительное уменьшение числа новых позвоночных переломов в группе алендроната (0,7%) по сравнению с группой плацебо (6,8%; p=0,026). Многолетний опыт лечения алендронатом в сочета- нии с высокой эффективностью в отношении пред- упреждения разных переломов, удобная форма приме- нения делают препарат одним из часто назначаемых БФ для терапии различных форм ОП [6, 15, 17, 27]. Важ- но, что в КИ продемонстрирована эффективность пре- парата в отношении замедления снижения линейного роста у женщин с постменопаузальным ОП, уменьше- ния числа деформаций тел позвонков и их прогресси- рования [20, 26]. Интерес к алендронату еще более возрос после по- явления результатов недавних исследований, в кото- рых изучались дополнительные анаболические свой- ства этого лекарственного средства. Напомним, что ос- теобласты и адипоциты имеют общую клетку-предше- ственник - мезенхимальную стволовую клетку (рис. 4). Активация PPAR-g2-рецепторов способствует диффе- ренциации клеток-предшественников по пути образо- вания адипоцитов, а не остеобластов. Примечательно, что алендронат может замедлить адипогенез и, соот- ветственно, увеличить остеобластогенез путем подав- ления адипоцитогенного транскрипционного факто- Рис. 4. Пути дифференциации мезенхимальной стволовой клетки. Wnt+ Wnt+ Мезенхимальная клетка MP4 - костный морфогенный протеин 4 C/EBP-α - ССААТ/энхансерсвязывающий белок α C/EBP-δ/β - ССААТ/энхансерсвязывающий белок δ/β PPAR-γ - рецепторы γ, активирующие пролиферацию пероксисом Миобласт Wnt- Остеобласты TNF-α - фактор некроза опухолей α BMP4 Преадипоцит TNF-α Wnt β-катенин Гены преадипоцитов Адипогенные стимулы C/EBP-δ/β PPAR-γ C/EBP-α Адипоциты Гены адипоцитов Adapted from Christodoulides C et al. Trends Endocrinol Metab 2009; 20: 16-24. ра (PPAR-g2) в мезенхимальных стволовых клетках [12, 13]. Безусловно, требуются дальнейшие исследования в этом интересном направлении. Терапия ОП, являющегося тяжелым хроническим за- болеванием, должна проводиться в течение длительно- го времени (около 3-5 лет), а в случае тяжелого ОП с переломами не менее 5 лет [6, 22]. С этих позиций удов- летворенность лечением пациента с учетом продолжи- тельной терапии недуга должна приниматься во вни- мание при выборе лекарственного средства. Ежене- дельный прием 70 мг алендроната удобен для пациен- та, хорошо переносится и сейчас является стандартом схемы применения у больных ОП [11, 18]. К числу побочных эффектов БФ относятся наруше- ния со стороны ЖКТ (6-30% случаев): тошнота, рвота, диспепсические явления, абдоминальные боли, изъ- язвления слизистой оболочки пищевода и желудка [11, 17]. Для снижения риска раздражающего действия на слизистую оболочку пищевода существуют простые рекомендации, которые легко соблюдать большинству пациентов с ОП: •не следует разжевывать или рассасывать таблетку; •не следует принимать лежачее положение по край- ней мере на протяжении 30 мин после приема БФ. Риск побочных явлений со стороны ЖКТ повышает- ся при одновременном назначении вместе с нестеро- идными противовоспалительными препаратами. Сле- дует воздержаться от назначения препарата в период беременности и лактации. При одновременном прие- ме пищи и напитков (включая минеральную воду), пре- паратов кальция, антацидов некоторых других препа- ратов для перорального приема может снижаться вса- сывание алендроната, отсюда между приемом препа- рата Фороза и любых других пероральных препаратов или пищи пациенты должны соблюдать по крайней мере 30-минутный интервал. Соблюдение рекоменда- ций по приему препарата значительно снижает риск возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ. Следует учитывать, что длительная терапия БФ эффективна при дополнительном приеме препаратов кальция (1-1,5 г/сут) и витамина D [11, 23]. Подводя итоги, следует отметить, что алендронат (Фороза) является эффективным средством терапии ОП. Длительное применение этого БФ в комплексной терапии различных форм ОП соответствует решению главной цели лечения серьезного заболевания - сни- жению риска остеопоротических переломов разных локализаций.

About the authors

E. V Biryukova

References

Supplementary files