Antiaritmicheskiy potentsial ranolazina: ot teorii k praktike

Abstract

В статье рассмотрены принципы функционирования поздних натриевых каналов, их связь с изменением концентрации внутриклеточного натрия и кальция, антиаритмический потенциал блокатора поздних натриевых каналов ранолазина, экспериментальные и немногочисленные клинические данные использования препарата у больных с разными видами аритмии. Со списком литературы вы можете ознакомиться на сайте журнала http://con-med.ru/

Full Text

Ф ибрилляция предсердий (ФП) - одна из наиболее распространенных аритмий, нали- чие которой ассоциировано со значительной заболеваемостью, смертностью и затратами здраво- охранения [1]. Несмотря на значимые достижения в понимании электрофизиологических механизмов инициации и поддержания ФП, лечение этой аритмии в большинстве случаев остается симптоматическим. Оно включает в себя профилактическую антикоагуля- цию и фармакологическую терапию, направленную на удержание синусового ритма (СР) или коррекцию ча- стоты желудочковых ответов [2]. Ни одна из этих стра- тегий не является приоритетной, но проведенные ис- следования [3, 4] показали, что длительное наличие нормального СР является более выгодным, поскольку может увеличивать выживаемость. На сегодняшний день все рекомендованные анти- аритмические препараты (ААП) для лечения ФП, как правило, обладают лишь умеренной эффективностью и связаны с риском возникновения осложнений, в пер- вую очередь желудочковых аритмий. Вероятно, это об- условлено тем, что применяемые препараты были раз- работаны для лечения желудочковой аритмии, и из-за этого, как правило, имеют ощутимое негативное влия- ние на желудочковую проводимость и увеличивают риск возникновения проаритмии [5]. Так, использова- ние препаратов IC-класса из-за проаритмогенного действия противопоказано пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС) и тяжелой дисфункцией лево- го желудочка (ЛЖ), поскольку может способствовать инициации желудочковой аритмии. Препараты, ос- новное действие которых - ингибирование быстрого компонента калиевого тока замедленного выпрямле- ния (IKr), например дофетилид и соталол, могут значи- тельно удлинять интервал QT и, как следствие, способ- ствовать развитию тахикардии типа torsade de pointes (TdP). Использование амиодарона сопряжено со значительным числом токсических эффектов. Таким образом, проаритмические и органотоксические эф- фекты могут ограничивать применение ААП у больных с ФП [6]. Учитывая сказанное, назрела потребность в более безопасных и эффективных ААП. Представляется, что эффективность ААП обусловлена их интегральным влиянием на критические компоненты аритмии, опре- деляемые молекулярными мишенями на уровне кле- точных мембран, под которыми понимают многочис- ленные селективные трансмембранные токи через ионные каналы и насосы [7]. Как было отмечено в ряде экспериментальных работ [8, 9], существуют ионные каналы, специфичные толь- ко для предсердий, например, сверхбыстрый компо- нент калиевого тока замедленного выпрямления (IKur) и калиевый ток, активируемый ацетилхолином (IKACh). Вместе с тем специфическая блокада IKur мо- жет увеличивать длительность потенциала действия (ДПД) и, следовательно, предсердный эффективный рефрактерный период (ЭРП), не вызывая изменений электрофизиологических параметров желудочков. Ре- моделирование, индуцированное ФП, уменьшает ам- плитуду IKur и может изменить его чувствительность к блокировке, ставя под сомнение полезность этого принципа. Кроме того, выделены ионные каналы, которые при- сутствуют в двух камерах сердца, но ингибирование этих каналов преимущественно приводит к измене- ниям электрофизиологических свойств предсердий, а не желудочков. Эти мишени включают каналы натрия (Na+-каналы), ответственные за быстрый ток натрия (INa), и, возможно, IKr. Некоторые блокаторы раннего INa влияют на параметры, зависимые от Na+-каналов только в предсердиях: при длительном применении уменьшаются максимальная скорость нарастания по- тенциала действия - ПД (Vmax) и скорость проведе- ния, увеличивается диастолический порог возбужде- ния и вызывается постреполяризационная рефрактер- ность (ПРР) преимущественно в предсердиях [10, 11]. Не исключено, что модуляция экспрессии белков ионных каналов предсердий может стать новой тера- певтической концепцией. ААП, предназначенные для таких каналов/белков, получили название «предсерд- но-селективных» или «предоминантных». Следует еще раз подчеркнуть, что, в отличие от предсердно-специ- фических (изолированное действие только на актив- ность предсердных каналов), эти препараты преиму- щественно ингибируют в большей степени предсерд- ные токи, чем желудочковые. Следовательно, их приме- нение должно сопровождаться меньшим риском желу- дочковых аритмий. Потенциальный интерес представляет производное пиперазина - ранолазин, содержащий энантиомерные формы (S- и R-ранолазин) с молекулярной структурой, близкой к лидокаину (ААП IB-класса). Препарат был за- патентован в 1986 г. и утвержден в начале 2006 г. для па- циентов, у которых сохраняется симптоматика при стандартной антиангинальной терапии. Ранолазин пролонгированного действия разрешен к использова- нию Европейским агентством по оценке лекарствен- ных средств в качестве симптоматического лечения пациентов с хронической стабильной стенокардией, резистентной к другой лекарственной терапии стено- кардии [12]. Это стало возможным на основании ряда проведен- ных исследований [13-15], в которых ранолазин про- демонстрировал антиишемический и антиангиналь- ный эффекты. Высказано предположение, что ранола- зин уменьшает ишемию миокарда путем воздействия на внутренний поздний Na+-ток (INaL), который уве- личивался при сердечной недостаточности и ишемии миокарда [16]. Вместе с тем в исследовании MERLIN-TIMI 36 (Meta- bolic efficiency with ranolazine for less ischemia in NSTE ACS) не наблюдалось значимого улучшения относи- тельно первичных конечных точек смерти и повтор- ных ишемических событий в группе ранолазина, но при непрерывной амбулаторной записи электрокар- диограмм в течение первых семи дней было отмечено сокращение количества некоторых аритмий, в том числе новых эпизодов ФП. По сравнению с плацебо те- рапия ранолазином приводила к уменьшению количе- ства эпизодов желудочковой тахикардии (ЖТ) и впер- вые возникшей ФП [17]. Предпосылками к изучению антиаритмических свойств ингибитора INaL ранолазина явились полу- ченные данные о важной роли Na+, кальция (Ca2+), ка- лия (К+) и ионообменников в генерации аритмической деятельности. На сегодняшний день представлены до- казательства гипотезы о различии некоторых биофи- зических свойств (например, состояния инактивации) Na+-каналов и морфологии ПД в предсердиях и желу- дочках, что позволяет за счет предсердно-селективной блокады каналов Na+ эффективно подавлять ФП, не вы- зывая желудочковую аритмию [18, 19]. Представляется, что свойственные Na+-каналам функции необходимы для поддержания трансмем- бранного электрохимического градиента Na+ и регу- лирования электрической активности сердца. В норме активация вольтажзависимых Na+-каналов формирует подъем (фаза 0) ПД. Во время этой фазы 0 (деполяриза- ция) огромное количество ионов Na+ входит в клетку через активированные Na+-каналы, создавая внутрен- ний INа. Начальная активация является основным фак- тором, определяющим быстрое движение вверх и ам- плитуду ПД. Этот ток длится всего несколько миллисе- кунд, прежде чем происходит инактивация Na+-кана- лов. Конформационные изменения происходят в каж- дом канале от инактивированного состояния к состоя- нию покоя (закрытия) во время реполяризации. Таким образом, быстрые Na+-каналы закрываются и будут ак- тивны при следующей деполяризации мембраны в течение последующего ПД; затем открываются потен- циалзависимые кальциевые каналы [20]. Тем не менее небольшой процент Na+-каналов оста- ется незакрытым либо вновь открывается: открытие и закрытие происходит спонтанно во время фазы плато. В патологическом состоянии Na+-каналы или не могут закрыться, или вновь открываются слишком поздно, что обеспечивает устойчивый ток ионов Na+ внутрь клетки в течение всей систолы. Этот ток называют «поздним», «устойчивым» или «постоянно-входящим» током Na+, чтобы отличить его от пика или переходно- го INa в фазе 0. Хотя INaL очень мал (1% от пика INа), его длительность в 50-100 раз больше, и сохраняется он в течение всей фазы плато ПД желудочков, а также волокон Пуркинье [21] (рис. 1). Некоторые формы дисфункции кардиальных Na+-ка- налов являются непосредственными причинами уве- личения INaL: а) задержка или отсутствие инактивации открытых каналов (например, длительное открытие); б) повторное или позднее открытие каналов, которые находились в нестабильном инактивированном со- стоянии; в) быстрое восстановление каналов из со- стояния инактивации [22]. Величина INaL в кардиомио- цитах может увеличиваться вследствие приобретен- ных заболеваний, таких как сердечная недостаточ- ность, гипертрофия ЛЖ, гипоксия/ишемия, воспале- ние, окислительный стресс, влияние гормонов щито- видной железы или врожденные (наследственные) му- тации в SCN5A и канале взаимодействующих белков, что является причиной синдрома удлинения QT [3, 23]. В нормальном миокарде желудочков при частоте сердечных сокращений 60 уд/мин поздний INа-опо- средованный приток Na+ во время плато ПД составляет около 30% от общего притока Na+ через натриевые ка- налы. Этот приток на II этапе может увеличиваться в несколько раз: так, повышение INaL в 5 раз в течение ПД плато может удвоить общий приток Na+ в миоциты во время сердечного цикла. В этой ситуации Na+-при- ток на II этапе выше, чем во всех других фазах ПД, вме- сте взятых. Представляется, что количество внутрикле- точного Na+ возрастает в 2 этапа во время ПД: один из них продолжается в течение нескольких миллисекунд в фазе 0 ПД, другой продолжается сотни миллисекунд в течение фазы плато ПД [24]. Такое повышение Na+ приводит к увеличению внут- риклеточного Ca2+ через натрий-кальциевый обмен. Натрий-кальциевый обменник (Na+/Ca2+) является трансмембранным белком цитоплазматической мем- браны, транспортирующей ионы Ca2+ из клетки в об- мен на поступающие в клетку ионы Na+ (механизм ан- типорта). Обменник использует энергию, накоплен- ную в электрохимическом градиенте Na+, пропуская 3 иона Na+ в клетку по градиенту концентрации и вы- водя 1 ион Ca2+ из клетки против градиента концентра- ции (вторично-активный транспорт). Na+/Ca2+-обмен- ник может работать в двух разных направлениях. В своем прямом режиме он устраняет Ca2+ из клетки для достижения диастолического расслабления (в до- полнение к обратному захвату Ca2+ в саркоплазматиче- ский ретикулум). В реверсивном режиме (как правило, во время ПД) он перемещает Ca2+ в клетку в обмен на элиминацию транссарколемного Na+ [25]. Деятельность и направление транспорта Na+/Ca2+- обменника зависит от количества белка, мембранного потенциала и концентрации внутриклеточных Na+ и Ca2+. Накопление Na+ через INaL способствует обрат- ному режиму Na+/Ca2+-обменника и, следовательно, уменьшению общего количества клеток для устране- ния Ca2+ из цитозоля. В миоцитах существуют градиен- ты концентраций Na+/Ca2+, поддержка этих градиен- тов необходима для формирования ПД и реакции клетки на определенный стимул. Градиент концентра- ции Ca2+ поддерживается двумя транспортными белка- ми цитоплазматической мембраны - Ca2+-аденозин- трифосфатазой (Ca2+-АТФаза) и Na+/Ca2+-обменником. Ca2+-АТФаза имеет высокое сродство к ионам кальция, но относительно невысокую скорость работы, а Na+/Ca2+-обменник, наоборот, имеет невысокое срод- ство, но высокую скорость переноса Ca2+ (до 5 тыс. ионов Ca2+ в секунду). Поэтому эти два белка допол- няют друг друга: при высоких концентрациях Ca2+ внутри клетки (деполяризация мембраны) обменник быстро выводит кальций, после чего Ca2+-АТФаза еще больше понижает концентрацию Ca2+ до обычных значений. При натрий-кальциевом обмене вход одно- го иона Ca2+ снаружи внутрь клетки сопровождается выходом трех ионов Na+, и мембрана заряжается с внешней стороны положительно, а изнутри - отрица- Рис. 1. INaL. Норма Ишемия INa, late INa, late pA/pF Пик INa Пик INa 2 мс тельно. Другими словами, вход Ca2+ посредством обме- на на Na+ электрогенен и должен приводить к гипер- поляризации мембраны [26]. Долгосрочная перегрузка Na+ приводит к перегрузке Ca2+ и поздней постдеполяризации (ППД). Если пере- грузка Na+ превышает 12-15 ммоль/л (в 3 раза выше нормальной концентрации Na+), рост Ca2+ вызывает повторное высвобождение Ca2+ из саркоплазматиче- ского ретикулума. Физиологически при клеточном возбуждении Ca2+ освобождается из саркоплазматиче- ского ретикулума через специализированные Ca2+-ка- налы (рианодиновые рецепторы) в ответ на трансмем- бранное поступление ионов Ca2+. Во время диастолы рианодиновые рецепторы обычно закрыты, но при на- личии в них функциональных дефектов или при избы- точном содержании ионов Ca2+ в саркоплазматиче- ском ретикулуме они могут открываться. Как уже от- мечалось, при выведении одного иона Ca2+ во время диастолы он с помощью Na+/Ca2+-обменника замеща- ется тремя ионами Na+ из внеклеточного простран- ства, в результате происходит суммарная деполяриза- ция с движением внутрь клетки положительно заря- женных ионов - транзиторный входящий ток ионов, лежащий в основе ППД [27, 28]. Таким образом, этот выброс Ca2+ может спровоциро- вать аритмию, поскольку каждое колебание Ca2+ акти- вирует натрий-кальциевый обмен, который путем соз- дания внутреннего тока Na+ через этот обменник мо- жет привести к ППД. Если этот ток достаточно велик, он может спровоцировать дополнительный ПД и тем самым образовать механизм аритмии на основе экто- пического сокращения. Этот процесс, способствуя воз- никновению ППД, проявляет триггерную активность и может приводить к увеличению вариабельности ПД (от сокращения к сокращению) и инициации ЖТ. Кро- ме того, ионные каналы распределены неравномерно по желудочкам: гетерогенное расположение ионных каналов приводит к трансмуральной неоднородности относительно величины INaL и, следовательно, ДПД, что может вызывать TdP [29]. Пагубные последствия патологических поздних INa включают: а) диастолическую деполяризацию в течение фазы 4 ПД, которая может привести к патологическому ав- томатизму; б) увеличение ДПД вследствие деполяризационного эффекта увеличения Na+-потока в фазе плато ПД, что может привести к ранней постдеполяризации (РПД) и триггерной активности; в) увеличение пространственно-временных различий реполяризации, способствующее re-entry; г) увеличение Na+-потока с изменением Ca2+-гомеоста- за, что может привести к Ca2+-альтернации и ППД (рис. 2) [30]. Следовательно, патологические условия и препара- ты, приводящие к увеличению поздних INa+-каналов, ассоциированы с активацией трех механизмов тахиа- ритмии: патологического автоматизма, постпотенциа- лов и re-entry. Как результат этой активации - ФП, же- лудочковые тахиаритмии, включая TdP. Следует учитывать, что основным фактором, вызы- вающим РПД, является увеличение продолжительно- сти ПД, в результате чего восстанавливается инактиви- рованный ток ионов Ca2+ через каналы L-типа (IСаL), в результате чего происходит движение ионов Ca2+ внутрь клетки, что приводит к деполяризации. В желу- дочках РПД может привести к TdP или даже фибрилля- ции желудочков (ФЖ); в предсердиях РПД может слу- жить триггером для начала re-entry [30]. Следовательно, экспериментально получены доказа- тельства важной роли изменений ряда селективных трансмембранных токов в аритмогенезе. Некоторые доклинические исследования показали, что ранолазин может иметь антиаритмический потенциал, ингиби- руя ряд ионных токов, важных для генеза трансмем- бранного сердечного ПД. Так, ранолазин в желудочках: а) ингибирует позднюю фазу INaL, ожидаемый эффект заключается в сокращении продолжительности ПД; б) уменьшает задержку активации IKr, ожидаемый эф- фект заключается в удлинении ППД. В предсердиях в дополнение к блокаде INaL и IKr ранолазин замедляет пик INа. Как и многие другие ААП, ранолазин может ингибировать другие ионные каналы. Было показано, что ранолазин ингибирует IKr, медленный компонент калиевого тока замедленного выпрямления (IKs) и Ca2+ токов (IKr>ICa>IKs) [31, 32]. Таким образом, существуют доказательства в под- держку гипотезы о том, что предсердно-селективная блокада Na+-каналов может эффективно подавлять ФП, не вызывая желудочковую аритмию. Как уже отмеча- лось, эта концепция вытекает из вывода, что некото- рые биофизические свойства (например, состояние инактивации) Na+-каналов и морфология ПД в пред- сердиях отличаются от желудочков. Ранолазин «поль- зуется» этими различиями, создавая значимое сниже- ние параметров, связанных с Na+-каналами, в предсер- дии собак, но не в желудочках, что приводит к эффек- тивному подавлению ФП в концентрациях, вызываю- щих минимальное или полное отсутствие влияния на электрофизиологию желудочков. Предсердная селек- тивность ранолазина и его антифибрилляторная эф- фективность были продемонстрированы in vitro и in vivo на моделях животных [33, 34]. Учитывая особенности действия препарата на ионные составляющие электрической работы кардиомиоцита, представляется обоснованным определить возможную роль препарата в лечении аритмий, в частности у боль- ных с ФП. Кроме того, обоснованием для использования ранолазина может служить следующее: помимо блоки- рования INaL ранолазин также является «предсердно-се- лективным» блокатором быстрых Na+-каналов. Блокато- ры быстрых Na+-каналов будут проявлять селективность для предсердной, а не желудочковой ткани, когда соблю- дены определенные условия: препараты должны связы- ваться преимущественно с инактивированными, а не от- крытыми или закрытыми каналами и быстро диссоции- роваться в покое. Ингибирование ранних INа ранолази- ном проявляется преимущественно в предсердиях и су- щественно зависит от частоты, что согласуется с диффе- ренциальным эффектом (предсердия против желудоч- ков) на Vmax, длительностью Р-волны и продолжитель- ностью QRS. Различия в электрофизиологических свой- ствах предсердий и желудочков приводят к тому, что в предсердии мембранный потенциал покоя больше депо- ляризован, чем в желудочках, и потенциал полумакси- мальной инактивации INа приблизительно на -10 мВ бо- лее отрицательный [32]. Следовательно, в предсердии меньше каналов пол- ностью восстанавливаются, но остаются в инактиви- рованном, препаратсвязанном состоянии. Так как сродство с препаратом ниже в покое, чем в инактиви- рованном состоянии канала, ранолазин преимуще- ственно «выходит» из каналов в состоянии покоя. Это условие выполняется в желудочке, когда большая часть Na+-каналов выходит из инактивации во время диастолы и, следовательно, это позволяет «выйти» препарату. Кроме того, есть компонент предсердной специфичности, обусловленный определенными со- стояниями благодаря высокой частоте предсердных сокращений при ФП, что еще больше усиливает блока- ду Na+-каналов [33]. В терапевтически значимых концентрациях (1-10 μM) ранолазин проявляет антиаритмические свойства в желудочках, в первую очередь из-за своего мощного эффекта подавления INаL, в то время как в предсердии - в основном благодаря его эффекту по- Рис. 2. Механизм поздних INa-индуцированных аритмий: РПД, ППД и спонтанных диастолических деполяризаций. РПД Гетерогенность возбудимости и фокальной активности Пролонгация ПД P-Nav1,5 P-CaMKII ↑ late INa ↑[Na+]i NCX ↑[Ca2+]i ППД Диастолическая деполяризация Анормальный автоматизм давления ранних INа. В отличие от блокады пика INа ингибирование INаL не влияет напрямую на пик INа-опосредованных параметров, таких как Vmax, ПРР и диастолический порог возбуждения [32]. Было отмечено [11], что в миоцитах предсердий па- циентов с персистирующей ФП ингибирующий эф- фект ранолазина на INaL был сильнее у больных с ФП по сравнению с пациентами на СР. Ранолазин также подавлял преждевременное сокращение в правом предсердии и снижал диастолическое напряжение. В эксперименте у собак ранолазин подавлял триггеры ФП, которые возникали в «муфтах» легочных вен [35]. Было также отмечено, что ранолазин купирует ФП в ацетилхолинопосредованной модели in vitro, - в этом исследовании ранолазин был более эффективен, чем лидокаин в купировании персистирующей ФП и пред- отвращении индукции ФП. При сравнении с пропафе- ноном, который достаточно выраженно подавлял INа-опосредованные параметры как в предсердиях, так и в желудочках, ранолазин обладал способностью в создании мощного подавления INа-опосредованных параметров только в предсердиях. Функциональная ак- тивность этих препаратов в подавлении пика INa и IKr в решающей степени зависит от камер сердца, а также от частоты [36]. Таким образом, подводя итог роли сердечных нат- риевых каналов NaV1.5 поздних потоков в генерации аритмической деятельности, можно констатировать, что основными функциями Na+-каналов являются под- держание трансмембранного электрохимического градиента Na+ и регулирование электрической актив- ности сердца. Открытие Na+-каналов миоцитов в тече- ние короткого хода вверх ПД способствует пику INa и инициирует связь между возбуждением и сокращени- ем, а открытие Na+-каналов вне хода вверх ПД способ- ствует INaL-деполяризующему току, сохраняющемуся на протяжении всего плато ПД. Представляется, что не- большой физиологический INaL не является критиче- ским для нормальной электрической или сократитель- ной функции сердца. Вместе с тем INaL снижает репо- ляризующий ток, продлевает ДПД и повышает клеточ- ную нагрузку Na+. Усиление INaL в патологических условиях (хроническая сердечная недостаточность - ХСН, каналопатии и др.) способствует формированию РПД и ППД и вызывает аритмию, спонтанную диасто- лическую деполяризацию и клеточную Ca2+-перегруз- ку. Это, в свою очередь, увеличивает пространственную и временную дисперсию реполяризации и может при- вести к re-entry-аритмии. Следует учитывать, что экстраполяция полученных in vitro результатов в клиническую практику должна быть сделана с большой осторожностью. Отсутствие вегетативных и гормональных влияний, которые могут существенно модулировать сердечную электрофизио- логию и тем самым - фармакологические реакции на препараты, относится к числу ограничений in vitro препаратов. Кроме того, проведенные эксперименты проводились с использованием «здоровых» предсер- дий и желудочков, а ФП обычно развивается при нали- чии структурного и электрического ремоделирования, которое может существенно повлиять на фармаколо- гический ответ. Вместе с тем высока вероятность, что селективная блокада быстрых и медленных Na+-каналов может обеспечить купирование ФП без проаритмических осложнений, которые демонстрируют классические блокаторы быстрых Na+-каналов, поскольку установле- но значимое снижение параметров, связанных с Na+- каналами в предсердии, при минимальном либо пол- ном отсутствии влияния на электрофизиологию желу- дочков при использовании ранолазина. К сожалению, клинические исследования оценки купирующей анти- аритмической активности ранолазина были малочис- ленными, а плацебо-контролируемые клинические ис- следования, специально проверяющие эту гипотезу, не проводились. Клинические исследования с применением ранолазина Недавние клинические исследования [37, 38] показа- ли, что разовая доза 2000 мг ранолазина может быть эффективной в качестве интермиттирующей терапии с конверсией ФП у 77% пациентов, включая лиц со структурными заболеваниями сердца без суще- ственных побочных реакций. Ранолазин давали внутрь 18 пациентам с впервые возникшей или пароксизмаль- ной ФП длительностью не более 48 ч: 13 из 18 пациен- тов восстанавливали СР в течение 6 ч от начала введе- ния. В другом исследовании [39] для определения купи- рующего эффекта ранолазина были обследованы 20 пациентов в возрасте от 45 до 73 лет (65% мужчин) с документированными эпизодами ФП длительностью менее 48 ч. Критериями включения в исследование яв- лялись анамнез сердцебиений с внезапным началом не чаще 1 раза в 2-3 мес. В 6 случаях была диагностирова- на ИБС, в 11 - ИБС и артериальная гипертензия, в 2 - умеренный митральный стеноз, в одном - дилата- ционная кардиомиопатия. У 1/3 пациентов основное заболевание сочеталось с обструктивным заболевани- ем легких, у 1/2 - с сахарным диабетом. Диаметр лево- го предсердия составил у 3 пациентов 40 мм, у осталь- ных - более 45 мм, предсердный индекс объема превы- шал 28 мл/м2. У 6 больных фракция выброса ЛЖ соста- вила менее 40%, у остальных - сохранена. Лечение ра- нолазином представляло собой однократный прием внутрь 2000 мг. Эта доза была выбрана, поскольку она составляла 100% максимальной рекомендуемой суточ- ной дозы препарата аналогично применению высоких доз пропафенона или флекаинида при использовании стратегии интермиттирующей терапии [40, 41]. Лечение считалось успешным, если интервал между приемом препарата и трансформацией в СР составлял 6 ч и меньше при отсутствии побочных эффектов. В случаях успешного лечения ранолазином в стацио- наре, на амбулаторном этапе больные самостоятельно принимали препарат в подобранной дозе. Ранолазин рекомендовалось принимать в течение первых 10 мин после начала эпизода ФП. Из обследованных 20 паци- ентов с длительностью пароксизма ФП менее 48 ч ку- пирующий эффект ранолазина отмечался у 14 (70%) больных. Они были выписаны с рекомендацией прие- ма препарата для амбулаторного (самостоятельного) купирования рецидивирующей ФП. У этих больных продолжительность ФП до стационарного лечения бы- ла от 10 до 48 ч, временной интервал трансформации в СР не оценивался, поскольку все пациенты принимали разные ААП. Средний период наблюдения составил 16±4 мес: из 14 пациентов один выбыл из исследования из-за отказа принимать препарат. Из оставшихся паци- ентов у двоих не отмечались рецидивы ФП за период наблюдения, что не позволяет исключить трансформа- цию симптомной формы в бессимптомную. У 11 больных было отмечено 79 эпизодов ФП, препа- рат был эффективен в 58 (73%) случаях. Среднее время купирования пароксизмов ФП составило 5±2,7 ч. В 2 случаях пароксизмы купировались через 10 ч после приема ранолазина, при этом за медицинской помо- щью пациенты не обращались. В 3 случаях, несмотря на развившийся пароксизм ФП, пациенты препарат не принимали. Большинство этих случаев объяснялось хорошей переносимостью эпизодов аритмии. Из об- щего количества (79 эпизодов) ФП в 3 случаях потре- бовалось обращение за медицинской помощью: у од- ного пациента пароксизм длился более 8 ч (купировал- ся без дополнительного лечения в приемном отделе- нии больницы), у двоих больных эпизод ФП был купи- рован в стационаре. За время наблюдения на фоне приема пероральной купирующей терапии ранолазином не отмечено уменьшения числа пароксизмов по сравнению с нача- лом исследования, хотя количество госпитализаций и обращений за медицинской помощью значительно уменьшилось. Изменения длительности интервалов PQ, QRS, QTc не регистрировались за весь период на- блюдения. Побочные эффекты и проаритмические эф- фекты за время наблюдения не отмечались. К оконча- нию исследования из 11 пациентов двое выбыли из ис- следования: у одного из них ФП трансформировалась в постоянную форму, другому из-за возникновения ча- стых эпизодов ФП потребовалось назначение протек- торной антиаритмической терапии. Принимая во вни- мание безопасность ранолазина у пациентов со струк- турными заболеваниями сердца [38], интермиттирую- щая терапия с использованием ранолазина может иметь более широкое применение, нежели использо- вание ААП IC-класса (пропафенон или флекаинид). Плацебо-контролируемых клинических исследова- ний, специально проверяющих гипотезу о возможном протекторном эффекте ранолазина, также пока не проводилось. Правда, в настоящее время заканчивается пилотное исследование RAFFAELLO (Ranolazine in Atrial Fibrillation Follwing An ELectricaL CardiOversion) по оценке трех доз ранолазина (низкая, средняя и высо- кая) для профилактики ФП после эффективной электрической кардиоверсии (ЭКВ), срок наблю- дения составил 16 нед, окончание исследования - но- ябрь 2013 г. [42]. Представляется, что при назначении протекторной антиаритмической терапии пациентам с рецидивирующей ФП следует ориентироваться на продолжи- тельность и характер аритмии, тип и тяжесть симпто- мов, наличие сердечно-сосудистых заболеваний, про- водимости атриовентрикулярного узла и профиля без- опасности лечения. Значительные сложности пред- ставляет собой выбор протекторной терапии при лечении ФП у пациентов с ХСН [43]. На сегодняшний день в литературе представлено од- но небольшое исследование [44], в котором 7 пациен- тов получали ранолазин с целью контроля ритма ФП после неэффективности ААП. Каждый пациент ранее принимал хотя бы один стандартный ААП (до- фетилид, соталол, пропафенон, флекаинид или амио- дарон) в дозах, максимально переносимых или клини- чески безопасных. Два пациента перенесли катетер- ную аблацию: у каждого из этих пациентов развивался рецидив ФП в период от нескольких часов до 3 дней после восстановления СР. Авторы констатируют, что ранолазин оказался эффективным в поддержании СР у большинства пациентов, когда традиционные методы лечения оказались неэффективными. В другом пилотном исследовании [45] были обследо- ваны 18 пациентов в возрасте от 40 до 67 лет (10 муж- чин и 8 женщин) с документированными рецидиви- рующими приступами персистирующей ФП и ХСН I-III функционального класса (ФК) с сохраненной систолической функцией по классификации Нью- Йоркской ассоциации сердца на фоне приема ранее назначенной антиаритмической терапии, требующи- ми проведения ЭКВ. Из 18 включенных пациентов в 8 случаях была диагностирована стабильная ИБС, в 10 - ИБС и артериальная гипертензия. У 4 пациентов основное заболевание сочеталось с обструктивным заболеванием легких, у 7 - с сахарным диабетом. Диа- метр левого предсердия у всех пациентов был более 40 мм, предсердный индекс объема превышал 30 мл/м2, фракция выброса ЛЖ составила 45% и более. У 4 пациентов была диагностирована ХСН I ФК, у 11 - ХСН II ФК, у 3 больных - ХСН III ФК. Пациенты постоянно принимали стандартную терапию лечения ХСН. Длительность ФП составила в среднем 3,2±1,3 го- да, все пациенты до включения в исследование при- нимали ААП: 5 пациентов - соталол (240-320 мг/сут), 7 - амиодарон (200 мг/сут), 2 - β-адреноблокаторы (метопролола сукцинат 100 мг/сут), остальные - со- четание амиодарона и β-адреноблокатора. На фоне приема такой антиаритмической терапии рецидиви- рование эпизодов ФП сохранялось, и, несмотря на то что их количество несколько снизилось, почти каж- дый рецидив требовал проведения ЭКВ. Последний эпизод ФП длился от 2 нед до 5 мес. Пациенты получа- ли антикоагулянтную терапию с достижением целе- вых значений международного нормализованного отношения. Все ААП отменяли за 5 периодов полувы- ведения до проведения ЭКВ, амиодарон - за 4 нед. Ранолазин назначали в дозе по 500 мг 2 раза в день за 3 дня до проведения ЭКВ, а при хорошей пере- носимости доза увеличивалась до 1000 мг 2 раза в день в течение всего периода наблюдения. Длитель- ность наблюдения составила 1 год. К моменту прове- дения ЭКВ фармакологическое купирование ФП было отмечено в двух случаях.В первом случае эпизод ФП был длительностью 1,5 мес, в другом - 4 мес (у паци- ентов была ХСН I ФК). Этот факт представляется ма- лообъяснимым, поскольку у этих больных никогда ранее не отмечалась спонтанная либо медикаментоз- ная трансформация ФП, и СР восстанавливался толь- ко после проведения ЭКВ. Эти пациенты были выве- дены из исследования, хотя в дальнейшем принимали ранолазин с удовлетворительным эффектом (реги- стрировались редкие пароксизмы ФП, купирующиеся самопроизвольно). ЭКВ проведена 16 пациентам. Проведенный анализ показал, что из 16 пациентов в одном случае отсутствовал эффект процедуры (боль- ная относилась к ХСН III ФК), во всех остальных слу- чаях проведение ЭКВ было успешным. В среднем тре- бовалось 1,6±1,7 разряда, а эффективным разряд был при 276±79 Дж. При контрольных осмотрах через 3 мес у двух паци- ентов были отмечены рецидивы ФП: в одном случае па- роксизм купировался самопроизвольно через 5 ч, и был продолжен прием препарата (в дальнейшем за весь период наблюдения у этого больного отмечались редкие эпизоды ФП, купирующиеся самостоятельно). В другом случае эпизод был устойчивым, купирован ЭКВ, но пациент выведен из исследования из-за отказа принимать препарат. Через 6 мес из 14 пациентов у 11 (78%) регистрировался стойкий СР, у 3 (22%) от- мечались рецидивы ФП: у одного спустя 3,5 мес отме- чался устойчивый эпизод, у остальных - через 5 мес приема ранолазина (из этих двух пациентов у одного отмечался устойчивый эпизод, у другого - эпизод ку- пировался самопроизвольно). Таким образом, через 6 мес (первая промежуточная точка) эффект ранолазина был отмечен у 12 из 14 па- циентов. К концу наблюдения стойкий СР отмечался у 10 (71%) пациентов, у одного - редкие эпизоды ФП со спонтанным купированием, у 3 человек возникли устойчивые рецидивы ФП. Можно сделать заключение, что через 1 год приема ранолазина протекторный эф- фект был отмечен у 11 (73%) из 15 пациентов, восста- новивших СР после проведения ЭКВ. Следует сразу оговориться, что, возможно, за время наблюдения возникали бессимптомные пароксизмы ФП, не отмеченные пациентами и не регистрируемые во время контрольных осмотров. В 3 случаях пациенты обращались с жалобами на перебои в области сердца, расцениваемые как эпизод ФП, но при осмотре в од- ном случае выявлена нечастая предсердная экстраси- столия, в двух других - умеренная синусовая тахикар- дия. Побочные эффекты отмечались в 3 случаях: у од- ного пациента отмечалась тошнота, у двух - запоры, ни в одном случае не потребовалось отмены препара- та. Изменения длительности интервалов PQ, QRS, QTc не регистрировались за весь период наблюдения. Оценивая протекторный эффект ранолазина у паци- ентов с персистирующей ФП и ХСН с сохраненной си- столической функцией, следует отметить, что неболь- шое число пациентов требуют осторожности в экстра- поляции полученных результатов, необходимы круп- ные контролируемые исследования для изучения воз- можной эффективности ранолазина в лечении этой сложной и масштабной проблемы. Тем не менее при- менение препарата представляется достаточно пер- спективным, учитывая его доказанный антиаритмиче- ский механизм действия. Значительный интерес представляет потенциальная возможность применения ранолазина для профилак- тики ФП после коронарного шунтирования (КШ). R.Miles и соавт. [46] сравнили ранолазин и амио- дарон в профилактике ФП после КШ в общей сложно- сти у 393 пациентов, перенесших вмешательство (средний возраст 65±10 лет, 72% - мужчины), которые получали либо амиодарон (400 мг до операции, затем по 200 мг 2 раза в день в течение 10-14 дней) или ра- нолазин (1500 мг до операции, затем 1000 мг 2 раза в день в течение 10-14 дней). ФП была зарегистрирова- на у 26,5% пациентов, получающих амиодарон, по сравнению с 17,5% пациентов, принимавших ранола- зин (p=0,035). Было отмечено, что использование ра- нолазина было связано со значительным снижением эпизодов ФП по сравнению с использованием амио- дарона после КШ, без значимой разницы в частоте развития побочных эффектов. В декабре 2013 г. закончился набор пациентов в двойное слепое проспективное рандомизированное исследование по оценке влияния ранолазина на инци- дентность ФП после проведенного КШ, клапан- ных операций либо сочетания КШ и клапанных операций (Suppression Of Atrial Fibrillation With Rano- lazine After Cardiac Surgery) [47]. Пациенты принимали ранолазин либо плацебо по 1000 мг 2 раза в день. При- ем препарата начинался за 2 дня до операции и про- должался в течение всего периода госпитализации. До- за ранолазина (плацебо) была уменьшена до 500 мг 2 раза в день при возникновении побочных эффектов или в случаях начального приема изоптина (дилтиазе- ма) после оперативного вмешательства. На экспериментальной модели препаратов предсер- дий у собак продемонстрировано, что подавления ФП возможно достигнуть низкими дозами дронедаро- на и ранолазина в тех случаях, когда препараты ис- пользовались в комбинации. Авторы исследовали in vitro индивидуальный и комбинированный эффек- ты препаратов (дронедарон 10 мкмоль/л и ранолазин 5 мкмоль/л). Анализ полученных результатов показал, что ранолазин в большей степени увеличивал ЭРП пра- вого предсердия и ПРР, чем дронедарон. Точно так же, ранолазин препятствовал индукции ФП чаще, чем дро- недарон (29% против 17%). В комбинации дронедарон и ранолазин, вероятно, действуют синергически, значительно увеличивая ПРР. Показатель успешности предотвращения ФП также был увеличен (9 из 10). К тому же отмечалось купирование персистирующей ФП, а реиндукция была предотвращена в 6 из 10 случа- ев и в 6 из 6, когда препараты использовались в комби- нации. Авторы заключают, что результаты этого иссле- дования подтверждают гипотезу об эффективности комбинации предоминантных блокаторов открытых и инактивированных натриевых каналов, которые могут купировать и предупреждать индукцию и реиндуцию ФП [48]. Получены первые обнадеживающие результаты ис- следования HARMONY (A Study to Evaluate the Effect of Ranolazine and Dronedarone When Given Alone and in Combination in Patients With Paroxysmal Atrial Fibrilla- tion), в котором использовались фиксированные дозы ранолазина (750 мг) и дронедарона (150 мг) при со- вместном применении, для каждого препарата и пла- цебо раздельно. Анализ показал снижение бремени ФП при совместном приеме препаратов по сравнению с плацебо в целом на 59%, для 1/2 из них - на 70%, а при раздельном приеме ранолазина и дронедарона - толь- ко 17 и 9% соответственно. Можно надеяться, что, не- смотря на небольшое исследование, полученные ре- зультаты могут изменить парадигму медикаментозного лечения ФП [49]. В экспериментах было показано [50, 51], что ранола- зин удлиняет ЭРП желудочков в среднем на 40 мс в ши- роком диапазоне стимуляции. Было отмечено умерен- ное увеличение ЭРП у собак как при низких, так и при высоких дозах ранолазина. Препарат вызывал суще- ственное повышение величины пороговых деполяри- зационных токов, необходимых для индукции желу- дочковой экстрасистолии и ФЖ. Поскольку интенсив- ность стимула, необходимого для провоцирования экстрасистолии или ФЖ, обратно пропорциональна величине уровня кардиальной гетерогенности, эти из- мерения определяют индекс дисперсии рефрактерно- сти. Как уже отмечалось, желудочковый уязвимый пе- риод коррелирует с дисперсией реполяризации. Соот- ветственно, повышение ранолазином порогов желу- дочковой экстрасистолии/ФЖ и сокращение уязвимо- го периода могут указывать на потенциальный анти- аритмический механизм, а именно снижение диспер- сии реполяризации и рефрактерности. Эти изменения в миокардиальном субстрате могут служить дополне- нием к подавлению ранолазином триггерной активно- сти вследствие РПД [52, 53]. В изолированном сердце морской свинки и кролика ранолазин, как было показано [54], подавляет РПД и ЖТ, индуцированную препаратами, блокируя IKr. В другом исследовании [55] было отмечено, что рано- лазин уменьшает желудочковую аритмию (напри- мер, желудочковую экстрасистолию, ЖТ и ФЖ), инду- цированную ишемией и ишемией/реперфузией в мо- делях крыс при транзиторной (5 мин) перевязке коро- нарной артерии, а затем реперфузии. В частности, ра- нолазин значительно снижал частоту ФЖ (67% в конт- рольной группе против 42% - p=0,414; 30% - p=0,198 и 8% - p=0,0094 в группе ранолазина на 2, 4 и 8 ммоль/л соответственно). Аналогичные результаты были получены в исследова- нии [56], в котором сравнивали ранолазин с другими ААП, такими как лидокаин и соталол, в терапевтических дозах в моделях ишемии/реперфузии. Установлено, что ранолазин был так же эффективен, как соталол или ли- докаин, в снижении желудочковых аритмий, вызван- ных реперфузией. Частота желудочковых аритмий в группах соталола, лидокаина, ранолазина и контроль- ной группе была 7 из 20, 10 из 20, 9 из 20 и 16 из 20 соот- ветственно (p=0,01 - контроль vs соталол, p=0,1 - лидо- каин vs контроль и p=0,048 - ранолазин vs соталол). Таким образом, можно надеяться, что в желудочках ранолазин будет эффективно подавлять аритмогенез, который связан со снижением резерва реполяризации, обусловленного увеличением INaL, снижением IKr или их комбинацией. Предупреждение аритмий ранолази- ном возможно вследствие способности препарата по- давлять РПД и ППД [53]. Как уже отмечалось, у больных, перенесших острый коронарный синдром, в исследо- вании MERLIN-TIMI 36 [17] применение ранолазина было связано со значительным сокращением пред- сердных и желудочковых аритмий, что зафиксировано по результатам холтеровского мониторирования элек- трокардиографии. Клинических работ крайне мало, в основном это отдельные клинические случаи у пациентов с им- плантированными кардиодефибрилляторами (ИКД) и «электрическим штормом» [57, 58]. В настоя- щее время продолжается рандомизированное двой- ное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование для оценки эффективности и безопас- ности ранолазина по сравнению с плацебо у пациен- тов с ИКД (RAID: Ranozine Implantable Cardioverter- Defibrillator Trial). В это исследование III фазы пред- полагается набрать 1440 пациентов с ишемиче- ской/неишемической кардиомиопатией и ИКД/ им- плантируемым устройством сердечной синхронизи- рующей терапии с функцией дефибриллятора для оценки первичной и вторичной профилактики ле- тальности. Окончание исследования планируется в октябре 2015 г. [59]. Еще одно перспективное направление использова- ния ранолазина - синдром удлиненного интервала QT. Благодаря многоканальным блокирующим эффек- там ранолазин способствует незначительному удлине- нию среднего интервала QT больше терапевтического диапазона. Как уже отмечалось, ранолазин ингибирует IKr, который, как предполагается, удлиняет QT-интер- вал, и в то же время препарат подавляет INaL, который, как предполагается, сокращает интервал QT. В результа- те такого действия ранолазин вызывает лишь незначи- тельное удлинение интервала QT, менее 10 мс. Считает- ся, что назначения ранолазина следует избегать у паци- ентов с предшествующим удлинением QT и в сочетании с другими QT-удлиняющими препаратами [60]. Но на самом деле ни одно из четырех основных клинических исследований - MARISA, CARISA, ERICA и MERLIN-TIMI 36 - не представило доказательств этого явления. Основным протекторным механизмом ранолазина относительно TdP является мощное ингибирование INaL. Более того, представляется, что ранолазину удает- ся подавлять аритмогенный эффект, вызванный мно- жеством других QT-удлиняющих препаратов. В моде- лях собак с острой полной атриовентрикулярной бло- кадой в дозах, удлиняющих интервал QT примерно на 5-11% выше группы контроля, ранолазин не вызывал спонтанной TdP или TdP, спровоцированной внутри- венным болюсным введением фенилэфрина (увеличи- вает восприимчивость к TdP) у пяти собак, в то время как соталол индуцировал TdP у всех пяти собак [61]. Наконец, в соответствии с его действием по блоки- рованию INaL в желудочке ранолазин вызывал дозоза- висимое сокращение интервала QT у больных с LQT3- типом, моногенным заболеванием, при котором элек- трофизиологический фенотип обусловлен увеличени- ем позднего INaL. Было высказано предположение [62], что ранолазин может приводить к реверсии нарушен- ного диастолического расслабления и удлиненного интервала QT. Пять взрослых пациентов с синдромом LQT3 и удлиненным интервалом QT получали внутривенно ранолазин в повышенной концентрации. Как и ожидалось, эхокардиограмма показала улучшение диастоличе- ской дисфункции, и длительность средних QT, QTc и QT-пика сокращалась во время инфузии: концентра- ция ранолазина в плазме 2074 нг/мл вызывала среднее сокращение QTc - от 22 до 40 мс в зависимости от базо- вых QTc значений К+. Заключение Ранолазин в настоящее время рекомендован для лечения стабильной стенокардии. Препарат уменьша- ет ишемию миокарда путем воздействия на INaL, по- скольку при ишемии миокарда и ХСН происходит уве- личение INaL, что приводит к усилению поступления Na+ через натриево-кальциевый обмен. Это, в свою очередь, приводит к повышению концентрации цито- зольного Ca2+. Описанные изменения удлиняют ПД и повышают восприимчивость к РПД. Ранолазин является блокатором инактивированных каналов Na+. При концентрации, близкой к терапевти- ческой для стабильной стенокардии, ранолазин инги- бирует INaL. При той же концентрации ранолазин по- давляет пик INaL в предсердиях, но не в желудочках. Эффекты этих результатов заключаются в снижении возбудимости предсердий и частотно-зависимом уве- личении ПРР предсердий. Ранолазин также ингибиру- ет IKr. Незначительный проаритмический потенциал и антиаритмическая эффективность ранолазина как «быстрого» блокатора INa объясняются его способ- ностью к блокаде INaL. Сбалансированное ингибиро- вание выходящего IKr и входящего INaL предотвраща- ет повышенную дисперсию реполяризации, а также индукцию РПД, и таким образом воздействует как на субстрат, так и на триггер ЖТ типа TdP. Ранолазин (ингибитор INaL) может играть ключевую роль в подавлении желудочковых аритмий при таких патологических состояниях, как удлинение интервала QT, острая ишемия миокарда. Этот препарат может быть полезным в снижении частоты аритмий у паци- ентов с систолической дисфункцией ЛЖ (ишемиче- ской и неишемической этиологии), когда наиболее широко применяются препараты (например, амиода- рон, соталол), имеющие значимые побочные эффекты. Получены начальные доказательства, что ранолазин может использоваться в качестве интермиттирующей терапии у пациентов с ФП. Эти первые многообещающие результаты требуют дальнейшего подтверждения. Со списком литературы вы можете ознакомиться на сайте журнала http://con-med.ru/ Статья представляет собой независимое авторское мнение и не спонсируется компанией «Берлин-Хеми/А.Менарини»