Gipogonadizm u muzhchin s ozhireniem:sovremennye podkhody k terapii. Lektsiya dlya vrachey

Full Text

И збыточная масса тела и ожирение по сути - из- лишние жировые отложения, которые могут на- нести существенный ущерб здоровью, а метаболический синдром - совокупность заболеваний и раз- ных патологических состояний, ключевыми элемента- ми которого являются висцеральное ожирение, гипер- тония, дислипидемия и инсулинорезистентность. На- личие этих факторов увеличивает риск развития сер- дечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета (СД) типа 2. Исследования последних лет показали, что у пациентов с метаболическим синдромом и ожирени- ем уровни тестостерона, как правило, ниже популя- ционных. В то же время низкий уровень тестостерона может быть и предиктором развития метаболического синдрома с течением времени. По данным современной статистики, метаболиче- ский синдром имеется у 15-30% взрослого населения, причем основную группу риска развития метаболиче- ского синдрома составляют люди с ожирением, в пер- вую очередь абдоминальным. Абдоминальное ожире- ние у мужчин - доказанный фактор гипогонадизма. У мужчин уровень тестостерона может снижаться из-за ингибирующего влияния адренокортикотропного гормона на гонадолиберин в условиях хронического стресса, а низкий уровень тестостерона может способ- ствовать развитию инсулинорезистентности, избы- точному отложению жира и развитию ожирения. По своему химическому составу тестостерон является ана- болическим стероидом. Пик продукции тестостерона приходится на 25-30 лет жизни мужчины, далее его уровень постепенно снижается, примерно на 1-2% за год. В последние годы все чаще дискутируется вопрос о возможности включения гипогонадизма в состав ком- понентов метаболического синдрома. Хорошо извест- но, что в жировой ткани присутствует фермент арома- таза (изоформа цитохрома P-450), под влиянием кото- рой происходит конверсия андрогенов (андростен- диона и тестостерона) в эстрогены (эстрон и эстра- диол). С увеличением массы жировой ткани концент- рация циркулирующих эстрогенов возрастает. Кроме того, при ожирении уменьшается продукция в печени глобулина, связывающего половые стероиды, что обление достаточно частое у пациентов с метаболиче- ским синдромом, ожирением, депрессией, сексуальной дисфункцией, остеопорозом. Доказано, что окруж- ность талии может быть одним из независимых марке- ров низкого уровня тестостерона. Хотя для классифи- кации ожирения и избыточной массы тела чаще всего используют индекс массы тела (отношение массы тела к росту), данный показатель следует считать приблизи- тельным критерием, так как он может не соответство- вать одинаковой степени упитанности у разных инди- видуумов. Существует классификация по признаку рас- пределения жира, которая была предложена в 1956 г. и модифицирована в 1974 г. J.Vague. Согласно ей разли- чают 2 типа ожирения: андроидное и гиноидное, кото- рые, как уже было сказано, различаются по характеру распределения жира. По характеру распределения жи- ровой ткани выделяются «верхний тип» (центральное, абдоминальное, андроидное), «нижний тип» (ягодич- но-бедренное, гиноидное) и промежуточная форма. Абдоминальное ожирение более характерно для мужчин, у женщин данный тип ожирения более часто встречается в постменопаузе. Ожирение верхней по- ловины туловища (грудь, живот, талия) представляет большую угрозу здоровью пациента. При увеличении окружности талии более 102 см у мужчин и более 88 см - у женщин и отношения окружности талии к окружности бедер более 1,0 у мужчин и более 0,85 - у женщин очень высок риск СД, ишемической болезни сердца, инсульта. В свою очередь наличие гипогона- дизма у мужчин следует заподозрить при окружности талии более 94 см. Избыточное отложение жира в абдоминальной обла- сти, преимущественно за счет висцерального типа жи- ра, сопряжено как с повышенными рисками кардиоме- таболических осложнений, так и прогрессирующим гипогонадизмом (J.Svartberg и соавт., 2004); рис. 1 [1]. Итак, гипогонадизм у мужчин при ожирении форми- руется из-за нарушения метаболизма половых гормо- нов. Когда пациент с ожирением не имеет (или практи- чески не имеет) жалоб на нарушения половой функ- Рис. 1. Уровень тестостерона снижается по мере увеличения окружности талии. условливает повышение уровня активных свободных фракций эстрона и эстрадиола. Причина в том, что именно в жировой ткани происходит процесс пре- образования мужских половых гормонов тестостеро- на и андростендиона в женские, эстрон и эстрадиол. А это приводит к снижению уровня половых гормонов и в крови. На уровень тестостерона оказывает влияние и уровень лептина. В целом гипогонадизм у мужчин характеризуется не- достаточностью яичек, что выражается в снижении уровня тестостерона в крови и в определенных клинических проявлениях. Выделяют первичный (гиперго- 24 Мужчины 25-84 лет (n=1584) Тестостерон, нмоль/л 20 p<0,001 for trend 16 12 14,7 8 12,7 4 Нижняя граница нормы 11,0 надотропный), вторичный (гипогонадотропный) и 0 n 666 536 346 нормогонадотропный гипогонадизм. Гипергонадотропный и нормогонадотропный гипогонадизм - яв- Окружность талии, см <94 94-101,9 ≥102 Рис. 2. Влияние снижения массы тела на уровень тестостерона. 12 Повышение уровня общего тестостерона, нмоль/л Метаанализ 10 8 6 4 2 Диета/упражнения Бариатрическая хирургия 0 0 10 20 30 40 Потеря массы тела, % от общей массы Рис. 3. Уровень тестостерона и симптомы у мужчин. 434 мужчины (50-86 лет) n 20 74 Общий тестостерон, нмоль/л 69 Аккумуляция симптомов 15 Снижение либидо 84 12 Ожирение** 65 10 Депрессия** Нарушение концентрации внимания* Нарушения сна* 8 Сахарный диабет типа 2** 67 Эректильная дисфункция* 75 0 *p<0,005; **p≤0,001 ции и лабораторные показания уровня тестостерона составляют более 12,1 нмоль/л, назначать лечение пре- паратами андрогенов нет необходимости. Следует на- чинать лечение собственно ожирения как фактора риска развития гипогонадизма путем модификации образа жизни, питания и т.д. Снижение массы тела при- ведет к снижению риска развития гипогонадизма. Это крайне важный постулат, поскольку лечение андроге- нами направлено на устранение гипогонадизма и его осложнений, но не на лечение ожирения как возмож- ной причины гипогонадизма! Метаанализ влияния снижения массы тела на уровень тестостерона (M.Grossmann и соавт., 2011) [2] прекрасно иллюстри- рует изложенное (рис. 2). Целями лечения ожирения являются снижение мас- сы тела до такого уровня, при котором достигается максимально возможное уменьшение риска для здо- ровья и улучшение течения заболеваний, ассоцииро- ванных с ожирением, поддержание достигнутого ре- зультата. Однако следует сказать и о том, что у мужчин по мере прогрессирующего снижения тестостерона прослежи- вается определенная аккумуляция клинических симп- томов, которая может стать основанием для своевре- менного назначения терапии андрогенами, в том числе при существующем ожирении (M.Zitzmann и соавт., 2006); рис. 3 [3]. Данная терапия способствует нивели- рованию многих клинически негативных проявлений на фоне восполнения тестостерона. Согласно последним клиническим рекомендациям Европейского общества урологов (2012 г., http://www.uroweb.org) заместительная терапия препа- ратами тестостерона требуется тогда, когда снижение уровня тестостерона сопровождается клиническими проявлениями гипогонадизма. По сути, лечение гипогонадизма при ожирении ана- логично таковому при возрастном андрогенном дефи- | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 4 Рис. 4. Алгоритм диагностики и лечения гипогонадизма у мужчин. Клинические симптомы гипогонадизма Общий тестостерон (измерение от 7-11 ч утра) Низкий - T<8 нмоль/л Пограничный - Т 8-12 нмоль/л Норма - Т>12 нмоль/л Повторное измерение Т+LH, FSH, PRL Расчет св. Т Нет андрогенного дефицита, ищем прочие причины Повышены LH, FSH Низкие или нормальные LH, FSH или повышенный PRL Низкий св. Т<225 пмоль/л Лечение тестостероном Исключаем патологию гипофиза или гипоталамуса Лечение основного заболевания, лечение тестостероном Нормальный св. Т>225 пмоль/л Примечание. Т - общий тестостерон; LH - лютеинизирующий гормон; FSH - фолликулостимулирующий гормон; PRL - пролактин; св. Т - свободный тестостерон. ците. Алгоритм последовательности действий в отно- шении его диагностики и лечения представлен на рис. 4 (Wang и соавт. 2009) [4]. В соответствии с клиническими рекомендациями Ев- ропейского общества урологов терапию препаратами тестостерона следует начинать с лекарственных форм короткого действия, например, тестостерона в виде трансдермального геля (Андрогель). Такой подход имеет ряд преимуществ. Во-первых, повышение уров- ня тестостерона в плазме до средненормальных вели- чин происходит в течение 1-2 ч после нанесения геля на кожу. Во-вторых, при применении короткодей- ствующих форм при инициации заместительной тера- пии тестостероном и врач, и пациент могут оценить как эффективность, так и переносимость терапии. В-третьих, в случае возникновения нежелательных ре- акций плазматические концентрации тестостерона приходят к базовым показателям (т.е. уровням тесто- стерона до начала терапии) в течение 48-72 ч после последнего нанесения геля. Пациенты, которым назначена терапия андрогенами, должны динамически наблюдаться с обязательным про- хождением определенных клинических и лабораторных исследований в соответствии с клиническими рекомен- дациями Европейского общества урологов. В частности, можно выделить следующие исследования: Мониторинг концентрации тестостерона. После начала терапии первое контрольное измерение прово- дится через 3 и 6 мес. Если показатели тестостерона в плазме находятся в пределах физиологических значе- ний и корректировка дозы не требуется, то последую- щие контрольные измерения проводятся 1 раз в год. Мониторинг показателей гематокрита. Необходи- мо оценить базовые показатели, контрольные измере- ния через 3 и 6 мес, далее ежегодно. При увеличении показателей гематокрита стоит уменьшить дозу тесто- стерона. Приостановить терапию необходимо при значениях гематокрита более 54%, исключить гипо- Критерии гипогонадизма и индикаторы необходимости в заместительной терапии тестостероном Общий тестостерон менее 12,1 нмоль/л или свободный тестостерон менее 243 пмоль/л А также: снижение либидо депрессия метаболические расстройства, ожирение, сахарный диабет типа 2 ксию/ночное апноэ. Возобновить терапию можно на меньших дозах после возвращения показателей гема- токрита к нормальным величинам. Мониторинг состояния предстательной железы. Осуществляется посредством измерения простатоспе- цифического антигена (ПСА). Необходимо оценить базовые показатели, контрольные измерения через 3 и 6 мес, далее ежегодно. Данный мониторинг показан всем мужчинам старше 40 лет с базовыми показателя- ми ПСА>0,6 нг/мл. Мониторинг минеральной плотности кости (МПК). Проводится только у пациентов с нарушениями МПК до инициации терапии тестостероном. Необхо- димо оценить базовые показатели, контрольные изме- рения через 3 и 6 мес, далее ежегодно. Стоит отметить, что по результатам нескольких исследований замести- тельная терапия тестостероном способствует значи- тельному улучшению показателей МПК уже через 1 год лечения. Рутинный скрининг на возможные кардиоваску- лярные осложнения не рекомендован. Параллельно проводится оценка эффективности терапии, т.е. оценка динамики симптомов гипогона- дизма. При применении гелевых форм тестостерона в ходе клинических исследований у пациентов отмечалось положительное влияние на либидо, сексуальную ак- тивность, настроение, состав тела (снижение количе- Смежные проблемы эндокринологии ства жировой и увеличение мышечной ткани), силу мышц, МПК, симптомы метаболического синдрома (ожирение) и др. Учитывая рекомендации Европейского общества урологов и результаты значительного числа клиниче- ских исследований, трансдермальные формы тесто- стерона являются препаратами выбора при инициа- ции заместительной терапии при гипогонадизме, а с учетом профиля их безопасности и эффективности, удобства применения пациентами, данную группу пре- паратов можно рекомендовать для длительного при- менения. PS В «Asian Journal of Andrology» (январь 2014) [5] опуб- ликован систематический обзор с метаанализом ран- домизированных клинических исследований относи- тельно метаболических эффектов в ходе заместитель- ной терапии тестостероном у мужчин с гипогонадиз- мом и СД типа 2. Авторы отметили, что заместительная терапия тестостероном может способствовать улучше- нию контроля гликемии и снижению уровня тригли- церидов у данной группы пациентов. В обзор включено 5 рандомизированных клиниче- ских исследований с участием 351 пациента. Среднее время наблюдения за пациентами составило 6,5 мес, что соответствует критериям достоверности анализируемых данных. В результате метаанализа данных исследований ав- торы отметили, что на фоне заместительной терапии тестостероном у пациентов с гипогонадизмом и СД ти- па 2 снижаются: уровень глюкозы плазмы натощак; уровень инсулина в сыворотке крови натощак; уровень гликированного гемоглобина; уровень триглицеридов.

About the authors

E. A Troshina

References

Supplementary files