Voprosy bezopasnosti antiaritmicheskoyterapii

Full Text

Н арушения сердечного ритма в кардиологиче- ской практике встречаются часто и могут быть как первичным заболеванием проводящей системы сердца (например, пароксизмальные наджелу- дочковые реципрокные тахикардии), так и вторичным проявлением разных патологических состояний сер- дечно-сосудистой системы или других соматических заболеваний (например, желудочковые эктопии при миокардите или предсердные тахиаритмии при гипер- тиреозе) [1]. Несмотря на активное развитие разных методов инвазивного лечения нарушений ритма серд- ца - НРС (таких как катетерная радиочастотная или криобалонная аблация), применение консервативной терапии антиаритмическими препаратами (ААП) оста- ется основной и рутинной тактикой для купирования аритмий и профилактики ее рецидивов. Считается, что НРС опосредованно одним или сочета- нием нескольких механизмов развития аритмии: ано- мальным автоматизмом, микро- или макрориентри (об- ратным входом) и достаточно редким механизмом - триггерным (разные формы каналопатий) [2]. Все эти механизмы развиваются вследствие локального или ге- нерализованного изменения сердечного потенциала действия (ПД), поэтому лекарственные средства (ЛС), оказывающие влияние на ПД и тем самым на НРС, будут определять сущность антиаритмического эффекта. Воздействие на ПД достигается за счет изменения со- стояния каналов, контролирующих поток ионов через мембраны сердечных клеток, поэтому в основе класси- фикаций ААП лежит распределение ЛС с учетом их мем- бранного эффекта [3]. На сегодняшний день используют две основных клас- сификации ААП - Vaughan-Williams, предложенную в 1971 г., и так называемый сицилианский гамбит (Sicilian Gambit), разработанный 20 лет спустя [2]. Но самую ши- рокую популярность среди клиницистов приобрела классификация Vaughan-Williams, так как она группи- рует ААП по их основному механизму влияния на ПД в соответствии с локализацией связывания и блокирова- ния каналов в мембранах сердечных клеток (табл. 1). Данная классификация облегчает использование ААП в соответствии с воздействием на основные электрофи- зиологические свойства сердечной ткани: автоматизм, скорость проведения и рефрактерность. Однако есть ряд сложностей, связанных с использо- ванием ААП в реальной клинической практике. С уче- том данной классификации антиаритмические сред- ства часто оказывают смешанное действие на сердеч- ные клетки, так как в той или иной степени могут обла- дать свойствами разных классов, соответственно, пре- параты одной и той же группы могут проявлять себя различными электрофизиологическими эффектами. С другой стороны, воздействие одного и того же ААП на разные состояния миокарда с нормальным функцио- нированием без органической патологии сердца или на миокард с патологическими нарушениями может приводить к противоположному эффекту и вызывать новые, порой опасные, аритмии, так называемые про- аритмии, или другие гемодинамические осложнения. Применение ААП всегда сопровождается, пусть даже в самой незначительной степени, риском возникнове- ния побочных действий. Различают экстракардиальные или гемодинамические побочные эффекты, про- аритмии и осложнения, вызванные взаимодействием лекарственных препаратов. Наиболее часто встречаются разные экстракардиаль- ные и гемодинамические побочные эффекты, которые не позволяют назначить адекватную терапевтическую дозу и тем самым добиться устойчивого антиаритмиче- ского эффекта, или больной отказывается от дальней- шего применения препарата, и суть лечебного процес- са нарушается. Необходимо обсудить данные вопросы безопасности на примере часто назначаемых ААП: IА-класс - прокаинамид (новокаинамид), IС-класс - пропафенон, этацизин, аллапинин, III класс - амиода- рон, соталол. Прокаинамид (новокаинамид) - это ААП IА-класса, используется в клинической практике с 1951 г. в основ- ном для купирования пароксизма фибрилляции пред- сердий. Основной часто встречаемый гемодинамиче- ский эффект - гипотония - развивается при внутри- венном введении препарата и зависит напрямую от скорости инфузии. Данный эффект возникает из-за блокады α-адренергических рецепторов, вызывая артериальную вазодилатацию. Много экстракардиальных побочных эффектов происходит при назначении внутрь прокаинамида, и самыми серьезными являются агранулоцитоз и волчаночный синдром, последний развивается у 20% пациентов, получающих данный пре- парат, проявляется лихорадкой, артритом, сыпью и пе- рикардитом (табл. 2). В последнее время прокаинамид назначается внутрь достаточно редко, и связано это прежде всего с частыми побочными эффектами [2, 4]. Пропафенон - единственный представитель IС- класса ААП, который используется как в международ- ной практике, так и в Российской Федерации, другие препараты IС-класса, такие как этацизин и аллапинин, применяются только в нашей стране и некоторых странах СНГ, флекаинид не зарегистрирован и не раз- Класс I. Препараты, блокирующие натриевые каналы Класс IА. Умеренное замедление проведения, умеренное удлинение ПД Хинидин Прокаинамид Дизопирамид** Класс IВ. Минимальное замедление проведения, укорочение ПД Лидокаин Мексилетин Токаинид** Фенитоин** Класс IС. Выраженное замедление проведения, минимальное удлинение ПД Пропафенон Флекаинид** Энкаинид** Морицизин** Этацизин* Аллапинин (лаппаконитинагидробромид)* Класс II. β-АБ Пропранолол Атенолол Метопролол Бисопролол Класс III. Препараты, блокирующие калиевые каналы, удлиняющие ПД Амиодарон Соталол Ибутилид** Дофетилид** Нибентан* Класс IV. Препараты,блокирующие кальциевые каналы Верапамил Дилтиазем Таблица 1. Классификация ААП Vaughan-Williams с изменениями решен к использованию на территории России. Про- пафенон применяется для купирования и профилакти- ки рецидивов наджелудочковых тахиаритмий у боль- ных без органической патологии сердца и лечения же- лудочковой экстрасистолии (ЖЭ). Оказывает умерен- ное отрицательное инотропное действие, значительно более слабое, чем флекаинид, уменьшает прирост ча- стоты сердечного ритма на нагрузке. Эти эффекты обусловлены его β-блокирующими свойствами. Из экстракардиальных эффектов в 10-12% могут встречаться диспептические расстройства и в 4-8% - металличе- ский привкус во рту (табл. 3) [2, 5]. Этацизин - ААП IС-класса, зарегистрирован только в России и некоторых странах СНГ, в основном приме- няется для профилактики пароксизмов фибрилляции предсердий и лечения ЖЭ у больных без органических заболеваний сердца. Гемодинамические эффекты свя- заны прежде всего с отрицательным инотропным свойством препарата. Экстракардиальные побочные эффекты чаще встречаются со стороны центральной нервной системы (ЦНС): головокружение, пошатыва- ние при ходьбе и поворотах головы, в отдельных слу- чаях - диплопия, парез аккомодации (табл. 4). Со сторо- ны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): боли в эпигаст- ральной области и тошнота, особенно у больных с изна- чально существующими расстройствами ЖКТ [1, 4]. Например, у больных с рефлюкс-эзофагитом, недоста- точностью кардии и грыжей диафрагмального отдела пищевода одним из симптомов может быть ЖЭ (висце- рокардиальный рефлекс), после назначения этацизина симптоматические проявления данных заболеваний усугубляются, поэтому, если на прием этацизина по- являются боли в эпигастральной области, необходимо исключать указанные заболевания ЖКТ. Аллапинин (лаппаконитина гидробромид) относят к ААП IС-класса, разрешен с 1989 г. только в России и некоторых странах СНГ. Область применения: профи- лактика рецидивов наджелудочковых тахиаритмий и ЖЭ у больных без органической патологии сердца. Ге- модинамические эффекты аллапинина, такие как по- вышение частоты сердечных сокращений (ЧСС), гипертензивные реакции, связаны с наличием β-адреностимулирующего действия препарата, поэтому в большинстве случаев приходится назначать данный препа- рат совместно с β-адреноблокаторами (β-АБ), не имеющими внутренней симпатомиметической активности. Лаппаконитина гидробромид - алкалоид, обладающий выраженной фармакологической активностью в отно- шении возбудимых тканей, в большей степени нерв- ной. Поэтому основные экстракардиальные побочные действия аллапинина вызваны влиянием его на ЦНС (табл. 5) [4, 6]. Побочные эффекты, такие как сердцебиение, нару- шение аккомодации и головокружение, напрямую за- висят от концентрации препарата, поэтому для смягче- ния данных осложнений приходится уменьшать разо- вую дозу аллапинина или увеличивать интервалы меж- Таблица 2. Гемодинамические и экстракардиальные побочные эффекты ААП IА-класса прокаинамида (новокаинамида) [2, 4] Неблагоприятная реакция Случаи, % Гипотензия (при внутривенном введении) 25-39 Сердцебиение 8-12 Тошнота 24 Рвота 14 Диарея 8-12 Волчаночный синдром 20 Агранулоцитоз 4 Психоз 3 Астения 5 *Данные ЛС зарегистрированы только в России и странах СНГ; **ЛС в России не зарегистрированы и аналогов нет. ду приемами, что существенно снижает антиаритмиче- ский эффект. При длительной терапии аллапинином могут развиваться диспептические явления (тошнота, боли в эпигастральной области), связанные с действи- ем препарата на моторику кишечника. Редкое, но не- благоприятное побочное свойство аллапинина, такое как синдром (состояние) отмены, последнее время ста- ло чаще встречаться при длительном его применении, особенно у молодых пациентов. Синдром отмены - это группа симптомов различного сочетания и разной тяжести, возникающих при прекращении или умень- шении употребления психоактивного вещества, кото- рое принималось многократно, обычно в течение дли- тельного времени и/или в больших дозах. Известно, что аллапинин обладает центральным седативным и аналгезирущим действием, оказывает слабый серото- нино-негативный и ГАМК-позитивный эффект, а у пре- паратов с такими свойствами на ЦНС нередко встреча- ется синдром отмены, хотя не доказано влияние пре- парата на М- и Н-холино- и опиоидные рецепторы [6]. Известен клинический случай развития синдрома отмены аллапинина, который был отмечен в феврале 2014 г. у пациентки 46 лет, принимающей препарат в дозе 75 мг/сут в течение 2,5 года для лечения пароксиз- мальной формы фибрилляции предсердий. Как мини- мум последний год пациентка использовала только мо- нотерапию аллапинином. Отмена аллапинина у дан- ной больной сопровождалась расстройствами психи- ческой сферы: раздражительностью, тревогой, ажита- цией и тягой к приему препарата, а также соматонев- рологической симптоматикой: мышечными болями, приступами озноба и потливости. Продолжался дан- ный синдром отмены в течение 20 дней после прекра- щения приема препарата с постепенным уменьшени- ем симптоматики. Данное побочное свойство препара- та следует изучать и разбирать на более обширной группе случаев. Амиодарон - ААП III класса широкого спектра дей- ствия, применяется для купирования и профилактики наджелудочковых и желудочковых тахиаритмий, лече- ния желудочковой эктопии в основном у больных с ор- ганической патологией сердца или аритмий высокой градации. Амиодарон - одно из самых эффективных антиаритмичеких средств, но и одно из самых небез- опасных ЛС. Побочные эффекты развиваются у 20% па- циентов в течение 1-го года, а при более длительном приеме - у 50% [2]. Большинство побочных свойств препарата обусловлено скорее его общей кумулятив- ной (накопительной) дозой, нежели суточной, поэто- Таблица 3. Гемодинамические и экстракардиальные побочные эффекты ААП IС-класса пропафенона [2, 4, 5] Неблагоприятная реакция Случаи, % Незначимая брадикардия 2-4 Диспептические расстройства 10-12 Запор 4-6 Тошнота/рвота 4 Металлический привкус 4-8 Головокружение 3-9 Бронхоспастические симптомы 3 Таблица 4. Гемодинамические и экстракардиальные побочные эффекты ААП IС-класса этацизина [1, 4] му риск развития осложнений возрастает по мере уве- личения длительности приема препарата. Мы часто обсуждаем побочные действия амиодарона на щито- видную железу (даже называем их «типичными»), кото- рые связаны с наличием в препарате атома йода, но са- мые опасные - легочные и печеночные осложнения - недооцениваются врачами, назначающими амиодарон как препарат 1-го выбора. Синдром острой легочной недостаточности в результате индуцированного амио- дароном пневмонита или хронического интерстици- ального фиброза легких может развиваться в любое время на фоне терапии и может стать причиной разви- тия летального исхода (табл. 6) [1, 2]. Все больше дан- ных приходит о новых случаях индуцированного амиодароном гепатита и DRESS-синдрома [3, 7]. Относительно часто (около 20%) встречается небла- гоприятное влияние амиодарона на кожные покровы, которое проявляется выраженной фоточувствитель- ностью и/или появлением характерного серо-голубо- го оттенка кожи [2]. Соталол представляет собой смесь D-соталола, имеющего свойства ААП III класса и I-соталола с β-блокирующими свойствами. Соталол применяется для лечения наджелудочковых и желудочковых наруше- ний ритма сердца. Гемодинамические и экстракарди- альные побочные эффекты в основном обусловлены некардиоселективными β-блокирующими свойствами препарата. Нередко встречаются побочные действия со стороны ЦНС, такие как головная боль, нарушения сна и депрессия (табл. 7) [1, 2]. Проаритмические осложнения Проаритмические осложнения - появление новых и/или усугубление существующих нарушений ритма и проводимости сердца, вызванные антиаритмической терапией. Проаритмии относятся к самым опасным и неблагоприятным осложнениям ААП и вызваны они прежде всего воздействием лекарственного препарата на электрофизиологические свойства проводящей си- стемы сердца: процессы деполяризации и реполяриза- ции, возбудимость и рефрактерные периоды миокар- да. Но данные свойства являются сущностью антиарит- мического эффекта препарата, т.е., подавляя одну арит- мию, мы можем создать условия развития другого на- рушения ритма или проводимости сердца. Проаритмические осложнения разделяются на 3 ос- новные группы [2, 3]: нарушения проводимости (подавление автоматизма); индукция или усугубление риентри тахиаритмий; замедление реполяризации миокарда (удлинение интервала Q-T), что способствует риску развития полиморфной желудочковой тахикардии. Нарушение проводимости сердца на фоне исполь- зования ААП является самой распространенной про- блемой из проаритмических осложнений. Влияние ААП на проводящую систему может быть на уровне си- ноатриального (СА) узла, атриовентрикулярного (АВ) соединения и системы Гиса-Пуркинье, но значимые Неблагоприятная реакция Случаи, % Сердцебиение 6-18 Артериальная гипертензия 3-5 Головокружение 23-42 Нарушение аккомодации 6,7-37 Головная боль 6-11 Астения 6 Тошнота 10 Диарея 6 Таблица 5. Гемодинамические и экстракардиальные побочные эффекты ААП IС-класса аллапинина (лаппаконитина гидробромида) [1, 4, 6] Неблагоприятная реакция Случаи, % Незначимая брадикардия 2 Головокружение 14-16 Нарушение аккомодации 6-10 Тошнота/рвота 8 Боли в эпигастральной области 4-10 Онемение языка 6-9 Таблица 6. Гемодинамические и экстракардиальные побочные эффекты ААП III класса амиодарона [1-5] Рис. 1. Фрагмент суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру больной на фоне приема бисопролола 2,5 мг/сут. Результаты Холтеровского мониторирования ЭКГ 17.10.2013 9:00:00 Отведение №1 5 мм/мВ, 12,5 мм/с Неблагоприятная реакция Случаи, % Брадикардия 4-6 Гипотиреоидит 10 Гипертиреоидит 0,9-5 Легочная токсичность 2-17 Гепатотоксичность (гепатит, цирроз) До 3 Корнеальные микродепозиты 30-46 Зрительная нейропатия/невриты 1-2 Серо-голубая окраска кожи 6-9 Фотосенситивность 20-25 Периферическая нейропатия 0,3 Общее количество побочных эффектов 25 - менее 1 года,50 - более 1 года Отмена препарата из-за побочных эффектов 23 18:23:36-18:26:47 Таблица 7. Гемодинамические и экстракардиальные побочные эффекты ААП III класса соталола [1, 2, 4] Рис. 2. Фрагмент мониторирования ЭКГ по Холтеру. Неустойчивый пароксизм полимофной желудочковой тахикардии на фоне удлиненного интервала Q-T (480 мс). 2:58:27 113 уд/мин Размер ×1, ×1, ×1 Желудочковая группа Фрагмент 26 из 32 Неблагоприятная реакция Случаи, % Брадикардия 10-14 Гипотония 18-20 Бронхоспазмы 7 Перемежающая хромота 3 Депрессия 4 Нарушения сна 9 Астения 5 Желудочно-кишечные осложнения 3-6 К1 К2 К3 (симптоматические) брадиаритмии могут возникнуть только при наличии у больного изначально дисфунк- ции того или иного звена проводящей системы сердца (табл. 8). Клинический пример: пациентке 67 лет с жа- лобами на повышенное сердцебиение был назначен β-АБ бисоспрол в дозе 2,5 мг/сут, на исходной электрокардиограмме (ЭКГ) - синусовый ритм с ЧСС 89 уд/мин, нарушений ритма и проводимости нет. Че- рез 7-10 дней больная стала отмечать выраженное го- ловокружение и приступы предсинкопального состоя- ния, на ЭКГ - синусовый ритм с ЧСС 61 уд/мин, без на- рушений проводимости, на суточном мониторировании ЭКГ по Холтеру выявлены частые СА-блокады 2-й степени и 19 периодов синус-ареста с максимальной паузой до 8 с (рис. 1). Через 7 дней после отмены бисо- пролола жалобы на головокружение прекратились, на повторном суточном мониторировании ЭКГ значи- мых нарушений ритма и проводимости не обнаружено (максимальная СА-блокада - 1,6 с). Однако при прове- дении чреспищеводного электрофизиологического исследования диагностирована выраженная дисфунк- ция синусового узла (время восстановления функции синусового узла - 2,6 с, корригированное время вос- становления функции синусового узла - 1,8 с). Данный клинический случай показывает необходимость конт- роля за пациентами, которым назначены новые ААП, с проведением суточного мониторирования ЭКГ и стандартной ЭКГ для определения эффективности и без- опасности лечения. На функцию синусового узла и СА-проведение боль- ше влияют ААП II (β-АБ), III (соталол) и IV класса, на проводимость по АВ-соединению - ААП II (β-АБ), (больше соталол, в меньшей степени амиодарон) и класса, на систему Гиса-Пуркинье - ААП IA- и IС-класса (больше аллапинин, этацизин, меньше про- пафенон) [1, 4] (см. табл. 8). Способность ЛС индуцировать или усугублять ри- ентри тахиаритмии является классическим примером проаритмогенного эффекта антиаритмической тера- пии, когда при назначении ААП для лечения или про- филактики одной аритмии появляются новые тахиа- ритмии. Риск развития данного проаритмического осложнения максимален при использовании препара- тов IС-класса (этацизин, пропафенон, аллапинин) и также значителен для препаратов IА-класса, реже для препаратов IВ- и III класса [1-4]. ААП за счет изменения скорости проведения и укорочения рефрактерности одного из путей существующей петли риентри создают условия для запуска новой аритмии. То есть обязатель- ным условием для индукции проаритмогенной риент- ри тахикардии необходимо существование недей- ствующей цепи риентри. Известно, например, что у 20% в общей популяции есть наличие двойной физиологии АВ-соединения, и только у 1-3% как минимум 1 раз в жизни может произойти пароксизм АВ-узловой тахи- кардии. Так же у 5% в общей популяции существует ри- ентри петля на уровне желудочков сердца, способная индуцировать идиопатические желудочковые тахикар- дии в любом возрасте при создании условий, провоци- рующих аритмию [1]. Особые условия в миокарде воз- никают при органической патологии сердца или после инвазивных вмешательств (также после радиочастот- ной изоляции устья легочных вен) для образования множества вариантов развития функциональных Таблица 8. Подавление автоматизма (проводимости) ААП [1, 3] Класс ААП СА-проведение АВ-соединение Система Гиса-Пуркинье IA(новокаинамид) + - ++ IC (пропафенон, этацизин, аллапинин) + + ++ II (β-АБ) ++ ++ - III (амиодарон, соталол) ++ + + IV (верапамил,дилтиазем) + ++ - Дигоксин + ++ - Q-T, мс Дети 1-15 лет Мужчины Женщины Норма ≤440 ≤430 ≤450 Пограничный 440-460 430-450 450-460 Удлиненный ≥ 460 ≥450 ≥460 Таблица 9. Величина корригированного интервала Q-T [9] (острая ишемия миокарда) или анатомических (рубцо- вая ткань после инфаркта или операции) петель риент- ри. Это подтвердило исследование CAST, когда больным после острого инфаркта миокарда с низкой фракцией выброса назначали ААП IC-класса (энкаинид, флекаи- нид и морицизин) и сравнивали с группой плацебо [8]. Пациенты, получающие в данном исследовании ААП IС-класса, имели значимое увеличение риска внезап- ной смерти за счет фатальных аритмий по сравнению с группой плацебо. Именно из-за риска этого проарит- могенного эффекта препараты IС-класса не рекомен- довано применять больным с органической патологи- ей сердца (постинфарктный кардиосклероз, фракция выброса 40% и менее и гипертрофия межжелудочковой перегородки более 1,4 см). Замедление реполяризации миокарда, приводя- щее к патологическому удлинению интервала Q-T, может быть следствием применения ААП (особенно III и IА-класса) или их сочетания с другими ЛС, способ- ными усиливать данные процессы. Клиническим про- явлением патологического удлинения Q-T будут па- роксизмы полиморфной желудочковой тахикардии torsades de pointes (рис. 2). Данная тахикардия имеет триггерный механизм индукции аритмии за счет раз- вития следовых деполяризаций (ранних постдеполя- ризаций) на фоне удлинения интервала Q-T. Встре- чаемость тахиаритмии torsades de pointes при терапии ААП IА- и III класса составляет 2-5% [9-11]. Нередко тахикардия протекает бессимптомно, но способна приводить к синкопальным состояниям или смерти. В случае применения соталола или амиодаро- на риск развития полиморфной желудочковой тахи- кардии напрямую зависит от величины интервала Q-T: чем длиннее интервал, чем выше риск (табл. 9) [2, 9]. Стоит отметить, что риск развития индуциро- ванной ААП тахикардии типа torsades de pointes у женщин в 2 раза выше, чем у мужчин. При низкой ЧСС увеличивается продолжительность реполяризации миокарда, что способствует увеличению риска разви- тия проаритмогенной тахикардии (данную особен- ность нужно учитывать при выборе антиаритмиче- ской терапии в лечении больных с брадизависимыми аритмиями или у спортсменов динамических видов нагрузки). Выделяют и другие факторы риска развития удлинен- ного интервала Q-T: пожилой возраст, структурные за- болевания сердца, электролитные и эндокринные на- рушения, генетическая предрасположенность, но чаще всего в клинической практике удлинение интервала Q-T с риском развития проаритмий происходит при комбинации нескольких ЛС [9, 11]. Необходимо учиты- вать, что, кроме фармакодинамического межлекарст- венного взаимодействия, удлинение интервала Q-T может быть реализовано через фармакокинетический эффект. Процесс метаболизма ЛС осуществляется с по- мощью ферментов из группы цитохромов Р-450-моно- оксигеназной системы. Совместное назначение ААП, удлиняющих интервал Q-T, с препаратами иного дей- ствия, но метаболизирующимися через ту же систему цитохромов и гликопротеинов, увеличивает концент- рацию ААП в крови, что может повышать риск развития тахикардии torsades de pointes [9, 12]. Поэтому в послед- Таблица 10. Лекарственные препараты, метаболизируемые через систему цитохромов и гликопротеинов [7, 9, 12] CYP 3A4 CYP 2D6 CYP 2C9 P-гликопротеин Амиодарон Верапамил Хинидин Статины Циклоспорины Эритромицин Кларитромицин Фенобарбитал Пропафенон Хинидин Кодеин Тимолол Флуоксетин Пропранолол Варфарин Амиодарон Дигоксин Амиодарон Верапамил Циклоспорины Эритромицин них рекомендациях европейских и американских об- ществ кардиологов по диагностике и лечению фибрил- ляции предсердий обязательно учитывается межле- карственное фармакокинетическое взаимодействие ААП для предупреждения развития проаритмических осложнений (табл. 10) [7]. Выбор ААП должен осуществляться взвешенно, с по- ниманием его эффективности, безопасности, с учетом наличия кардиальной и экстракардиальной патологии и сопутствующей терапии. Врач должен определять электрофизиологические механизмы нарушения рит- ма, диагностировать патологические состояния, спо- собствующие развитию аритмии. На основе этого де- лать выбор ААП или другого метода лечения, учитывая возможные побочные эффекты в данном конкретном случае. Если течение и проявление аритмии позволяет, необходимо начинать лечение ААП с минимальными побочными эффектами и наименьшими терапевтиче- скими дозами и обязательным контролем эффективно- сти и безопасности ЛС.

About the authors

A. V Tarasov

References

Supplementary files