Kak umen'shit' gastrointestinal'nyy risk pri ispol'zovanii nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov?

Full Text

Введение. Актуальность безопасного применения НПВП сохраняется Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) остаются широко востребованными в клини- ческой практике, несмотря на возникающие при их применении неблагоприятные побочные эффекты, регистрируемые почти в 5% случаев [1]. Наиболее часто это неблагоприятное воздействие на слизистую обо- лочку желудка (СОЖ) и кишечника. Гастроинтестинальный риск побочных эффектов НПВП тщательно изучается и обсуждается в междуна- родных согласительных документах. За последние го- ды было выработано несколько международных ре- комендаций по профилактике НПВП-индуцирован- ных желудочно-кишечных осложнений [2, 3], однако проблема сохраняет свою остроту. По результатам од- ного из последних проспективных популяционных исследований в Исландии ежегодная частота острых верхних желудочно-кишечных кровотечений состав- ляет 87/100 тыс. в год, причем 37,3% пациентов при- нимали ацетилсалициловую кислоту (АСК) в кардио- логических дозах или НПВП, что во много раз превы- шало частоту приема этих препаратов в группе сравнения без кровотечений [4]. По нашим данным, среди населения областного центра каждое 4-е язвен- ное кровотечение ассоциировано с приемом АСК или НПВП [5]. Общепринятый путь - защита ингибиторами протонной помпы Самый простой и надежный вариант избежать га- стропатии, язвенных кровотечений и перфораций при использовании АСК или НПВП - назначить ингибитор протонной помпы (ИПП), исходя из старого правила Карла Шварца: «Нет кислоты - нет язвы». В настоящее время разработаны международные со- гласительные документы с алгоритмом выбора НПВП и ИПП, исходя из наличия или отсутствия желудочно- кишечного риска (ЖКР) и сердечно-сосудистого риска (ССР), т.е. вероятности возникновения фатального ис- хода или опасного для жизни заболевания, которое мо- жет привести к смерти (инфаркт, инсульт, язвенное кровотечение или перфорация). Учет ССР необходим, так как почти все НПВП (кроме напроксена) повы- шают этот риск. В первую очередь это касается селек- тивных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ)-2, что нередко требует дополнительного назначения АСК да- же при исходном отсутствии таких показаний. Опи- санная ситуация, в свою очередь, вынуждает к обяза- тельному приему ИПП. Высокий ССР предполагает наличие любого из сле- дующих условий: 1) ишемическая болезнь сердца; любые сердечно-сосудистые заболевания, требую- щие профилактического приема АСК; 3) 10-летний ССР больше 10-20%. ССР рассчитывается по хорошо известной шкале SCORE и по Фремингемской шкале. Обычно критичное значение ССР, совпадающее с не- обходимостью назначения АСК в малых дозах, состав- ляет по рекомендациям AHA (American Heart Associa- tion - Американская ассоциация кардиологов) 10% и более [1]. При оценке ЖКР учитываются следующие факторы: язвенное кровотечение в анамнезе, гастродуоденальная язва в анамнезе, пожилой или старческий возраст паци- ента, высокая доза НПВП, сочетание двух НПВП, сопут- ствующий прием НПВП с АСК (даже в малых дозах) или с другим антиагрегантом, антикоагулянтом или корти- костероидами. Существуют другие факторы ЖКР, ока- зывающие влияние на НПВП-индуцированный ульце- рогенез, которые обычно не учитываются в итоговых алгоритмах профилактики НПВП-гастропатии. Такими факторами риска являются наличие инфекции Helico- bacter pylori, курение, употребление алкоголя, состоя- ние СОЖ, характер основной патологии и пр. В октябре 2008 г. в журнале «Circulation» был опубликован консен- сус 2008 г. ACCF (American College of Cardiology Founda- tion)/ACG (American College of Gastroenterology)/AHA по снижению гастроинтестинального риска от анти- агрегантной терапии и НПВП, в котором отмечено, что факторами ЖКР при приеме НПВП являются даже бло- каторы кальциевых каналов. В этом авторитетном доку- менте было сформулировано следующее важное поло- жение: использование АСК в таблетках с кишечнора- створимым покрытием в кардиологической дозе не снижает риск желудочно-кишечных кровотечений [1]. Такой фармакодинамический эффект связан с тем, что гастротоксическое действие АСК и НПВП обусловлено не только местным действием, но и системным эффек- том угнетения ЦОГ-1. Во всех случаях наличия риска возникновения эрозивно-язвенных поражений гастро- дуоденальной СОЖ применение ИПП позволяет надеж- но предупредить побочные эффекты АСК и НПВП. Сле- дует учитывать, что селективные ингибиторы ЦОГ-2, как и другие НПВП с минимальным повреждающим действием на СОЖ, все равно обладают таким эффек- том, и единственным действенным профилактическим средством в этой ситуации является дополнительное назначение ИПП. Возможны следующие ситуации при профилактиче- ском назначении ИПП: ССР и ЖКР обычные: используется любой НПВП без каких-либо дополнительных профилактических мероприятий. Нет высокого ССР, имеется ЖКР: следует использо- вать НПВП обязательно вместе с ИПП, лучше применять селективные ингибиторы ЦОГ-2 в комбинации с ИПП. Используется любой ИПП в стандартной дозировке (омепразол 20 мг, пантопразол 40 мг, лансопразол 30 мг, рабепразол 20 мг и эзомепразол 20 мг), прием осуществ- ляется однократно утром за 30-60 мин до еды [6]. Высокий ССР, нет повышенного ЖКР: из группы НПВП следует выбрать напроксен. Если дополнительно применяется АСК, назначение ИПП обязательно. Если АСК не применяется, дополнительное назначение ИПП можно не осуществлять. Высокие ССР и ЖКР: по возможности следует избе- гать назначения НПВП. Если назначение НПВП не- обходимо, следует использовать напроксен с ИПП, да- же в случае отсутствия приема АСК. Если имеется инфекция H. pylori, ее эрадикация оправдана во всех случаях длительного применения АСК, НПВП или ИПП. Дополнительная особая ситуация: осуществляется прием клопидогрела при высоком ССР. Клопидогрел, как и ИПП, является пролекарством. Преобразование в активную форму клопидогрела, как и омепразола, тре- бует участия одной и той же ферментативной системы CYP2C19 в печени, в связи с чем возникают конкурент- Частота эрозивно-язвенных поражений желудка при различной приверженности фармакотерапии ИПП. 60 50 40 30 20 10 0 % 4,5 12,5 50,0 43,8 Высокая приверженность Средняя приверженность Низкая приверженность Отсутствие приема ИПП ные взаимодействия препаратов и взаимное ослабле- ние фармакодинамического эффекта [1]. Клиническая значимость ослабления антиагрегантного действия клопидогрела при одновременном использовании с ИПП являлась предметом исследований и споров в течение нескольких последних лет. В 2012-2013 гг. бы- ли опубликованы метаанализы, которые не подтверди- ли негативные стороны сочетания ИПП и клопидогре- ла. В рекомендации американских гастроэнтерологов по ведению больных гастроэзофагеальной рефлюкс- ной болезнью с самым высоким уровнем качества ре- комендаций и силой доказательств (1А) указывается, что эффект лечения ИПП не снижается у пациентов, принимающих клопидогрел, в то же время у них кли- нически значимо не повышается риск сердечно-сосу- дистых осложнений [6]. Приверженность фармакотерапии - обязательное условие успеха К сожалению, назначение врачом пациенту ИПП для предотвращения нежелательных гастроинтестиналь- ных эффектов НПВП не означает полного устранения риска возникновения гастродуоденальных язв и их осложнений. Проблема заключается в недостаточной приверженности больных длительному приему ИПП, который нередко должен быть пожизненным. Даже в дисциплинированной западноевропейской популяции приверженность профилактической фар- макотерапии ИПП среди лиц, принимающих НПВП, далеко не абсолютная. По нашим данным, среди 60 больных ревматоидным артритом, постоянно использующих НПВП, только 37% пациентов, которым был рекомендован посто- янный прием ИПП, следовали назначениям. Ситуацию усугубляет недостаточно адекватная рабо- та врача. Например, во Франции больным, постоянно получающим НПВП и имеющим повышенный риск га- стропатии, врачи на 2-м году лечения «забывают» на- значить ИПП в 32,5% случаев [7]. В то же время не вызывает сомнений обратная зави- симость между регулярностью приема ИПП, которая определяется приверженностью, а также частотой эро- зивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны. По результатам нашего исследования (см. рисунок) НПВП-гастропатия чаще встречалась среди пациентов с низкой приверженностью к фармакотерапии ИПП (14 человек), чем с высокой (22 человека) (χ2=7,77; p=0,005). Больные со средней приверженностью (24 человека) занимали промежуточное положение. Для оценки приверженности к фармакотерапии ИПП использовался опросник Medication Adherence Que- stionnaire. Неблагоприятные эффекты длительного применения ИПП Побочные эффекты ИПП в виде головной боли, диа- реи и диспепсии наблюдаются менее чем у 2% пациен- тов. Замена используемого ИПП на другой может быть осуществлена у этих пациентов, как и у тех, которые не отреагировали на примененный препарат этой груп- пы. Исследований, подтверждающих обоснованность таких рекомендаций, мало. Известна ассоциация клинически незначимой вита- минной и минеральной недостаточности с приемом ИПП. Имеются обзоры, демонстрирующие отсутствие связи длительного приема ИПП и дефицита витамина В12, однако редко такой побочный эффект встречается у пожилых людей. Логично было бы ожидать появле- ние дефицита железа при использовании ИПП, но если нет других причин этой патологии, железодефицитная анемия в случае антисекреторной терапии не развива- ется. В двух мета-анализах 2011 г. установлен весьма не- значительно повышенный риск переломов на фоне приема ИПП (отношение шансов - OR=1,2), однако анализируемые исследования имели выраженную ге- терогенность, что ограничивает ценность полученных выводов. Многолетний прием ИПП у H. pylori-позитивных па- циентов способствует некоторому прогрессированию атрофического гастрита, однако успешная эрадикация микроорганизма полностью останавливает этот про- цесс. Снижение кислотопродукции может влиять на ки- шечную микрофлору. Установлено многократное уве- личение относительного риска появления инфекций Salmonella, Campylobacter jejuni, Escherichia coli, Clostridi- um difficile на фоне лечения ИПП [6]. Существуют мета-анализы и систематизированные обзоры, оценивающие риск внебольничных пневмо- ний при использовании ИПП. При устранении гетеро- генности рандомизированных исследований было по- казано, что при постоянном приеме ИПП OR состави- ло 1,11 (95% доверительный интервал - CL 0,90-1,38), р<0,001 [8], на основании чего экспертами американ- ских рекомендаций по лечению ГЭРБ был сделан сле- дующий вывод: «Риск возникновения внебольничной пневмонии отсутствует у пациентов, длительно прини- мающих ИПП» [6]. ИПП не спасают от нижних желудочно-кишечных кровотечений По результатам анализа частоты желудочно-кишеч- ных кровотечений среди более чем 3 млн человек в Ис- пании было установлено, что количество верхних (гастродуоденальных) геморрагий в популяции сни- жается, а нижних (с источником из кишки ниже трей- цевой связки, т.е. дистальнее двенадцатиперстной киш- ки) - растет. Исследование проводилось с 1996 по 2005 г. Вероятно, снижение гастродуоденальных кро- вотечений связано с более широким применением ИПП. В то же время наметился тренд по более высокой частоте нижних кровотечений среди пациентов, при- нимающих НПВП совместно с ИПП. Нижние крово- течения встречаются примерно в 2 раза чаще верхних среди больных, использующих ИПП [9]. Полученные результаты представляются логичными и настораживающими. Нет сомнений, что применение ИПП снижает риск НПВП-индуцированных пораже- ний СОЖ и слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. В то же время тощая, подвздошная и толстая кишка остаются без защиты. В случае применения НПВП возрастает риск развития энтеропатии и коло- нопатии и соответствующих кровотечений. Для исправления такой ситуации пытаются исполь- зовать цитопротекторы и НПВП нового поколения, до- наторы NO-группы. Цитопротекторы В 1970 г. A.Robert с сотрудниками в эксперименте об- наружил защитное действие простагландинов (ПГ) на СОЖ при воздействии различных токсических ве- ществ, не зависящее от кислотопродукции. Это свой- ство ПГ было названо «цитопротекцией». В настоящее время установлено, что основное значение в защите слизистой оболочки имеют ПГE2 и ПГI2. Мизопростол - синтетический аналог ПГЕ1 и реко- мендован наряду с ИПП в качестве защиты от ульцерогенного действия НПВП [2, 3]. Из-за значительного ко- личества побочных эффектов и относительно высо- кой стоимости препарата широкого распространения мизопростол не получил. Ребамипид является мощным цитопротектором, сти- мулирующим выработку слизи и ПГ, одновременно ин- гибирующим продукцию свободных радикалов [10]. Препарат усиливает позитивные эффекты эндогенно- го оксида азота (NO), что способствует улучшению микроциркуляции, секреции слизи и бикарбонатов. Ребамипид широко применяется в Японии. Альтернативный путь защиты гастроинтестинальной слизистой оболочки - использование безопасного НПВП Создание безопасного НПВП представляется весьма привлекательным решением проблемы. Появление селективных ингибиторов ЦОГ-2 было существенным позитивным шагом в этом направле- нии. При обычном противовоспалительном действии, обусловленном ингибированием ЦОГ-2, эта группа НПВП в незначительной степени воздействует на ЦОГ-1 и, в отличие от обычных неселективных НПВП, минимально нарушает физиологический процесс син- теза защитных ПГ СОЖ. Такие препараты, как целекок- сиб и эторикоксиб, весьма популярны на фармацевти- ческом рынке. Вместе с тем кардиологический профиль безопасно- сти селективных ингибиторов ЦОГ-2 оказался далеко не безупречен. Установлено, что НПВП повышают агрегацию тромбоцитов, увеличивают задержку нат- рия и воды, что повышает артериальное давление и по- тенцирует сердечную недостаточность, причем селек- тивные ингибиторы ЦОГ-2 оказывают эти эффекты в большей степени, чем неселективные [11]. Негативные эффекты селективных НПВП на агрега- цию тромбоцитов устраняются сочетанием с малыми дозами АСК, однако такая комбинация требует допол- нительного назначения ИПП. Новый класс безопасных НПВП Новым перспективным классом безопасных НПВП являются такие, которые наряду с обычным противо- воспалительным действием одновременно являются донаторами NO (NO-НПВП), или циноды (CINODs - COX-ingibiting nitric oxide donators). Основанием для разработки цинодов стало понима- ние важной роли NO в сохранении целостности гастроинтестинальной слизистой оболочки при дей- ствии НПВП. Экспериментальные и клинические ис- следования показали, что на фоне приема НПВП NO, подобно ПГ, защищает слизистую оболочку от эрозив- но-язвенных поражений и, соответственно, снижает частоту язвенных кровотечений. В настоящее время создано более 20 новых NO-НПВП. Такие модификации касаются АСК, дикло- 98 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 2 | www.con-med.ru | В о п р о с ы т е р а п и и фенака, напроксена, флурбипрофена, кетопрофена, су- линдака, ибупрофена, индометацина и др. Экспери- ментальные и клинические исследования подтвердили улучшенный профиль безопасности цинодов в сравне- нии с их традиционными аналогами без NO-группы. Противовоспалительный эффект NO-НПВП не отли- чается от их «родительских» соединений. На фарма- цевтическом рынке России циноды отсутствуют [12]. Циноды являются донаторами NO-группы, освобож- дающейся в системную циркуляцию. Более привлека- тельным вариантом были бы НПВП, обеспечивающие локальное повышение NO в гастроинтестинальной слизистой оболочке. Амтолметин гуацил (Найзилат): преимущества перед другими НПВП НПВП, который обеспечивает локальное повышение освобождения NO в СОЖ, - амтолметин гуацил. Амтол- метин гуацил быстро гидролизуется эстеразами до толметина и толметина глицинамида. Примечательно, что данные метаболиты не обладают способностью стимулировать синтез NO. Амтолметин гуацил оказывает благоприятный эф- фект на основании двух основных механизмов: во- первых, стимулирует либерацию желудочно-кишеч- ных пептидов, в том числе кальцитонин-ген-связанно- го пептида, который способствует увеличению синтеза NO. Во-вторых, амтолметин гуацил активирует высво- бождение NO. В результате улучшается микроциркуля- ция, уменьшается адгезия нейтрофилов с освобожде- нием свободных радикалов, и в конечном итоге рези- стентность стенки к повреждающим факторам повы- шается. В итоге важное клиническое значение имеет протективное действие амтолметин гуацила на СОЖ и кишечника. Препарат обладает всем спектром положительных противовоспалительных эффектов, характерных для любого НПВП. Противовоспалительный эффект обес- печивает толметин. Селективное и локальное повыше- ние NO в СОЖ, а не в других тканях и органах, следует расценивать как преимущество амтолметина гуацила в сравнении с донорами NO, который обладает широ- чайшим спектром труднопрогнозируемых биологиче- ских эффектов [13]. Существует мета-анализ, посвященный изучению эффективности и безопасности амтолметина гуацила по сравнению с другими НПВП [14]. По данным 18 кли- нических исследований, сравнение осуществлялось с диклофенаком, толметином, индометацином, напрок- сеном, пироксикамом и ибупрофеном в основном при остеоартрозе и ревматоидном артрите. Во всех иссле- дованиях частота побочных эффектов и случаи преж- девременного прекращения терапии были ниже в группе амтолметина гуацила по сравнению с другими НПВП. OR побочных эффектов амтолметина гуацила по сравнению с другими НПВП, оцененными вместе, составило 0,2 (95% CL 0,1-0,3). Частота и выражен- ность повреждений гастродуоденальной слизистой оболочки по эндоскопической оценке была также ни- же в группе амтолметина гуацила по сравнению с дру- гими неселективными НПВП. OR тяжелых эндоскопи- ческих изменений на фоне амтолметина гуацила по сравнению с другими НПВП оказалось равным 0,3 (95% CL 0,1-0,7), а умеренных и тяжелых эндоскопических изменений - 0,1 (95% CL 0,1-0,4) [13, 14]. Весьма показательно сравнительное исследование безопасности и эффективности амтолметина гуацила у больных ревматоидным артритом в сравнении с це- лекоксибом [15]. В исследование были включены 235 больных, 180 пациентов завершили исследование (85 больных получали амтолметин гуацил 600 мг 2 раза в сутки и 95 - целекоксиб 200 мг/сут в течение 24 нед). Оба лекарственных препарата показали оди- наковую эффективность при ее оценке на 4, 12 и 24-й неделе лечения. При анализе данных эндоскопии не было выявлено разницы в группах, применявших ам- толметина гуацил или целекоксиб. При анализе таких симптомов диспепсии, как боль и дискомфорт в эпига- стрии, через 4 нед терапии отмечена их более редкая регистрация при приеме амтолметина гуацила. Про- филь побочных эффектов не обнаружил различий между сравниваемыми группами. Исследование проде- монстрировало одинаковую эффективность и безопасность амтолметина гуацила и селективного ин- гибитора ЦОГ-2 - целекоксиба [13, 15]. Таким образом, амтолметин гуацил представляет со- бой уникальный НПВП, увеличивающий синтез NO в СОЖ и слизистой оболочке кишечника, что обеспечи- вает повышение ее защитных свойств [12-15]. По про- филю безопасности амтолметин гуацил существенно превосходит неселективные НПВП и не уступает се- лективным ингибиторам ЦОГ-2. Противовоспалитель- ная эффективность амтолметина гуацила доказана в серии клинических исследований и эквивалентна дру- гим представителям НПВП.

About the authors

S. I Pimanov

E. A Dikareva

E. V Makarenko

References

Supplementary files