Antimikrobnaya terapiya neoslozhnennykh infektsiy mochevykh putey

Full Text

Н еосложненные инфекции мочевых путей (НИМП) относятся к числу наиболее распро- страненных заболеваний как в амбулаторной, так и в госпитальной практике, и являются одними из самых частых заболеваний женщин репродуктивного возраста [1-3]. Они занимают 2-е место после инфек- ций респираторного тракта как причина обращения пациентов в амбулаторные лечебные учреждения [4]. В течение года у 25-35% женщин в возрасте 20-40 лет имеет место по крайней мере один эпизод инфекции [5]. Заболеваемость острым циститом составляет 0,5-0,7 эпизода заболевания на одну женщину в год [6]. В исследовании СОНАР (2005-2006 гг.) проанализиро- ваны данные о распространенности НИМП в Россий- ской Федерации, Республике Беларусь, Казахстане и Кыргызстане. Полученные результаты свидетельство- вали о том, что в возрасте 18-20 лет около 20% жен- щин имели в анамнезе по крайней мере один эпизод инфекции мочевыводящих путей (ИМП), а в более старших возрастных группах отмечен рост заболевае- мости [7]. Также подтверждена широкая распростра- ненность рецидивирующих форм ИМП, прежде всего цистита. В России, по расчетным данным, имеет место 26-36 млн случаев острого цистита в год [8]. Согласно последним данным National Hospital Ambu- latory Medical Care Survey в США ежегодно выявляется более 7 млн случаев ИМП в амбулаторной практике, из них более 2 млн обусловлены циститом, а 100 тыс. па- циентов в год госпитализируются, преимущественно по поводу пиелонефрита [9]. ИМП в амбулаторной практике чаще встречается у женщин, при этом у 50% взрослых пациенток имеется риск развития ИМП в течение жизни. В Великобритании в течение года око- ло 2,5 млн женщин отмечают эпизоды расстройств мо- чеиспускания, из них у 100 тыс. диагностируется реци- дивирующая ИМП [10]. ИМП нередко наблюдается у молодых женщин в возрасте от 18 до 29 лет. В течение последующих 6-12 мес после первого эпизода ИМП у Таблица 1. Структура возбудителей внебольничных ИМП Возбудитель % Acinetobacter spp. 1,02 Candida spp. 1,02 Enterobacter spp. 1,70 Enterococcus spp. 6,46 Escherichia coli 64,63 spp. 0,34 Klebsiella oxytoca 1,02 pneumoniae 8,50 Leclercia adecarboxylata 0,34 Morganella morganii 1,02 P. mirabilis 4,08 P. aeruginosa 2,72 Serratia marcescens 0,68 Staphylococcus spp. 5,10 Streptococcus agalactiae 1,36 НИМП (n=294) 25-40% из них развивается рецидивирующая НИМП. Около 15% всех назначений антибиотиков в амбула- торной практике в США связаны с ИМП [9]. Таким образом, НИМП являются важной медико-со- циальной проблемой, затрагивающей прежде всего физическое здоровье женщины и ее эмоциональную сферу - боли, диспареунию, отказ от половой жизни [11], а также и экономическую составляющую - колос- сальные затраты на лечение. Возбудители НИМП Во многих случаях затраты на лечение возрастают за счет неправильного первоначального выбора антибак- териального препарата. В России рациональный вы- бор антибиотика при лечении НИМП имеет место лишь в 49,2% случаев [12]. К числу наиболее частых ошибок относится назначение препаратов с неуста- новленной эффективностью и/или низкой микробио- логической активностью. Более 95% НИМП вызываются одним микроорганиз- мом. Наиболее частые возбудители - грамотрицатель- ные энтеробактерии, главным образом Escherichia coli - 70-95%. Вторым по частоте обнаружения является Stap- hylococcus saprophyticus (5-20% случаев НИМП), кото- рый несколько чаще выделяется у молодых женщин. Значительно реже НИМП вызывают Klebsiella spp. или Proteus mirabilis. В 1-2% случаев возбудителями стано- вятся такие грамположительные микроорганизмы, как стрептококки группы B и D [13, 14]. Возбудителями ци- ститов могут быть микобактерии туберкулеза и редко бледная трепонема. Однако в 0,4-30% случаев в моче больных не обнаруживается какая-либо патогенная микрофлора [15]. По данным международного исследования антибио- тикорезистентности штаммов возбудителей НИМП - ARESC (2006 г.), ведущим возбудителем НИМП является E. coli в 76,3% случаев, S. saprophyticus - в 3,6%, Klebsiella pneumoniaе - 3,5%, P. mirabilis - в 3,1%, Enterococcus fae- calis - в 3% [16]. Однако, по данным Т.С.Перепановой, с годами этиологическая значимость разных микро- организмов в генезе НИМП варьирует, в частности, в настоящее время все чаще встречается E. faecalis [17]. Данные, полученные в ходе последнего отечественно- го многоцентрового исследования динамики антибио- тикорезистентности возбудителей внебольничных ИМП в разных субпопуляциях пациентов - ДАРМИС (2011 г.), свидетельствовали о несколько меньшей удельной массе E. coli в этиологической структуре вне- больничных ИМП. Доля представителей семейства Enterobacteriaceae составила 83,5%. При этом E. coli яв- лялась возбудителем ИМП у 63,5% пациентов, ее часто- та существенно не различалась у пациентов с неослож- ненными (64,6%) и осложненными (62,1%) инфекция- ми во внебольничной среде [18] (табл. 1). Определенную роль в этиологии уретритов с после- дующим развитием инфекций нижних мочевых путей играют урогенитальные инфекции (Chlamidia tracho- matis, Ureaplasma urealyticum, Neisseria gonorrhoeae, Мy- coplasma hominis, Trichomonas vaginalis). Имеются на- учные данные о том, что, например, U. urealyticum, как правило, реализует свои свойства при ассоциации с другими патогенными/условно-патогенными микроорга- низмами, и развитие воспалительного процесса зависит от массивности диссеминации. Уреаплазменная инфек- ция является своеобразным проводником, способствую- щим колонизации мочеполовых органов условно-пато- генными микроорганизмами (эндогенными и экзоген- ными) и реализации свойств последних [19]. Причиной возникновения геморрагического цисти- та являются вирусные возбудители. При поражении ге- нитальным герпесом наружных половых органов, вла- галища, шейки матки воспалительный процесс может распространяться на мочевой пузырь и уретру [20]. Процесс интеграции вирусного генома в хромосомы может сопровождаться трансформацией клетки вплоть до неопластической. Представитель g-гер- песвирусов - вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) - является представителем онкогенных ДНК-содержащих виру- сов, и диапазон онкологических заболеваний, ассо- циированных с ним, постоянно увеличивается: доказа- но участие ВЭБ в развитии лимфомы Беркитта, назо- фарингеальной карциномы, волосатой лейкоплакии и т.д. В настоящее время исследуется роль вирусов, в частности вируса папилломы человека, в генезе и про- грессии рака мочевого пузыря [21]. Высокая частота рецидивирования ИМП объясняет- ся следующими факторами: анатомо-физиологические особенности женского организма (короткая и широкая уретра, близость к естественным резервуарам инфекции - анус, влага- лище); способность грамотрицательных микроорганизмов, вызывающих инфекционный процесс в уретре и мочевом пузыре, к адгезии к клеткам эпителия вслед- ствие наличия фимбрий и ворсин; частые сопутствующие гинекологические заболева- ния - воспалительные процессы во влагалище, гор- мональные нарушения, приводящие к дисбиозу вла- галища и размножению в нем патогенной микро- флоры; генетическая предрасположенность; аномалии расположения наружного отдела уретры; наличие инфекций, передаваемых половым путем; частота половых актов и характер применяемых контрацептивов [6]; постоянно меняющийся спектр возбудителей и воз- растающая резистентность к антимикробным препа- ратам; формирование биопленок. Необоснованность и нерациональность антибакте- риальной терапии являются факторами, приводящими к хронизации процесса и нарушениям иммунорегуля- торных механизмов. Повторное назначение антибио- тиков одной группы ведет к возникновению рези- стентных штаммов. Довольно часты циститы, возник- новение которых связано с катетеризацией мочевого пузыря после хирургических вмешательств. Терапия и профилактика НИМП Рост резистентности основных уропатогенов ко многим антимикробным препаратам и изменение спектра возбудителей требуют постоянного поиска наиболее эффективных антимикробных препаратов для лечения НИМП. Согласно существующим сегодня рекомендациям по терапии инфекционных заболева- ний возбудитель должен быть идентифицирован, про- филь его чувствительности к антибиотикам определен до начала терапии. При лечении больных с острыми клиническими проявлениями ИМП в большинстве слу- чаев получение своевременных данных о профиле чувствительности уропатогенов не всегда возможно, и первоочередной задачей специалистов в этой области являются создание и постоянное обновление терапев- тических рекомендаций [22]. Очевидно, что антимикробный спектр антибактери- альных препаратов, которые могут использоваться в эмпирической терапии и профилактике ИМП, должен быть адаптирован к перечню основных возбудителей ИМП. По данным последнего международного эпиде- миологического исследования ARESC, при неослож- ненном цистите у женщин наиболее низкий уровень резистентности уропатогенов наблюдается в странах Северной Европы и Австрии, а наиболее высокий - в Португалии и Испании [16]. Что касается антибиотикорезистентности в Рос- сии, то, как видно из результатов исследования ДАРМИС (2011 г.), наиболее активными пероральны- ми препаратами в отношении E. coli были фосфоми- цин (98,4%), фуразидин (95,7%), нитрофурантоин (94,1%) и пероральные цефалоспорины III поколе- ния (цефтибутен и цефиксим). В отношении всех представителей семейства Enterobacteriaceae актив- ностью более 90% среди пероральных препаратов обладал только фосфомицин (91,5%). Активность фу- разидина и нитрофурантоина составила 86,3 и 76,8% соответственно. Из парентеральных препаратов наибольшей актив- ностью в отношении E. coli обладали карбапенемы (эр- тапенем, меропенем, имипенем), штаммов, устойчивых к которым выделено не было. Также высокой in vitro ак- тивностью обладали цефоперазон/сульбактам (97,4%), пиперациллин/тазобактам (95,7%), цефалоспорины III-IV поколения и амикацин (98,9%). В отношении всех представителей семейства Enterobacteriaceae также наи- более активны были карбапенемы. Чувствительность к цефоперазону/сульбактаму, пиперациллину/тазобакта- му и амикацину составила 95,9; 93,6 и 97,3% соответ- ственно. Обращает на себя внимание высокая частота выделения штаммов E. coli, резистентных к ампицилли- ну (42,4%) и ко-тримоксазолу (24,2%) как в случае не- осложненных, так и осложненных ИМП. Для всех пред- ставителей семейства Enterobacteriaceae суммарная ча- стота нечувствительных штаммов к этим препаратам была еще выше (53,9 и 25,3% соответственно) [18, 23]. Определенную озабоченность вызывает и резистент- ность к фторхинолонам. Так, чувствительность E. coli со- ставила 80,5% к налидиксовой кислоте, 84,1% - к ци- профлоксацину и 84,7% - к левофлоксацину. Чувстви- тельность к хинолонам суммарно у всех представителей семейства Enterobacteriaceae была еще ниже и составила 79,0; 82,5 и 83,4% к налидиксовой кислоте, ципрофлоксацину и левофлоксацину соответственно [18, 23]. Именно поэтому старые нефторированные хинолоны: пипемидовая, оксолиновая, налидиксовая кислоты, не рекомендованы к применению не только из-за низкой микробиологической активности, но и потому что они индуцируют резистентность к фторхинолонам [24]. По данным Российских национальных рекомендаций по антимикробной терапии и профилактике НИМП, аль- тернативными препаратами являются: левофлоксацин внутрь по 500 мг 1 раз в сутки 3 дня; норфлоксацин внутрь по 400 мг 2 раза в сутки 3 дня; офлоксацин внутрь 200 мг 2 раза в сутки 3 дня; ципрофлоксацин внутрь по 500 мг 2 раза в сутки 3 дня [23]. Из фторхинолонов для терапии НИМП целесообразнее применять норфлокса- цин, так как он создает высокие концентрации в моче, а препараты с хорошим проникновением в ткани исполь- зовать для лечения более серьезных инфекций парен- химатозных органов [25]. Однако в настоящее время ряд авторов указывают на ведущее значение уропатогенной кишечной палочки, локализующейся в межклеточном пространстве слизистой оболочки мочевого пузыря и (не исключено) внутри уроэпителия [26-28]. В связи с этим становится целесообразным применение препа- ратов, способных накапливаться в слизистой оболочке мочевыводящих путей: норфлоксацина и левофлокса- цина, которые после приема разовой дозы создают кон- Таблица 2. Резистентность уропатогенной E. coli к цефиксиму (сводные данные) Страна Нозология Год Количестворезистентных микроорганиз- мов, % Испания НИМП 2005 4,2 Испания Амбулаторные ИМП 2008 3,4 Россия НИМП 2006 ≤5 2008 0 Германия НИМП иосложненные ИМП 2005 2,6 центрации в уроэпителии 1,8 и 5,7 мкг/мл соответствен- но [29-33]. Современные рекомендации, основанные на прин- ципах доказательной медицины и результатах регио- нальных исследований резистентности возбудителей, в качестве эмпирической терапии предлагают приме- нять у взрослых пациентов с острым циститом фосфо- мицина трометамол в дозе 3 г однократно или фурази- дина калиевую соль с карбонатом магния (фурамаг) по 100 мг 3 раза в день 5 дней [23]. Применение коротких курсов лечения (3 дня), осо- бенно монодозная терапия фосфомицином тромета- молом, является достаточным и имеет преимущество перед более длительным лечением. При невозможно- сти использования рекомендуемых препаратов целе- сообразно использование b-лактамных антибиотиков цефалоспоринов II-III поколения или ингибиторза- щищенных аминопенициллинов как альтернативных средств. Длительность терапии должна составлять не менее 5 сут [34]. При наличии чувствительности уропа- тогенов цефалоспорины II-III поколения могут при- меняться и при лечении рецидивирующих ИМП. Одна- ко при активном их использовании не следует забы- вать об увеличении продукции b-лактамаз расширен- ного спектра действия: 13,3% среди всех представите- лей семейства Enterobacteriaceae и 9,6% среди штаммов E. coli, что во многих случаях диктует необходимость пересмотра существующих алгоритмов эмпирической терапии ИМП особенно в отношении цефалос- поринов. К альтернативным средствам лечения НИМП, со- гласно данным Российского национального руковод- ства, относят: амоксициллин/клавуланат внутрь по 500/125мг 3 раза в сутки 5 дней; цефиксим внутрь 400 мг 1 раз в сутки 5 дней; цефуроксим внутрь по 250 мг 2 раза в сутки 5 дней; цефтибутен внутрь 400 мг 1 раз в сутки 5 дней [23]. В условиях роста резистентности уропатогенов к фторхинолонам и ко-тримоксазолу возрастает роль цефалоспоринов III поколения в лечении НИМП у ам- булаторных больных. В отличие от таких антибиоти- ков, как фторхинолоны и ко-тримоксазол, цефалоспо- рины можно применять у детей и беременных жен- щин. Согласно данным исследования, проведенного в 2008 г. Европейской ассоциацией урологов, в антимик- робном лечении больных нозокомиальной ИМП 32,5% урологов отдают предпочтение фторхинолонам; 32,3% - цефалоспоринам (19,2% применяют це- фалоспорины III поколения); 12,3% - аминоглико- зидам и 9,5% специалистов применяют карбапенемы [35]. Отличительной чертой цефалоспоринов III поко- ления являются высокая активность в отношении мик- роорганизмов семейства Enterobacteriaceae, длитель- ный период полувыведения и высокая комплаентность (прием препарата 1-2 раза в сутки) [4]. Один из наиболее изученных цефалоспоринов III поколения для перорального приема - цефиксим (Супракс® Солютаб®, 400мг). Цефиксим является по- лусинтетическим цефалоспорином III поколения для перорального применения, который имеет замещающую гидроксиимино-аминотиазоловую боковую цепь в 7-й позиции. По сравнению с представителями I-II поколений это обеспечивает высокую стабиль- ность к b-лактамазам широкого спектра действия. До- полнительно введенная метоксииминогруппа еще бо- лее повышает устойчивость к b-лактамазам грамотри- цательных бактерий. Цефиксим проявляет высокую активность в отно- шении: E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca, P. mirabilis, Pro- teus vulgaris, Citrobacter diversus, Providencia rettgeri, gonorrhoeae. Не действует на Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa. Препарат обладает высокой биодоступностью, которая составляет 40-52%. При этом следует отметить, что прием пищи не оказывает существенного влияния на его биодоступность и фар- макокинетику [36, 37]. Также было выявлено, что од- новременный прием цефиксима с антацидами не оказывает значимого влияния на фармакокинетиче- ские параметры [38, 39]. Показано, что после приема препарата в дозе 400 мг время достижения максимальной концентрации це- фиксима в сыворотке достигается между 3 и 5-м часом, медиана времени достижения пиковой концентрации (Tmax) составляет 4 ч. Пиковые концентрации в тканях достигаются позднее, чем в сыворотке, Tmax для тканей составляет 6 ч [40]. В среднем 12-20% цефиксима выво- дится в неизмененном виде почками в течение 24 ч при пероральном приеме препарата в дозе 200 мг, при внутривенном введении 200 мг цефиксима в течение 24 ч с мочой выводится в неизмененном виде 40,8% препарата. Аналогичный показатель при приеме внутрь составляет 21% для препарата, принимаемого в виде суспензии; 18% при приеме препарата в капсулах [40]. В моче цефиксим создает концентрации, во много раз превышающие минимальную подавляющую кон- центрацию большинства микроорганизмов, вызываю- щих ИМП. Изучено содержание цефиксима в моче при приеме препарата по 200 мг 2 раза в сутки и 400 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней. На 15-й день че- рез 2-4 ч после приема последней дозы препарата концентрация цефиксима в моче составила 29 мг/л при приеме в дозе 200 мг 2 раза в сутки и 43 мг/л при приеме в дозе 400 мг 1 раз в сутки [41]. Наряду с други- ми представителями b-лактамов цефиксим обладает бактерицидным действием, нарушая синтез клеточной стенки бактерий, каркас которой составляют пептидо- гликаны. Активность препарата обусловлена высоким сродством к пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ)-3, 1a и 1b. Сродство в отношении ПСБ-1b объясняет вы- сокую антимикробную активность цефиксима, сход- ную с другими пероральными цефалоспоринами - це- факлором и цефалексином. Отсутствие активности це- фиксима в отношении S. aureus и коагулазонегативных стафилококков может быть объяснено низким срод- ством цефиксима к ПСБ-2 [42-44]. Результаты исследований Проведено большое количество клинических исследований цефиксима при НИМП. Российские ис- следователи [4] в своей работе сравнивали чувстви- тельность E. coli при НИМП к цефиксиму и ципроф- локсацину. У пациентов с НИМП не выделено ни од- ного штамма, резистентного к цефиксиму, выделен один умеренно резистентный штамм. В качестве препарата сравнения был использован ципрофлок- сацин - один из наиболее часто используемых анти- биотиков для терапии ИМП в России. Полученные данные свидетельствуют о достаточно высокой ча- стоте выделения резистентных и умеренно рези- стентных штаммов E. coli к ципрофлоксацину - 10 и 1,1% соответственно. Интерес представляют данные сравнительных рандо- мизированных исследований. Так, в Германии было проведено рандомизированное двойное слепое плаце- бо-контролируемое исследование эффективности од- нократного приема цефиксима, офлоксацина, ко-три- моксазола или плацебо в лечении НИМП. В исследова- нии участвовали 80 женщин в возрасте от 18 до 35 лет с НИМП. Пациентки случайным образом были распреде- лены в одну из групп: принимавшие однократно цефик- сим в дозе 400 мг, офлоксацин 200 мг, ко-тримоксазол 160/800 мг или плацебо. Эффективность проводимой терапии оценивали через 14-17 дней. В данном иссле- довании было показано, что терапия цефиксимом эф- фективна в 89,4% случаев, офлоксацином - в 89,4%, ко- тримоксазолом - в 84,2% и плацебо - в 26,3% [45]. Эффективность терапии НИМП цефиксимом и ко- тримоксазолом изучали в двойном слепом исследова- нии, в которое были включены 528 пациентов, случай- ным образом разделенные на три группы: принимав- шие цефиксим по 400 мг 1 раз в сутки, по 200 мг 2 раза в сутки и ко-тримоксазол (триметоприм 160 мг + сульфа- метоксазол 800 мг) по 1 таблетке 2 раза в сутки. Через 5-9 нед проводилась клиническая и микробиологиче- ская оценка терапии. Исследование продемонстриро- вало равноценную микробиологическую эффектив- ность препаратов во всех группах: прием цефиксима по 400 мг был эффективен в 100% случаев, по 200 мг - в 97%, а ко-тримоксазола - у 98% пациентов [46]. Американскими учеными было проведено много- центровое исследование по сравнению эффективно- сти цефиксима и амоксициллина с участием 565 взрос- лых пациентов с НИМП. Случайным образом они были разделены на две группы: пациенты 1-й группы (n=279) принимали цефиксим по 400 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней, а пациенты 2-й группы (n=286) при- нимали амоксициллин в дозе 250 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней. Эффективность терапии оценивали через 7 дней после окончания лечения. Клиническая эффективность цефиксима составила 90%, амоксицил- лина - 83%, эрадикация уропатогенов наблюдалась у 92% пациентов, лечившихся цефиксимом, и у 84% па- циентов, принимавших амоксициллин [47]. Сводные данные представлены в табл. 2 [22]. Однако указанные исследования проводились в 1980-90-е годы. Нельзя не упомянуть и возможность использования цефиксима для перорального применения при прове- дении ступенчатой антибактериальной терапии ИМП как у взрослых, так и у детей [48-51]. Кроме того, це- фиксим рекомендован в качестве препарата выбора для лечения бессимптомной бактериурии у беремен- ных [23]. Сводные данные представлены в табл. 3 по изучению резистентности уропатогенов к цефиксиму [4, 52-55]. Таким образом, в России наблюдается минимальная устойчивость возбудителей к цефиксиму, что позво- ляет рекомендовать его применение для лечения паци- ентов, страдающих преимущественно внебольничны- ми формами ИМП. В условиях растущей резистент- ности возбудителей ИМП к традиционно ис- пользуемым антибактериальным препаратам цефиксим (Супракс® Солютаб®) становится од- ним из антибиотиков выбора для лечения ИМП при выявлении возбудителей, чувствительных к указанному препарату, особенно у пациенток, имеющих такие факторы риска, как наличие острого или хронического пиелонефрита в анамнезе, пузырно-мочеточниковый рефлюкс и возможность развития восходящего пиелонеф- рита, беременность.

About the authors

L. A Sinyakova

I. V Kosova

References

Supplementary files