Sovremennye podkhody k diagnostike i lecheniyu osteoporoza

Abstract

Остеопороз является прогрессирующим заболеванием с высокой распространенностью. Основными проявлениями остеопороза служат низкая минеральная плотность кости (МПК) и нарушение архитектоники костной ткани. Серьезную озабоченность при остеопорозе вызывает высокий риск переломов, возникающих без значимой травмы. Остеопороз является одной из важных проблем современного здравоохранения, требующей применения современных подходов к диагностике и лечению, важной характеристикой которых, напрямую связанной с эффективностью данных мероприятий, является доступность и экономичность. Современные препараты терапии остеопороза позволяют проводить успешное лечение данного заболевания и профилактику переломов.

Full Text

О стеопороз является прогрессирующим заболе- ванием с высокой распространенностью. Ос- новными проявлениями остеопороза служат низкая минеральная плотность кости (МПК) и наруше- ние архитектоники костной ткани. Серьезную озабо- ченность при остеопорозе вызывает высокий риск пе- реломов, возникающих без значимой травмы. По ста- тистике каждая третья женщина и каждый пятый муж- чина в возрасте старше 50 лет будут иметь по крайней мере один остеопоротический перелом [1]. Переломы, встречающиеся при остеопорозе, делят на позвоноч- ные и внепозвоночные (запястье или бедро). Статисти- ка неумолима - перелом шейки бедра считается по праву наиболее страшным переломом, поскольку ассо- циируется с повышенным риском смерти и, как прави- ло, требует длительного пребывания в стационаре, проведения хирургического вмешательства, длитель- ной реабилитационной терапии, а в некоторых слу- чаях и при неуспехе реабилитационных мероприя- тий - и пожизненной зависимости от посторонней помощи [2]. Переломы позвонков, которые клиниче- ски идентифицируются по уменьшению роста пациен- та (например, сутулость) или компрессии позвонков при рентгенографии в 25% случаев могут не про- являться явной клинической симптоматикой, но также связаны с высокой инвалидизацией пациентов и снижением качества жизни [3]. Риск перелома резко возрастает с увеличением воз- раста пациентов обоего пола и зависит от двух факто- ров: механической прочности кости и приложенной силы. Механическая прочность сильно зависит от костной массы; этот параметр представляет собой со- четание размера костей и плотности минералов в еди- нице объема. Общепризнано, что костная масса инди- видуума и риск переломов в дальнейшей жизни зависят от пика, достигнутого во время роста скелета и после- дующей скорости потери костной массы, как показано на рис. 1 [4]. Пиковая МПК, измеряемая при двухэнергетической рентгеновской денситометрии (dual-energy X-ray ab- sorptiometry - DXA), в области позвоночника достига- ется примерно к 18-20 годам. Если же измерять МПК с помощью количественной компьютерной томогра- фии, то пиковые значения достигаются несколькими годами спустя [5, 6]. При старении резорбция кости превышает формирование, что приводит к постепен- ной потере костной массы (см. рис. 1). У мужчин сни- жение МПК может начинаться уже в возрасте 30-40 лет. Она уменьшается медленно, на 0,5-1% еже- годно, без ускоренной потери МПК, которая наблюда- ется у женщин после менопаузы (до 3-5% ежегодно). Также в отличие от женщин костные трабекулы у муж- чин становятся с возрастом тоньше, но не теряют свякак изменить другие факторы риска невозможно. Та- ким образом, так же как и при сердечно-сосудистых за- болеваниях, факторы риска остеопороза можно разде- лить на немодифицируемые и модифицируемые. Немодифицируемые факторы риска остеопороза: возраст; женский пол; белая раса; наследственность, отягощенная по остеопорозу. Модифицируемые факторы риска остеопороза: вредные привычки (курение, чрезмерное употреб- ление алкоголя); низкое потребление кальция с пищей; низкий уровень витамина D; низкая физическая активность/иммобилизация; недостаток половых гормонов (ранняя менопауза, гипогонадизм); хронические заболевания, которые влияют на функцию почек, легких, желудка и кишечника, рев- матоидный артрит; регулярное применение некоторых лекарственных препаратов (глюкокортикоиды, психотропные, ин- гибиторы протонной помпы, глитазоны). Генетические факторы в развитии остеопороза Исследования на однояйцевых близнецах и в семь- ях показали, что до 85% различий МПК можно отнес- ти к генетически связанным [9]. Первоначально ска- нирование генома не показало существенную связь отдельных генов с развитием остеопороза, что мо- жет быть обусловлено низкой чувствительностью ме- тодики. Но позже были выявлены ассоциации оди- ночных нуклеотидных замен, или полиморфизмов генов, с низкой МПК; к настоящему же времени из- вестно уже более 56 таких локусов. Многие из этих генов связаны с регулированием гомеостаза костной ткани [10]. Несмотря на успехи в области генетики остеопороза, в данное время не разработано каких- либо надежных методов определения генетической расположенности к этому заболеванию или прогно- зирования терапевтического ответа у пациентов. Рис. 1. Изменение МПК в течение жизни у мужчин (красная линия) и женщин (коричневая линия). Формирование Ремоделирование 50 40 Костная масса 30 Пик костной массы зей между собой [7, 8]. Факторы риска остеопороза Остеопороз - это многофакторное заболевание, и многие люди, страдающие остеопорозом, имеют не- сколько предрасполагающих факторов, в то же время у некоторых пациентов болезнь развивается и при от- 20 10 Половое созревание 0 Менопауза Старческий возраст сутствии известных факторов риска заболевания. На некоторые факторы риска мы можем повлиять, тогда 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Возраст, лет Рис. 2. Пример протокола денситометрического исследования. Примечание. SD (standard deviation) - стандартное отклонение; Т-критерий (T-score) - количество стандартных отклонений от МПК здоровых молодых лиц того же пола, находящихся на пике костной массы; Z-критерий (Z-score) - количество стандартных отклонений от МПК пациентов того же пола и возраста. Основные информационные области отчета: 1 - фамилия и инициалы пациента, дата рождения; 2 - данные о враче, проводившем исследование; 3 - пол и раса; 4 - рост, масса тела; 5 - Т-критерий; 6 - графическое изображение МПК пациента в виде точки на графике. Рис. 3. Классификация снижения МПК по Т-критерию (ВОЗ, 1994). Таблица 1. Первичное обследование пациентов при выявлении остеопороза Анамнез (наличие предшествующих переломов с обязательным выяснением факторов, которые их спровоцировали; уменьшение роста более чем на 4 см в течение жизни) Физический осмотр (рост, масса тела, наличие кифотических изменений позвоночника, наличие острых болевых синдромов по ходу позвоночника и костей скелета, андрологический статус у мужчин) Наследственность (наличие остеопоротических переломов и выраженного кифоза у родственников) Клинический анализ крови Биохимический анализ крови: кальций (общий и ионизированный), магний, фосфор, креатинин, щелочная фосфатаза, альбумин, общий белок Биохимический анализ суточной мочи: кальций, фосфор, креатинин Электрофорез белков, β2-микроглобулин - при подозрении на множественную миелому Гормональный анализ крови: тиреотропный гормон, паратиреоидный гормон (особенно при повышении/снижении кальция крови), при подозрении на гипогонадизм у мужчин (тестостерон, лютеинизирующий гормон, пролактин) Уровень витамина D в крови в виде депо-формы - 25(ОН)D Денситометрия (DXA) поясничного отдела позвоночника, проксимального отдела бедренной кости и лучевой кости Рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции для выявления структурных изменений/переломов позвонков снижении МПК на каждое стандартное отклонение (SD) относительный риск переломов увеличивается в 1,5-3 раза. Эти диагностические критерии могут при- меняться для оценки риска переломов как у женщин в постменопаузе, так и у мужчин старше 50 лет. При на- личии низкоэнергетического перелома и снижении МПК до уровня остеопении диагноз остеопороза счи- тается установленным, поскольку сам перелом являет- ся прямым подтверждением хрупкости кости [5, 13]. Диагностические критерии ВОЗ не могут быть при- менены к женщинам до наступления менопаузы, муж- чинам до 50 лет и детям. Оценка МПК у данных групп пациентов проводится по Z-критерию. Снижение МПК по Z-критерию до уровня ниже -2,0 SD расценивается как «значение ниже ожидаемого диапазона для данно- го возраста», а выше -2,0 SD - как «значение в пределах Т-критерий 0 -1,0 -2,5 Нормальная МПК (>-1,0) Остеопения (от -1,0 до -2,5) Остеопороз (≤-2,5) ожидаемого диапазона для данного возраста». Диагноз остеопороза у данных групп пациентов не должен про- водиться только на основании денситометрических критериев, необходимо учитывать наличие коморбид- ных состояний и низкоэнергетических переломов в анамнезе. При этом к низкоэнергетическим перело- мам относят переломы, возникшие при минимальной травме - например, падении с высоты своего роста, присаживании на стул, чиханье и др. С учетом этого расспрос пациентов о наличии диаг- ноза или проявлений остеопороза у ближайших род- ственников представляется очень важным. Диагностика остеопороза «Золотым стандартом» диагностики остеопороза яв- ляется DXA [11]. Исследование может проводиться в трех отделах: поясничном отделе позвоночника, про- ксимальном отделе бедренной кости и костях пред- плечья. Стандартный отчет денситометрии представ- лен на рис. 2. В 1994 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) были сформулированы критерии диагностики остеопороза по степени снижения МПК на основании обследования женщин белой расы (рис. 3) [12]. При Клинические проявления Остеопороз в отсутствие переломов, как правило, протекает бессимптомно. Пациентов могут беспо- коить локальные или диффузные боли в костях, воз- никающие в ответ на физическую нагрузку или в ноч- ное время суток. Только каждый четвертый компрес- сионный перелом позвонков при остеопорозе имеет яркую клиническую симптоматику, с которой паци- ент обращается к врачу [14]. Именно поэтому диагно- стика остеопороза зачастую происходит в поздние сроки при возникновении инвалидизирующих осложнений. Множественные компрессионные пере- ломы позвонков приводят к формированию выра- женного грудного кифоза. Подозрительным на нали- чие компрессионных переломов позвонков также считается суммарная потеря роста тела от роста в мо- лодом возрасте более 4 см у женщин и 6 см у мужчин. Таблица 2. Препараты для лечения остеопороза МНН и торговые названия препаратов Дозировка Побочные эффекты Показания для мужчин Комментарии Антирезорбтивные средства Бисфосфонаты Алендроновая кислота Внутрь 70 мг1 раз в неделю Раздражение пищевода Для лечения остеопороза и глюкокортикоид- индуцированного остеопороза у мужчин Не применять у пациентов с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин). Не применяют в период активного заболевания и с осторожностью можно применять при наличии язвенной болезни и эрозивного эзофагита в анамнезе.Обязательно инструктировать пациентов принимать препарат натощак, запивая полным стаканом столовой воды, находиться в вертикальном положении (сидеть, стоять, ходить) и не принимать пищу и другие препараты в течение 30-60 мин Ризедроновая кислота Внутрь 35 мг1 раз в неделю Ибандроновая кислота Внутрь 150 мг 1 раз в месяц Нет показаний Внутривенно3 мг/3 мл 1 раз в3 мес Гриппоподобный синдром после первой дозы, остеонекроз нижней челюсти Нет показаний Противопоказан пациентам, имеющим скорость клубочковой фильтрации<30 мл/мин. Гипокальциемия и дефицит витамина D должны быть скорректирова- ны до назначения золедроновой кислоты Золедроновая кислота Внутривенно 5 мг ежегодно Остеопороз у мужчин, профилактика новых пе- реломов бедра у мужчин, глюкокортикоидиндуци- рованный остеопороз Препараты других групп Кальцитонин лосося Интраназально 200 МЕ Внутривенно, внутримышечно, подкожно100 МЕ Местные реакции слизистой носа/места введения Профилактика потери МПК при иммобилиза- ции, гиперкальциемия при онкозаболеваниях Курсы лечения ограничены длительностью 3 мес Стронция ранелат Внутрь, разводя 2 г порошкав 1 стакане воды, ежедневно Повышен риск тромбозов, аллергических кожных реакций Остеопороз у мужчин Не применяется при хронической почечной недостаточности, венозных тромбоэмболических заболеванийв анамнезе Деносумаб Подкожно 60 мгкаждые 6 мес Повышенная частота инфекций, экзема, дерматит, остеонекроз нижней челюсти Остеопороз у мужчин Гипокальциемия и дефицит витамина D должны быть скорректированыдо назначения препарата Анаболические средства Терипаратид Подкожно 20 мкг/сут Головокружение, тошнота, сердцебиения Лечение остеопороза у мужчин с высоким риском переломов Максимальная продолжительность лечения в течение жизни человека ограничена 2 годами. Противопоказан пациентам, имеющим онкозаболевания костей в анамнезе, болезнь Педжета, гиперкальциемию или получавшим лучевую терапию на область костей Примечание. МНН - международное непатентованное название. Наиболее частыми локализациями переломов при ос- теопорозе являются бедренная кость, позвоночник, кости предплечья [15, 16]. Обследование при остеопорозе Наличие переломов и денситометрическое обследо- вание позволяют диагностировать остеопороз, но не дают представления о его причинах и механизмах раз- вития. В то же время выявление субклинических пере- ломов при рентгенографии позвоночника в боковой проекции может повлиять на оценку вероятности рис- ка переломов и принятие решения о проведении меди- каментозного лечения. Дальнейшее обследование (табл. 1) настоятельно рекомендовано также для ис- ключения вторичных причин остеопороза, особенно при выявлении Z-критерия ниже -2,0 SD (на 2 SD ниже возрастной нормы) при проведении костной денсито- метрии. Лечение Решение, касающееся назначения специфического медикаментозного лечения при остеопорозе, должно основываться на абсолютном риске переломов, по- скольку целью лечения и является именно предотвра- тить переломы. Выраженность снижения МПК являет- ся ключевым фактором в процессе принятия данного решения, но в некоторых особых случаях может быть дополнена риском переломов. Фармакологическая терапия показана следующим группам пациентов: при Т-критерии в области шейки бедра или позво- ночника от -2,5 SD и менее; при наличии низкотравматического перелома бед- ра или позвоночника (один случившийся перелом связан с повышенным риском дальнейших перело- мов); при Т-критерии в области шейки бедра или позво- ночника от -1,0 SD до -2,4 SD в сочетании с 10-лет- ним риском перелома бедра от 3% и выше или об- щего риска переломов от 20% и выше, рассчитан- ных по калькулятору риска переломов FRAX (www.shef.ac.uk/FRAX/) [13]. Медикаментозное лечение По основному механизму воздействия на костную ткань антиостеопоротические препараты делятся на две группы: подавляющие разрушение костной ткани (антирезорбтивные средства) и стимулирующие обра- зование костной ткани (анаболические средства). Сей- час на фармацевтическом рынке России имеется более семи разных лекарственных препаратов для лечения Таблица 3. Общие рекомендации по профилактике остеопороза и изменению образа жизни при его развитии [24, 25] Адекватное потребление кальция (1200-1500 мг в день из всех источников) с помощью диеты, пищевых добавок или того и другого. Адекватное потребление витамина D (800-2000 МЕ в день; целевой уровень сывороточного 25(ОН) витамина D 30 нг/мл и более, или 75 нмоль/л). Силовые тренировки, включающие упражнения на сопротивление, применение разных весов, в том числе массы тела собственного тела, для повышения мышечной массы, силы и баланса (по крайней мере 3 раза в неделю). Отказ от курения. Отказ от чрезмерного употребления алкоголя (более 0,5 л пива, 200 мл вина или 60 мл крепких спиртных напитков в день). Минимизировать прием лекарственных препаратов, влияющих на баланс, быстроту реакции и силу мышц. Профилактика падений: организация «безопасного» дома (хорошее освещение, удобная домашняя обувь, убрать половики и другие предметы, о которые можно споткнуться, надежные поручни и др.); остеопороза, большинство из них разрешено для применения у мужчин (табл. 2). Бисфосфонаты являются наиболее часто используе- мой группой препаратов для лечения остеопороза. Алендронат (или алендроновая кислота) является при- знанным «золотым стандартом» лечения остеопороза и применяется как эталонная терапия в исследованиях препаратов антиостеопоротической терапии. Аленд- ронат, как и другие бисфосфонаты, является структур- ным аналогам пирофосфата - одного из важных ком- понентов костной ткани, и проявляет выраженную тропность к костной ткани. При поглощении бисфос- фонатов клетками костной ткани, отвечающими за ре- зорбцию, - остеокластами, происходит их гибель, что резко снижает темпы разрушения костной ткани и способствует ее естественному восстановлению [17]. Алендронат в 1995 г. был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств США (Food and Drug Administration, FDA) и с конца 1990-х годов с успехом применяется в России для лече- ния и профилактики постменопаузального остеопоро- за, для коррекции снижения костной массы у мужчин, лечения остеопороза, вызванного глюкокортикоида- ми, и болезни Педжета у женщин и мужчин. Эффективность алендроната по снижению риска по- звоночных и периферических переломов была доказа- на в исследовании III фазы FIT (Fracture Intervention Trial - международное многоцентровое рандомизиро- ванное двойное слепое плацебо-контролируемое ис- следование), в котором препарат показал снижение ча- стоты позвоночных переломов на 44-47% и перело- мов бедра на 55% [16, 18]. На сегодняшний день в России зарегистрировано не- сколько оригинальных бисфосфонатов, различаю- щихся по способу и кратности введения (см. табл. 2). Объединяющим фактором оригинальных препаратов является их высокая стоимость, что делает их малодо- ступными для пациентов с ограниченными материаль- ными возможностями, прежде всего для пенсионеров, которые составляют большую долю пациентов с остео- порозом. Поскольку механизмы развития заболевания требуют длительного и непрерывного курса лечения - не менее 3-5 лет, вопросы приверженности лечению вследствие экономических причин встают очень ост- ро. Ведь слабая приверженность терапии сопряжена со снижением эффективности лечения, а комплаент- ность менее 50% приравнивается к отсутствию лече- ния вообще [19, 20]. При этом необходимо отметить, что 35,8% случаев самостоятельной отмены препара- тов лечения остеопороза связано именно с высокой стоимостью [21]. Преимущество применения алендро- ната у пациентов с остеопорозом - наличие генериче- - коррекция зрения (очки); улучшение баланса (упражнения лечебной физической культуры, использование трости и ходунков). ских препаратов, доказавших свою фармакокинетиче- скую и фармакодинамическую эффективность; к тако- вым относится препарат Фороза (Сандоз, Швейцария) [16]. Сравнительный анализ стоимости терапии разны- ми препаратами для профилактики остеопоротиче- ских переломов в России (с использованием базы IMS за I квартал 2010 г.) показал, что стоимость лечения до- ступна при использовании препарата Фороза, это наи- более выражено при использовании упаковки, рассчи- танной на 2 и 3 мес лечения (8 и 12 таблеток соответственно) [16]. Современный подход к лечению остеопороза можно представить в виде следующего алгоритма. Прежде все- го, назначаются препараты пероральных бисфос- фонатов. Пациентов необходимо ориентировать на длительное лечение не менее 2-3 лет. Как правило, че- рез 1-2 года проводится оценка эффективности лече- ния по динамике МПК при денситометрии, возможно также определение уровней маркеров костной резорб- ции исходно и на фоне лечения [22]. При отсутствии эффективности (см. ниже) и исключении нарушения комплаентности и правильности приема применяе- мых препаратов проводится замена пероральных бис- фосфонатов на внутривенные бисфосфонаты или деносумаб. При неэффективности последних реко- мендуется применение препарата анаболического действия терипаратида [22, 23]. Клиническая оценка ответа на антиостеопоротическое лечение У пациентов, получающих антирезорбтивное лечение, у которых в течение 1 года не было новых переломов, МПК повысилась и маркеры костной резорбции снизи- лись, наиболее вероятно, что риск переломов уменьшен и лечение должно быть продолжено. Если не все крите- рии ответа на лечение выполнены в течение 1 года от на- чала лечения, необходимо рассмотреть вопрос о коррек- ции лечения. Наиболее частыми причинами отсутствия должного ответа на лечение являются низкая комплаент- ность и наличие вторичных причин остеопороза. Если эти факторы исключены, то изменить лечение рекомен- дуется в следующих случаях [22, 23]: наличие двух или более остеопоротических пере- ломов; наличие одного остеопоротического перелома и повышение маркеров костной резорбции исходно и без значимого снижения во время лечения; наличие одного остеопоротического перелома и значимого снижения МПК; отсутствие значимого снижения маркеров костной резорбции в сыворотке крови и значимое сниже- ние МПК. При оценке эффективности лечения необходимо также учитывать следующие факторы [22, 23]: В качестве остеопоротических переломов не рас- сматриваются переломы кисти, черепа, пальцев, стопы и лодыжки. Общее снижение МПК должно быть от 5% и более, по крайней мере в двух последовательных измере- ниях МПК в поясничном отделе позвоночника, или от 4% и более при измерении в области прокси- мального отдела бедренной кости. Отсутствие снижения маркеров костной резорб- ции на 25% и более по сравнению с исходными уровнями через 6 мес лечения. При антирезорбтив- ном лечении, если базовые уровни маркеров не- известны, положительным ответом считается сни- жение ниже среднего значения для молодых здоро- вых взрослых. Предполагается, что реакции ответа на антиостеопоротическое лечение схожи между мужчинами и женщинами. Так как падения являются важной движущей силой переломов, риск падений должен всегда прини- маться во внимание при анализе ответа на лечение. Немедикаментозное лечение Вклад немедикаментозного лечения не должен недо- оцениваться в комплексном подходе к терапии остео- пороза. Общие меры профилактики и здорового обра- за жизни, представленные в табл. 3, улучшают качество костной ткани, повышают эффективность медикамен- тозного лечения и применимы для всех пациентов с остеопорозом. Таким образом, остеопороз является одной из важ- ных проблем современного здравоохранения, требую- щей применения современных подходов к диагности- ке и лечению, важной характеристикой которых, на- прямую связанной с эффективностью данных меро- приятий, является доступность и экономичность. Со- временные препараты терапии остеопороза позво- ляют проводить успешное лечение данного заболева- ния и профилактику переломов.