Kombinirovannaya i monoterapiya arterial'noy gipertenzii v ramkakh programmy PERSPEKTIVA

Full Text

С ердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) зани- мают ведущее место в структуре неинфекцион- ной патологии взрослых, являются основной причиной преждевременной смерти и ранней инвали- дизации в большинстве экономически развитых стран. В Российской Федерации в 2013 г., по данным Росста- та, опубликованным в марте 2014 г., смертность, об- условленная сердечно-сосудистой патологией, соста- вила порядка 55% от общего числа умерших (свыше 0,5 млн человек). В данной категории лидируют ише- мическая болезнь сердца - ИБС (29%) и цереброваскулярные заболевания (17%). Основные факторы столь впечатляющей статистики смертности от сердечно-сосудистых проблем - арте- риальная гипертензия (АГ) и атеросклероз. Только 40% смертельных случаев, связанных с нарушениями в ра- боте органов кровообращения, соотносятся с возраст- ными особенностями. В 60% случаев из-за подобных нарушений умирают люди, у которых сосуды и сердце, по идее, должны быть неизношенными и крепкими. Несмотря на усилия ученых, врачей и органов управ- ления здравоохранением, АГ в РФ остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. По материалам обследования, проведенного в рамках це- левой федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации», распространен- ность АГ в динамике даже несколько увеличилась с 39,5 до 40,8% [1]. АГ является многоуровневой проблемой кардиоло- гии и современной медицины в целом. С одной сторо- ны, АГ является одним из основных факторов риска (ФР) развития ССЗ и их осложнений, с другой - само- стоятельным заболеванием [2, 3]. Учитывая актуальность проблемы лечения и профи- лактики ССЗ, в конце 2011 г. в 24 регионах РФ и Москве под эгидой Национального общества профилактиче- ской кардиологии (Национального научного общества кардиоваскулярной профилактики и реабилитации) стартовала научно-исследовательская, образователь- ная, оздоровительная программа ПЕРСПЕКТИВА (Профилактика сЕРдечно-Сосудистого риска у Паци- Ентов с ишемичесКой болезнью сердца, аТеросклеро- зом и гИперлипидемией, артериальной гипертензией и нарушениями сердечного ритма. Снижение сердеч- но-сосудистой заболеВАемости и смертности в Рос- сийской Федерации) [4]. В 2012 г. к участию в программе присоединился еще ряд регионов. В итоге в исследовании приняли участие 382 врача (кардиологи, терапевты, врачи общей прак- тики) из следующих городов и регионов РФ: Москва, Московская область (Ногинск, Реутов, Балашиха, Элек- тросталь), Санкт-Петербург, Екатеринбург, Нижний Новгород, Казань, Самара, Омск, Челябинск, Ростов-на- Дону, Уфа, Волгоград, Пермь, Воронеж, Краснодар, Ижевск, Барнаул, Владивосток, Ярославль, Чебоксары, Новокузнецк, Томск, Кемерово, Рязань, Липецк, Ставро- поль, Благовещенск, Новороссийск, Ессентуки [5]. Одним из направлений программы ПЕРСПЕКТИВА в плане лекарственной терапии являлась ориентация вра- чей и пациентов на использование в лечении ССЗ каче- ственных генериков. В части программы ПЕРСПЕКТИВА, посвященной проблеме АГ, - ПРОТЕКТОР (ПРОфилак- тика сердечно-сосудистого риска у пациентов с арТЕри- альной гипертензией. Научная программа по примене- нию Индапа у пациентов с артериальной гипертензией в виде монотерапии или Комбинированной Терапии с качественными рОссийскими и заРубежными генери- ками) - в качестве базового препарата из группы диуре- тиков использовался индапамид, конкретно - его гене- рический препарат Индап® (PRO.MED.CS Praha a. s., Czech Republic) [4]. Диуретики Диуретики объединяют несколько подгрупп препаратов с разным механизмом действия. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики с учетом особенностей их ренальных эффектов можно условно разделить на два поколения. Поколение I включает производные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид - ГХТ, бенд- рофлуметиазид, политиазид и др.) и хлорталидон, II поколение - производные хлорбензамида (инда- памид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метола- зон). В инструкции петлевого диуретика торасемида отмечена возможность применения малых доз пре- парата (2,5 мг) для лечения АГ, но в рекомендациях по лечению АГ указания о возможности использова- ния торасемида для регулярного лечения АГ на сего- дняшний день отсутствуют [6, 7]. Рекомендации Европейского общества кардиоло- гов/Европейского общества по изучению гипертонии (ESH/ESC) 2013 г. по лечению АГ [8], как и предше- ствующие международные и российские рекоменда- ции [9], подтверждают, что препараты пяти групп: диуретики (тиазидные, хлорталидон и индапамид), β-адреноблокаторы, антагонисты кальция - АК, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента - ИАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина - подходят для начальной и поддерживающей антигипертензивной терапии (АГТ) как в виде монотерапии, так и в виде определенных комбинаций (рис. 1). Среди пяти основных групп диуретики занимают особое место, прежде всего потому, что они приме- няются при лечении АГ значительно дольше [10], чем другие антигипертензивные препараты (АГП), а имен- но с конца 1950-х годов. За эти годы отношение к груп- пе диуретиков как к АГП менялось. Например, материа- * В программе ПЕРСПЕКТИВА принимали участие: федеральный координатор Д.И.Трухан (Омск), региональные координаторы Т.В.Пав- лова (Самара), А.А.Ефремушкина (Барнаул), И.А.Викторова (Омск), В.Г.Богатырев (Ростов-на-Дону), С.Н.Филимонов (Новокузнецк), Э.Х.Ах- метзянова (Уфа), Н.Ю.Шманова (Благовещенск), Л.В.Родионова (Владивосток), Е.В.Лебедев (Челябинск). Н.Г.Виноградова (Нижний Новго- род), Е.Г.Порошина (Санкт-Петербург), Т.А.Кочетова (Электросталь), Д.В.Карчевский (Ярославль), Н.С.Волчкова (Казань), Н.Л.Бабак (Ека- теринбург), Л.В.Тарасова (Чебоксары), В.С.Петров (Рязань), Н.В.Воронина (Пермь), Е.Ю.Булахова (Омск), А.П.Терехов (Ижевск). Рис. 1. Рекомендуемые комбинации АГП в соответствии с клиническими рекомендациями ESH/ESC 2013 г. Рис. 2. Фармакоэкономическая эффективность использования генерика индапамида Индап® в сравнении с обычной и ретардированной лекарственной формой оригинального препарата (Арифон и Арифон ретард). Для пациента Для врача β-Адрено- блокаторы Диуретики Блокаторы рецепторов ангиотензина II Принимая Индап®, за 10 лет можно сэкономить ≈ 30-40 тыс. руб.! Назначая Индап®, можно добавить еще один качественный генерик от АГ или статин Стоимость за 10 лет лечения, руб. Другие АК препараты ИАПФ лы метаанализа [11], представленные на Европейском конгрессе по АГ в июне 2009 г., указывают на недоста- точную антигипертензивную активность ГХТ. На фоне монотерапии ГХТ в дозах, превышение которых не ре- комендуется (12,5-25 мг), по результатам суточного мониторирования артериального давления (АД) отме- чался явно недостаточный антигипертензивный эф- фект ГХТ в сравнении с другими классами препаратов как по систолическому, так и по диастолическому АД, что позволило авторам поставить под сомнение воз- можность использования ГХТ в монотерапии в каче- стве препарата 1-й линии в лечении АГ. В феврале 2012 г. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) на ос- новании анализа полученных сведений о безопасно- сти приняло решение о внесении новых предостере- жений в инструкцию по медицинскому применению ГХТ. В послерегистрационном периоде появилась ин- формация о том, что ГХТ может вызывать острую транзиторную миопию и острую закрытоугольную глаукому. Симптомы развития этих нежелательных побочных реакций включают снижение зрения, боль в глазах и могут развиваться через несколько часов или недель после начала применения препарата. Суще- ствует риск развития полной утраты зрения при не- своевременном или неадекватном лечении закрыто- угольной глаукомы, поэтому в ряде случаев для купи- рования данного осложнения лекарственной терапии может потребоваться проведение хирургического вмешательства [12, 13]. Препарат Исследование Снижениериска развития инсульта, % Нифедипин ГИТС ACTION [33] 22 Нитрендипин SYST-EUR (Systolic Hypertension in Eu- rope) [34, 35] 44 Лозартан LIFE [36] 25 Кандесартан SCOPE [37] 28 Индапамид PATS [32] 29 Индапамид/периндоприл PROGRESS [27] 43 Амлодипин/периндоприл ASCOT [38] 23 АГТ в профилактике инсульта Индапамид Тиазидоподобный диуретик индапамид, синтезированный в 1974 г., до настоящего времени избежал кри- тики [7, 10]. Индапамид относится к тиазидоподобным диурети- кам, обладает натрийуретическим действием, харак- терным для всех тиазидных диуретиков, и дополни- тельными вазодилатирующими свойствами [14, 15]. Натрийуретическое действие индапамида осуществ- ляется в кортикальном отделе нефрона - проксималь- ном отделе дистального канальца, а также, возможно, в проксимальном отделе канальцев. Антигипертензив- ный эффект индапамида обусловлен, с одной стороны, натрийуретическим действием, которое устраняет пе- регрузку сосудистой стенки натрием и уменьшает ее гиперреактивность к разным вазопрессорным агентам (катехоламинам, ангиотензину II и др.), с другой - пря- мым сосудорасширяющим действием, благодаря бло- кированию медленных кальциевых каналов в гладко- мышечных клетках сосудистой стенки, повышению синтеза простациклина в сосудистой стенке и проста- гландина Е2 (ПГЕ2) в почках и подавлению синтеза эн- дотелийзависимого сосудосуживающего фактора [16-20]. Следовательно, индапамид наряду со свойствами классического тиазидного диуретика обладает и свой- ствами АК, что благодаря двойному механизму реали- зации антигипертензивного эффекта и предопреде- ляет его более высокую эффективность и органопро- текцию при АГ [6, 7, 10]. Было проведено большое число международных и отечественных клинических исследований по оценке антигипертензивной эффективности, органопротек- тивных свойств и влияния на риск развития осложне- ний диуретика индапамида в монотерапии и в комби- нации с другими АГП, в основном с ИАПФ [21-23] и АК [24]. Индапамид практически не оказывает влияния на экскрецию калия, уровни глюкозы, холестерина и мочевой кислоты в крови. Метаболическая безопас- ность и высокая эффективность применения индапа- мида в обычной (2,5 мг) и ретардированной форме (1,5 мг), в том числе у проблемных пациентов (с АГ и Рис. 3. Распределение пациентов в исследовании по полу, занятости и длительности АГ. Рис. 4. Распределение пациентов в исследовании по степени, стадии АГ и стратификация риска. Пол Занятость Длительность АГ Пациенты Пациенты Степень АГ Стадия АГ Стратификация риска Мужчины Женщины Работающий Пенсионер Неработающий Впервые До 5 лет От 5 до 10 лет От 10 до 15 лет От 15 до 20 лет Свыше 20 лет 1 2 3 1 2 3 Низкий Средний Высокий Очень высокий сахарным диабетом типа 2, метаболическим синдро- мом и у пациентов пожилого возраста), подтверждена результатами международных и российских исследо- ваний NESTOR [25, 26], PROGRESS [27], ADVANCE [28], HYVET [29], МИНОТАВР [30], АРГУС-2, ЭПИГРАФ [21, 22] и ряда других. Исследование PATS [32] продемонстрировало, что в группе пациентов, принимавших индапамид, частота повторных нарушений мозгового кровообращения была на 29% ниже в сравнении с группой плацебо. В ис- следовании PROGRESS [27] достоверное снижение ве- роятности развития повторного инсульта на 43% было получено только в группе пациентов, принимавших индапамид в комбинации с периндоприлом, в то время как в группе монотерапии периндоприлом достовер- ного снижения риска инсульта не отмечалось. В рекомендациях ESH/ESC 2013 г. для профилактики инсульта рекомендуют использовать любую из пяти со- временных групп АГП [8], однако анализ результатов целого ряда исследований (см. таблицу) свидетельству- ет, что наибольшее снижение риска развития инсульта отмечается при назначении нитрендипина или комби- нации индапамида с периндоприлом. Нитрендипин на сегодняшний день является един- ственным блокатором медленных кальциевых кана- лов, обладающим доказанным церебропротективным действием. В соответствии с рекомендациями Амери- канской ассоциации инсульта (American Stroke Associa- tion, 2011) нитрендипин является препаратом 1-го вы- бора для профилактики вторичных инсультов. Нит- рендипин предупреждает возникновение и прогресси- рование цереброваскулярной патологии и когнитив- ных расстройств, особенно при раннем включении его в схему лечения. Появление на российском фармацев- тическом рынке препарата нитрендипина Нитресан (PRO.MED.CS Praha a. s.,Czech Republic) дает возмож- ность оптимизировать профилактику цереброваску- лярной патологии у больных АГ. Перспективной пред- ставляется в этом плане комбинированная терапия Нитресана с индапамидом. Изучение затратной эффективности применения АГП позволяет выявлять их экономические преимуще- Рис. 5. Распределение пациентов в исследовании по величине ИМТ и наличию сопутствующих заболеваний. Индекс массы тела Пациенты Сопутствую- щие заболе- вания Дефицит массы тела Норма Избыточная масса тела Ожирение ИБС Сахарный диабет ХОБЛ* Отсутствуют *ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких. ства. Так, при ретроспективном фармакоэкономиче- ском анализе нескольких крупных рандомизирован- ных клинических исследований LIVE [39], TOHMS [40], PRESERVE [41], NESTOR [25, 26] индапамид показал луч- шие коэффициенты затратной эффективности в сравнении с наиболее часто назначаемыми АГП из раз- ных классов не только в оценке степени снижения АД, но и в оценке регресса гипертрофии левого желудочка и микроальбуминурии. Таким образом, индапамид, имеющий самый лучший метаболический профиль среди диуретиков, доказан- ные органопротективные свойства и благоприятно влияющий на прогноз, сохраняет прочные позиции как в моно-, так и в комбинированной терапии АГ [7, 10, 42]. Индап® Выбор конкретного генерика обусловлен тем, что на сегодняшний день Индап® является единственным ге- нериком индапамида, который соответствует всем тре- бованиям, предъявляемым к качественным генерикам [43-47]: производится на территории Евросоюза на совре- менном производстве, сертифицированном в соот- ветствии со стандартами GMP и ISO (International Or- ganization for Standardization); зарегистрирован в 20 странах, в том числе 6 странах Евросоюза; имеет подтверждение био- и терапевтической экви- валентности двум формам оригинального препарата; имеет большую доказательную базу зарубежных и отечественных исследований. Терапевтическая эквивалентность генерика Индап® в сравнении с обычной (Арифон) и ретардной фор- мой (Арифон ретард) оригинального препарата дока- зана в многоцентровом российском исследовании [48, 49], проведенном в соответствии с дизайном, ре- комендованным Российским кардиологическим об- ществом (РКО), для проведения сравнительных кли- нических исследований оригинального препарата и генерика [50]. На фоне монотерапии препаратами Индап®, Арифон и Арифон ретард целевые уровни АД были до- стигнуты у 50,0, 54,5 и 46,7% пациентов соответствен- но, тогда как комбинированная терапия (с добавлени- ем лизиноприла в дозе 10 мг) способствовала увеличе- нию частоты нормализации АД: 82,8, 87,5 и 76,7% соответственно. Достоверных отличий в отношении ре- гистрации побочных явлений по каждому изучаемому препарату и, следовательно, переносимости и безопас- ности терапии этими препаратами выявлено не было [48, 49]. Результаты исследования позволили заключить, что «назначение в повседневной клинической практике препарата Индап®, для которого наряду с хорошими данными по биоэквивалентности имеются также объ- ективные доказательства терапевтической эквивалент- ности оригинальному препарату, можно считать впол- не оправданным, если врач выбирает для лечения АГ индапамид» [49]. Восемнадцатилетний успешный опыт использова- ния препарата Индап® в России, данные широкомас- штабных проектов с длительным наблюдением паци- ентов, проведенных практически во всех регионах РФ и других странах [7, 31, 48, 49, 51-64], свидетельствуют о его метаболической нейтральности, наличии орга- нопротективных свойств и высокой антигипертезив- ной эффективности, в том числе и у проблемных паци- ентов (с АГ и сахарным диабетом типа 2, метаболиче- ским синдромом, у пациентов пожилого возраста). Индап® может применяться как в сочетании с липидос- нижающими и антигипергликемическими препарата- ми, так и в комбинации с другими АГП. Безусловно, стоимость лекарственного препарата должна приниматься во внимание, но она никогда не должна доминировать над эффективностью, перено- симостью и безопасностью у конкретного больного. Терапия Индапом доступна большинству пациентов России (средняя стоимость - около 3 руб. в сутки), что в 3 раза дешевле, чем лечение оригинальным препара- том. Наличие полной информации о качестве про- изводства генерика, его фармацевтической, фармако- кинетической и терапевтической эквивалентности с оригинальным препаратом делает обоснованным про- ведение фармакоэкономического анализа для опреде- ления экономических преимуществ генерика. На рис. 2 представлены данные фармакоэкономической эффек- тивности использования генерика Индап® в сравнении с обычной (Арифон) и ретардной формой (Арифон ретард) оригинального препарата, выражающейся в значительно более низкой стоимости антигипертен- зивного эффекта. Программа ПЕРСПЕКТИВА Программа ПЕРСПЕКТИВА - открытое многоцентровое проспективное исследование. Одним из основных разделов исследовательской программы ПЕРСПЕКТИВА является ее часть, нацеленная на эффективное реше- ние проблемы АГ. Приоритетная цель этого раздела - оценка эффективности терапии препаратом Индап® у пациентов с АГ в виде монотерапии или комбинации с качественными российскими и зарубежными гене- риками. Научная программа исследования представляла со- бой 12-месячное наблюдение пациентов с АГ, полу- чающих препарат Индап® в виде монотерапии или в комбинации с качественными российскими и зару- бежными генериками. Исследуемые препараты и со- путствующая терапия назначались в соответствии с утвержденными в РФ инструкциями по их медицин- скому применению и рекомендациями РКО. Рабочей группой проанализированы данные 1192 пациентов (799 женщин и 393 мужчины), находив- шихся под наблюдением в течение 1 года. Средний воз- раст пациентов составил 54,12±3,24; мужчин - 58,23±2,88; женщин - 52,02±3,06. Краткая характеристика пациентов представлена на рис. 3-5. Как видно из рисунков, в группе пациентов на этапе включения исследования ПЕРСПЕКТИВА пре- обладали женщины - 799 (67%) пациенток, - большая часть пациентов относилась к работающему населе- нию - 701 (58,8%) человек. У 716 (60%) пациентов была отмечена II стадия АГ, и 718 (более 60%) человек имели 2-ю степень повыше- ния АД. Проведенная стратификация риска свидетельствует о преобладании пациентов с высоким - 420 (35,2%) че- ловек - и очень высоким - 392 (32,9%) человека - до- бавочным риском. Из ассоциированных клинических состояний почти у каждого третьего пациента - 396 (33,2%) человек - АГ сопутствовала ИБС. Среди пациентов в соответствии с величиной индек- са массы тела (ИМТ) преобладали пациенты с избыточ- ной массой тела: 551 (46,2%) человек - и ожирением: 349 (29,3%) человек. Более 1/2 пациентов - 632 (53%) человека - наряду с антигипертензивной получали дополнительную со- путствующую терапию. Дополнительная терапия, включая медикаментозную коррекцию модифици- руемых ФР, не определялась условиями программы ПЕРСПЕКТИВА, назначалась врачом на основании клинического статуса больного и была отражена в карте пациента. Всех пациентов, включенных в 1-ю часть программы ПЕРСПЕКТИВА по проблеме АГ, можно разделить на 2 группы: начавших монотерапию препаратом Индап® и сразу стартовавших с комбинированной АГТ. При включении в программу Индап® был назначен в качестве монотерапии 331 (27,8%) пациенту из 1192 человек. Анализируя тактику назначения АГТ в этой группе пациентов, следует отметить, что решение о мо- нотерапии Индапом было объяснимо клинической си- туацией: большую часть группы составляли пациенты с впервые выявленной АГ - 123 (37,2%) - и длитель- ностью АГ до 5 лет - 128 (38,7%). У большинства (316 человек) в этой группе были I и II стадии АГ (33,5 и 61,9% соответственно), также подавляющее большин- ство (324 человека) имели 1 и 2-ю степень АГ (39,3 и 58,6% соответственно). У большинства пациентов группы - 229 (69,2%) - отсутствовали ассоциирован- ные клинические состояния и другая сопутствующая патология. Спустя 1 год монотерапию препаратом Индап® про- должали 272 (82,2%) пациента, целевой уровень был достигнут у 243 (73,4%) из 331 пациента. Достижение целевого уровня АД по-прежнему оста- ется основой эффективного лечения пациентов с АГ. В соответствии с национальными и международными рекомендациями по диагностике и лечению АГ для па- циентов высокого и очень высокого риска оптималь- ным выбором является рациональная комбинирован- ная терапия [8, 9]. На этапе включения в программу комбинированная АГТ была назначена 861 (72,2%) пациенту. В этой груп- пе преобладали больные с длительностью АГ более 5 лет - 693 (80,5%) человека, 2 и 3-й степенью АГ - 755 (60,6 и 27,1% соответственно) пациентов, II и III стади- ей АГ - 767 (57,1 и 31,9% соответственно) пациентов, высоким и очень высоким риском - 665 (34,7 и 42,5% соответственно) пациентов. У 528 (61,3%) пациентов диагностированы ассоциированные клинические со- стояния и другая сопутствующая патология. У 344 (почти 40%) человек АГ была ассоциирована с ИБС. Из АГП других групп в составе комбинированной те- рапии с препаратом Индап® чаще всего использовались ИАПФ (55,5%), β-адреноблокаторы (47,8%), блокаторы рецепторов ангиотензина II (30,5%), селективные блокаторы кальциевых каналов (20,7%). В этих группах чаще других применялись следующие генерические препараты: ИАПФ - лизиноприл (Диротон и Лизино- тон) и фозиноприл (Фозикард), блокаторы рецепто- ров ангиотензина II - лозартан (Лозап) и валсартан (Валз), селективные блокаторы кальциевых каналов - амлодипин (Кардилопин и Нормодипин) и фелодипин (Фелодип), β-адреноблокаторы - бисопролол (Коронал) и метопролола тартрат (Эгилок). Спустя 1 год комбинированную терапию получали 920 (77,2%) пациентов, целевой уровень был достигнут у 850 (92,4% от числа пациентов, получавших комби- нированную терапию) пациентов. Заключение Результаты раздела научно-исследовательской, образовательной, оздоровительной программы ПЕРСПЕКТИВА, посвященного проблеме АГ, свидетельствуют о высокой эффективности применения качественных генериков в лечении АГ как в виде монотерапии (на примере гене- рического препарата индапамида Индап®), так и в со- ставе комбинированной терапии.

About the authors

D. I Trukhan

T. V Pavlova

A. A Efremushkina

I. A Viktorova

S. N Filimonov

V. G Bogatyrev

References

Supplementary files