Effektivnost' Pronorana u patsientov s bolezn'yu Parkinsona

Full Text

А гонисты дофаминовых рецепторов (АДР) уже не одно десятилетие активно применяются для те- рапии болезни Паркинсона (БП) и, несмотря на появление новых лекарственных средств, до сих пор считаются оптимальной тактикой ведения больных в качестве монотерапии на ранних стадиях БП и в соче- тании с препаратами леводопы на развернутых ста- диях. Не вызывает сомнения благоприятное влияние АДР на моторные проявления БП; кроме того, предпо- лагается их ноотропное и нейропротективное дей- ствие. Проноран (пирибедил) можно отнести к одному из наиболее широко применяемых в России АДР. Ос- новными показаниями к назначению Пронорана яв- ляются коррекция моторных симптомов паркинсо- низма и терапия умеренных когнитивных расстройств (УКР) при разных сосудистых и нейродегенеративных процессах. Успех данного препарата обусловлен своеобразным механизмом действия, отличающим его от других представителей данной группы [1]. Проноран - аго- нист постсинаптических D2-рецепторов черной суб- станции, стриатума, лимбической системы и ядра ac- cumbens и мощный ингибитор пресинаптических до- фаминовых D3-рецепторов [2]. На D1-рецепторы стриатума Проноран значительного влияния не оказы- вает, с чем связывают редкое появление лекарственных дискинезий [3]. На фоне его применения происходит значительное уменьшение распада дофамина в лимби- ческой системе, лобной коре и стриатуме (на 42, 31 и 32% соответственно). Воздействие на главные дофа- минергические системы - нигростриарную, мезолим- бическую, мезокортикальную и тубероинфундибуляр- ную - обусловливает его влияние не только в моторной, а также в когнитивной и аффективной сферах [4, 5]. Другой важной особенностью Пронорана является способность блокировать пресинаптические a2A- и 2C- адренорецепторы, т.е. оказывать адренергическое дей- ствие. Облегчая норадренергическую передачу в го- ловном мозге, препарат улучшает малочувствительные к леводопе симптомы БП (нарушения позы и походки, дискинезии) и когнитивные нарушения, снижает воз- можность появления седативного эффекта, а также ве- гетативные расстройства, прежде всего ортостатиче- скую гипотонию [6]. Минимальное взаимодействие Пронорана с 5НТ-ре- цепторами обусловливает низкий риск развития пси- хотических нарушений [7]. Средняя эффективная доза Пронорана при БП со- ставляет 200 мг/сут [8], максимальная доза - 500 мг/сут (при УКР обычно рекомендуются более низкие дози- ровки 50-100 мг/сут). Препарат имеет дозозависимый эффект и более эффективен у пациентов с высоким уровнем его содержания в плазме [9] - например, про- должительность и интенсивность тремора обратно за- висит от концентрации препарата после внутривенно- го введения [10]. Однако при достаточно высокой су- точной дозе (350 мг и выше) такая зависимость пере- стает прослеживаться [11]. Период полувыведения Пронорана составляет 6-10 ч, что почти в 4 раза пре- вышает период полужизни стандартных препаратов леводопы. Фармакокинетические исследования показывают, что при постоянном контроле уровень Проно- рана после введения остается стабильным около 24 ч [7]. Эффективность Пронорана по отношению к ригид- ности, гипокинезии и дрожанию - как в качестве мо- нотерапии, так и в комбинации с леводопасодержащи- ми препаратами - показана в большой серии наблюде- ний [9-14]. Многие авторы подчеркивают преимуще- ственное влияние Пронорана на тремор [10, 14, 15]. Показано, что леводопа по сравнению с пирибеди- лом вызывает более выраженные дискинезии, приме- нение Пронорана на ранних стадиях заболевания сни- жает риск возникновения дискинезий [16]. Пациенты, у которых прием леводопы оказался недостаточно эф- фективен, при назначении пирибедила демонстри- руют более существенное улучшение по шкале UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) по сравнению с плацебо [8, 17]. По данным 9-месячного исследования, назначение пирибедила на фоне постоянного приема леводопы уменьшило основные проявления паркинсо- низма (тремор - на 72,2%; ригидность - на 66,6%; гипо- кинезию - на 72,1% по шкале UPDRS), причем тремор существенно уменьшился гораздо раньше, чем другие симптомы [17]. Эффективность Пронорана в терапии УКР была пока- зана в 14 клинических исследованиях, в которых уча- ствовали более 7 тыс. пациентов с УКР разного генеза [18, 19]. Обнаружено улучшение под влиянием Проно- рана интегральных показателей интеллекта по шкале MMSE (Mini-Mental State Examination) [20], кратковре- менной и долговременной памяти, мышления (осмыс- ления, рассуждения, разработки стратегий и решения проблем) [21]. При этом показано, что препарат не сни- жает уровня внимания и бодрствования, что делает его безопасным при применении у пожилых людей [22, 23]. Обнаружено также, что пирибедил (50-100 мг/сут) уменьшает зрительные, слуховые расстройства и голо- вокружение у больных с дофаминергической недоста- точностью (пациенты с БП или пожилые люди) [23, 24] в 41, 71 и 84% случаев соответственно [25]. Существует ряд работ, свидетельствующих, что монотерапия пири- бедилом приводит к уменьшению депрессии и тревоги у пациентов с БП [3, 4]. В нашем исследовании проводилась комплексная оценка влияния Пронорана (пирибедила) на двига- тельные, когнитивные и аффективные расстройства, а также на биоэлектрическую активность головного мозга у пациентов с БП. Материалы и методы исследования Обследованы 60 человек с БП (30 мужчин и 30 женщин) от 44 до 78 лет (65±1,2 года). Стадия заболевания по шкале Хена и Яра в среднем составила 2,3±0,08. Пре- параты леводопы получали 32 человека (средняя доза 252±37 мг). В контрольную группу вошли 10 человек (6 женщин, 4 мужчины) в возрасте от 54 до 72 лет (62,4±1,8 года), не страдающих психическими заболеваниями, заболе- ваниями центральной нервной системы, артериаль- ной гипертонией и не предъявляющие жалобы на сни- жение памяти или умственной работоспособности. | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 9 | 5 Контрольная группа не имела достоверных отличий по возрасту от пациентов с БП. Каждому испытуемому было проведено клиническое неврологическое, нейропсихологическое, анкетное и электрофизиологическое исследование до начала те- рапии Пронораном (150-250 мг/сут), через 1,5 и 6 мес терапии. Электроэнцефалография (ЭЭГ) осуществля- лась в 8 отведениях с компрессионным спектральным анализом. Абсолютная мощность (мкВ2) оценивалась методом быстрого преобразования Фурье от монопо- лярных центральных и лобных отведений при помо- щи компьютерной программы «Музыка мозга» (Я.И.Ле- вин, Д.Г.Гаврилов). Компрессионный спектральный анализ ЭЭГ проводился в состоянии расслабленного бодрствования. Для статистической обработки полученных данных использовался факторный и корреляционный анализ статистического пакета «SPSS 10». Влияние Пронорана на качество жизни при БП Через 1,5 мес лечения отмечалось достоверное улуч- шение средней стадии заболевания с 2,3±0,08 до 1,9±0,07 балла: у 21 пациента стадия БП по Хену и Яру снизилась на 0,5 балла, у 4 пациентов - на 1 балл и у 2 пациентов - на 1,5 балла. Через 6 мес терапии досто- верное улучшение среднего балла сохранялось (2,0±0,08); рис. 1. Отмечалось улучшение показателя шкалы качества жизни Шваба и Энгланда на 11 и 10% от исходного (см. рис. 1) и общего балла субшкалы качества жизни UPDRS II в 2 раза (с 13,4±0,83 до 6,7±0,71 и 6,4±0,78 через 1,5 и 6 мес соответственно). При детальном анализе влияния Пронорана на пока- затели субшкалы качества жизни UPDRS II было вы- явлено достоверное снижение балла по всем пунктам шкалы, и это улучшение сохранялось в течение 6 мес терапии (рис. 2). Влияние Пронорана на основные моторные симптомы Общий балл по моторной шкале UPDRS III досто- верно улучшился после 1,5 мес лечения на 10%, и это улучшение сохранялось на протяжении всего лече- ния. При оценке отдельных пунктов шкалы через 1,5 и 6 мес лечения выявлялось достоверное уменьшение всех показателей, в 2 раза снизились оценки тремора покоя, тремора действия и ригидности, менее выра- женное, но достоверное улучшение отмечалось по показателям брадикинезии и постуральных симпто- мов (рис. 3). Влияние Пронорана на симптомы депрессии Через 1,5 мес лечения средний балл по шкале Гамильтона снизился с 9,48±0,72 до 6,15±0,58 и через 6 мес оставался 6,13±0,6; по опроснику Бэка средний балл Рис. 1. Динамика стадии БП и качества жизни пациентов на фоне приема Пронорана. Стадия 2,5 2 1,5 1 0,5 0 2,3 ±0,08 1,9 ±0,07 2,0 ±0,08 Качество жизни, % 84 82 80 78 76 74 72 70 74,5 ±1,31 82,6 ±1,47 82 ±1,62 0 1,5 6 Длительность терапии, мес 0 1,5 6 Длительность терапии, мес Рис. 2. Динамика повседневной активности пациентов по UPDRS II на фоне приема Пронорана. 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 мес 1,5 мес 6 мес Речь Слюна Глотание Почерк Еда Одевание Гигиена Повороты лежа Падения Застывания Ходьба Тремор Боли Рис. 3. Динамика моторных показателей по UPDRS III на фоне приема Пронорана. 6 5 0 мес 1,5 мес 6 мес 4 3 2 1 0 Речь Мимика Тремор Тремор Ригидность Теппинг Сжимание Пронация- Стук Вставание Походка Устойчивость Бради- покоя действия кистей супинация ногой кинезия снизился с 16,65±1,31 до 13,00±1,2 и через 6 мес оста- вался 13,76±1,5 (рис. 4). Влияние Пронорана на когнитивные функции Достоверное улучшение когнитивных функций определялось по всем пунктам батареи лобных тестов. Также наблюдалось улучшение показателей слуховой памяти: увеличились немедленное и отсроченное вос- произведение слов, а также максимальный и средний объем воспринимаемой информации в тесте на запо- минание 10 слов (см. таблицу). Таким образом, Проноран оказал положительное влияние на когнитивные способности пациентов с БП, что отразилось в улучшении лобных функций и крат- ковременной и долговременной памяти. Влияние Пронорана на показатели ЭЭГ В результате проведенной терапии была выявлена нормализация мощности s-ритма в лобных (F1, F2, F7) и левой центральной областях, f-ритма - в лобных (F1-F4) и левой затылочной областях, b-ритмов - в лобных (F1, F3, F7, F8) и правой затылочной областях. Исходно повышенные показатели мощности a-ритма понизились до нормы в правом височном отведении, а в лобных (F1, F2, F3, F7, F8), теменных и левой височ- ной областях произошло достоверное снижение мощ- ностей, не достигающее нормального уровня (рис. 5). В целом в группе пациентов с БП на фоне приема Про- норана выявлялась нормализация изначально повы- шенных мощностей медленных ритмов и a-ритма. Побочные эффекты терапии Пронораном На фоне лечения Пронораном отмечались желудочно-кишечные побочные эффекты (40%), галлюцина- ции (10%), ортостатическая гипотензия (5%); рис. 6. В основном побочные эффекты появлялись на дозе 200-250 мг и исчезали самостоятельно либо при сни- жении дозы. Препарат пришлось отменить только в 1 случае возникновения выраженных галлюцинаций. Обсуждение Результаты 6-месячной терапии Пронораном в дозе 150-250 мг показали его хорошую эффективность в отношении двигательных функций пациентов с БП как при монотерапии, так и при комбинации с мадопаром, что соответствует данным, полученным в других иссле- дованиях [9, 12, 14]. Улучшение качества жизни и двига- тельных нарушений в виде стабильного уменьшения тремора покоя и тремора действия, ригидности, бради- кинезии и постуральных нарушений выявлялось в ос- новном уже через 1,5 мес и сохранялось на протяже- нии 6 мес терапии. Одним из существенных положительных моментов в терапии Пронораном была его эффективность в отно- шении тремора, что согласуется с данными литературы [10, 14]. Уменьшение выраженности тремора может быть связано с воздействием Пронорана на норадрен- ергические рецепторы, облегчающие норадренергиче- скую передачу в головном мозге, а также на мезолимби- ческие дофаминергические системы и, возможно, на мускариновые холинорецепторы [13]. Другим важным положительным моментом в дей- ствии Пронорана является его влияние на депрессию и когнитивные функции. По данным литературы, моноте- рапия Пронораном приводит к уменьшению выражен- ности депрессии у пациентов с БП [4, 7], что связывается с его дофаминергическими эффектами на мезолимби- ческую систему, а также норадренергическими эффек- тами. У обследованных нами пациентов Проноран сни- жал уровень депрессии с любой стадией и формой БП независимо от наличия когнитивных нарушений. Проведенное исследование показало благоприятное влияние терапии Пронораном на когнитивные функ- | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 9 ции при БП у 80% пациентов. По нашим данным, Про- норан улучшал мышление, память и внимание за счет повышения активности психических процессов и улучшения нейродинамических характеристик. Наи- более устойчивое влияние Проноран оказал в сфере регуляции произвольной деятельности, о чем свиде- тельствует длительное (в течение 6 мес) повышение всех показателей батареи лобных тестов. Положитель- ное действие Пронорана на кратковременную и долго- временную память, мышление и внимание у пациентов с БП было показано в ряде более ранних исследований [20-23]. Благоприятное воздействие Пронорана на когнитивные расстройства можно объяснить усилени- ем дофаминергической медиации в мезокортикальной системе, в частности влиянием на лобную кору, а также стриатум. По данным литературы, Проноран способен оказывать селективное воздействие на постсинаптиче- ские D2-рецепторы нейронов хвостатого ядра, кото- рые интегрированы в когнитивные фронтостриар- ные «круги», а также обладает норадренергическими свойствами, благодаря которым улучшает концентра- цию внимания и память. Электрофизиологические эффекты Пронорана в ли- тературе рассматриваются редко и оцениваются не- однозначно. По некоторым наблюдениям Проноран приводит к повышению уровня бодрствования по по- казателям ЭЭГ (активация ЭЭГ по показателям a-рит- ма) [9]. У наших пациентов до начала терапии Проно- раном выявлялось повышение общей мощности пре- имущественно за счет a-ритма и медленных ритмов. Повышение мощности a-ритма в передних отделах го- ловного мозга свидетельствует о сглаженности регио- нарных различий, что характерно для начальной ста- дии дисфункции подкорково-диэнцефальных струк- тур [26]. Считается, что при нарастании подкорково- диэнцефальной дисфункции происходит повышение мощности b-ритмов преимущественно в передних от- делах головного мозга, что обнаруживалось у пациен- тов с тяжелыми стадиями БП. Дальнейшее нарастание дисфункции подкорково-диэнцефальных отделов приводит к повышению f-активности в центральных и лобных областях: так, по нашим данным, для пациен- тов с более поздними стадиями БП было более харак- терно повышение мощностей медленных ритмов, чем для пациентов с легкими стадиями БП. На фоне приема Пронорана показатели ЭЭГ частич- но нормализовались: произошло выраженное сниже- ние исходно повышенной мощности a-ритма во всех областях кроме затылочных отделов, т.е. отмечалась нормализация распределения и представленности a-ритма; уменьшилась также представленность мед- ленных ритмов, характерных для пациентов с развер- нутыми стадиями БП. Наиболее частыми побочными эффектами у наших пациентов оказались желудочно-кишечные симптомы (40%), галлюцинации (10%) и ортостатическая гипо- тензия (5%). По данным международного плацебо- контролируемого исследования, среди побочных эф- фектов Пронорана чаще всего наблюдались тошнота (8,1%), артериальная гипертензия (5,9%), ортостатиче- Рис. 4. Динамика показателей шкал депрессии Гамильтона и Бэка на фоне приема Пронорана. 0 мес 1,5 мес 6 мес 18 16 16,65±1,31 14 12 10 9,48±0,72 8 6 4 2 6,15±0,58 6,13±0,6 13,0±1,2 13,76±1,5 0 Шкала Гамильтона Шкала Бэка Динамика показателей слуховой памяти Показатели Среднее ± стандартная ошибка фон 1,5 мес 6 мес Батарея лобных тестов Обобщение 2,57±0,11 2,84±0,05* 2,86±0,07* Беглость речи (на «С») 12,49±0,81 13,22±0,86 14,19±0,98* Динамический праксис 1,85±0,12 2,24±0,12* 2,36±0,13* Простая реакция выбора 2,75±0,09 2,86±0,05 2,95±0,03* Сложная реакция выбора 2,21±0,13 2,61±0,10* 2,69±0,10* Сумма 15,17±0,37 16,33±0,27* 16,50±0,32* 10 слов Первое воспроизведение 4,24±0,18 4,84±0,17* 5,26±0,20* Максимальное количество 8,00±0,18 8,33±0,18 8,60±0,17* Отсроченное воспроизведение 5,56±0,25 6,53±0,25* 6,74±0,29* Среднее количество слов 6,18±0,16 6,65±0,17* 7,04±0,18* *Достоверное значение p≤0,05. Рис. 5. Изменение мощности ритмов ЭЭГ на фоне терапии Пронораном у пациентов с БП по сравнению с возрастной нормой. Рис. 6. Частота побочных эффектов при терапии Пронораном. 3 6 Достоверные изменения, % от нормы: % - через 1,5 мес терапии - показатель нормализовался d 30 Нет 19 Ортостатическая гипотензия 24 Галлюцинации 5 Слабые желудочно- кишечные явления Умеренные желудочно- кишечные явления b2 Рис. 7. Влияние Пронорана на пациентов с БП. Качество жизни Депрессивные t симптомы b1 Моторные симптомы Нечетные отведения - правые a Четные отведения - левые Проноран Показано изменение мощностей ритмов через 1,5 мес терапии: желтыми звездами отмечено, где показатели достигли нормального значения (т.е. сравнялись с группой возрастной нормы); для отведений, где показатель улучшился, но не достиг нормальных величин, приведены показатели от исходного уровня в процентах. Активность ЭЭГ Когнитивные функции ская гипотензия (3,7%), депрессия (3,7%), сонливость (2,2%), бессонница (1,5%) [3]. Желудочно-кишечные побочные эффекты (тошнота, рвота, повышенное слю- ноотделение и метеоризм) и ортостатическую гипо- тензию можно избежать назначением препарата после еды. Рекомендуется также назначение домперидона, который уменьшает выраженность нежелательных яв- лений и, по некоторым данным, усиливает эффектив- ность Пронорана в плане двигательного и когнитивно- го дефицита [8]. По данным литературы, центральные побочные эф- фекты АДР (иллюзии, галлюцинации, нарушения сна и бодрствования) встречаются редко и преодолеваются снижением дозы препарата или добавлением других средств симптоматического действия, однако психи- ческие расстройства в анамнезе увеличивают риск их обострения. Побочные эффекты Пронорана становят- ся поводом для отмены препарата примерно в 13% слу- чаев [12]. Проведенное нами исследование и данные литерату- ры свидетельствуют об эффективном действии Проно- рана на основные моторные симптомы паркинсониз- ма, депрессивные и когнитивные нарушения, что при- водит к улучшению качества жизни пациентов (рис. 7). Положительное воздействие препарата подтверждает- ся нормализацией биоэлектрической активности го- ловного мозга пациентов с БП.

About the authors

A. A Pilipovich

References

Supplementary files