Biological markers of inflammation in community-acquired pneumonia

Full Text

В оспаление и повреждение тканей индуцируют специфическую реакцию организма, известную как острофазовая реакция. В настоящее время в литературе описаны более 30 острофазовых реаген- тов, концентрация которых возрастает во время воспа- лительных процессов. Среди них С-реактивный белок (СРБ), прокальцитонин (ПКТ), гаптоглобин, церуло- плазмин, фибриноген, фактор некроза опухоли a, ин- терлейкины (ИЛ)-6, 8 и др. Белки острой фазы воспале- ния характеризуются неспецифичностью по отноше- нию к первопричине воспаления, но при этом демон- стрируют высокую чувствительность концентраций в крови, коррелирующую с тяжестью заболевания, мас- сивностью повреждения, что определяет их диагно- стическую и прогностическую ценность. Одним из наиболее изученных и широко использующихся в кли- нической практике острофазовых белков является СРБ, очевидные преимущества которого связаны с до- ступностью его определения, в том числе количествен- ным способом, практически в любом лечебном учреж- дении. В настоящее же время перспективы ведения больных пневмонией связаны с «новым» биомаркером воспалительного ответа - ПКТ. Анализу практических возможностей их определения у пациентов с внеболь- ничной пневмонией (ВП) и посвящена данная статья. С-реактивный белок СРБ, получивший свое название вследствие способности вступать в реакцию преципитации с С-полиса- харидом пневмококков в присутствии ионов кальция, был обнаружен в 1930 г. исследователями W.Tillet и T.Frances именно в сыворотке больных пневмококко- вой пневмонией [1]. Впоследствии, в 40-х годах про- шлого столетия, в процессе изучения СРБ было от- мечено повышение его концентрации в острой фазе воспаления при инфекционно-воспалительных забо- леваниях разной локализации, а также при травмах, ожогах и в послеоперационном периоде [2], что поз- волило считать его неспецифическим, но чувстви- тельным белком острой фазы воспалительного ответа. СРБ является a2-глобулином, принадлежащим к семей- ству плазменных белков пентраксинов. В его молекуле содержится 5 одинаковых субъединиц, связанных между собой в кольцевую симметричную структуру [3]. Выработка СРБ гепатоцитами начинается под контро- лем провоспалительных цитокинов, главным образом ИЛ-6, в меньшей степени ИЛ-1 и фактора некроза опу- холи a, в ответ на воспаление или повреждение тка- ней. Его сывороточная концентрация повышается бо- лее уровня 5 мг/л в течение 6 ч, достигая максимума в течение 48 ч. Период полувыведения СРБ в среднем составляет 19 ч и остается неизменным как у здоровых лиц, так и во время заболевания, т.е. концентрация сы- вороточного СРБ целиком определяется скоростью его синтеза, которая отражает интенсивность патоло- гического процесса. При обратном развитии воспале- ния концентрация циркулирующего СРБ быстро уменьшается в течение 4-9 ч [4]. По сравнению с наиболее часто используемыми по- казателями воспаления, такими как уровень лейкоци- тов и скорость оседания эритроцитов, показатель сы- вороточного СРБ не зависит от суточного диуреза, приема пищи, наличия анемии/полицитемии, формы эритроцитов, концентрации сывороточных белков, что позволяет применять его в режиме экспресс-диаг- ностики. В случае печеночной недостаточности про- дукция СРБ снижается [5]. Уровень СРБ как у мужчин, так и у женщин одинаковый, лишь на поздних стадиях беременности его концентрация незначительно повы- шается. У здоровых лиц содержание СРБ в сыворотке крови не превышает 10 мг/л, а медиана составляет 0,8 мг/л [6]. Повышенные концентрации СРБ, связанные с инфек- ционной патологией, находятся в интервале от 5 до 500 мг/л. Нижняя граница области определения при использовании высокочувствительных методов со- ставляет порядка 0,5 мг/л. Методы определения СРБ в сыворотке (плазме) кро- ви или другой биологической жидкости подразде- ляются на неиммунологические и иммунологические (иммунохимические). Неиммунологические методы, разработанные в 1930-40-е годы, представляют лишь исторический интерес. Использование иммунохими- ческих методов определения СРБ началось с работы H.Anderson и M.McCarty [7], впервые применивших для этой цели соответствующую антисыворотку. В 1950-е годы было разработано несколько вариантов полуко- личественных иммунохимических методов определе- ния концентрации СРБ: латексной и гемагглютинации, реакции связывания комплемента, преципитации в ге- ле, причем полуколичественный метод латексной аг- глютинации до сих пор применяется в ряде клиниче- ских лабораторий. Перечень количественных иммуно- химических методов определения СРБ, используемых в настоящее время, представлен в табл. 1. Каждый из перечисленных тестов имеет свои до- стоинства (быстрота анализа, точность, чувствитель- ность, воспроизводимость и пр.) и недостатки (тру- доемкость выполнения анализа, потребность в слож- ном оборудовании, длительность реакции, необходи- мость предварительной обработки исследуемого об- разца и пр.), обусловливающие целесообразность их клинического применения в зависимости от постав- ленной задачи. Так, радиальная иммунодиффузия (РИД) является достаточно чувствительным, точным и самым простым в выполнении методом, не требующим аппаратурного оснащения. Однако метод РИД имеет существенный недостаток - большую длительность проведения анализа, что ограничивает его примене- ние в ургентной практике. Поэтому наиболее перспек- тивным методом является иммунонефелометрия (ИНМ), позволяющая получить результат в течение не- скольких минут. Многочисленные исследования позволяют говорить о высокой значимости определения СРБ при ВП. От- мечено, что его использование облегчает диагностику, в том числе этиологическую, оценку тяжести и прогно- за ВП, а его снижение на фоне лечения свидетельствует об адекватности и достаточности антибактериальной терапии (АБТ) [8, 9]. В то же время следует отметить, что, по данным раз- ных авторов, пороговые значения СРБ для диагности- ки ВП варьируют от исследования к исследованию, что обусловлено различиями обследуемых пациентов по возрасту, полу, этиологии ВП и сопутствующим заболе- ваниям и, вероятно, разными методиками определения СРБ. По мнению большинства авторов, диагностиче- ский пороговый уровень СРБ при ВП должен превы- шать 50 мг/л [11, 12]. Высокоспецифичным для пнев- монии является уровень СРБ>100 мг/л, позволяя в со- мнительных случаях решить вопрос о необходимости проведения эмпирической АБТ [11, 13]. В исследова- нии A.Castro-Guardiola и соавт. (2000 г.) показано, что значения СРБ>100 мг/л служат наилучшим маркером для дифференциации ВП от других заболеваний (чув- ствительность 70%, специфичность 96%) [10]. Значение СРБ, при котором диагноз ВП практически исключен, по мнению S.Flanders и соавт. (2004 г.) [11] и J.Almirall (2004 г.) [11], составляет менее 11 мг/л (чувствительность 94%, специфичность 95%). При наличии обострения хронической обструктив- ной болезни легких (ХОБЛ), которое необходимо диф- ференцировать от ВП, определение сывороточного уровня СРБ является весьма ценным. Пороговое значе- ние СРБ, разделившее больных ВП и пациентов с об- острением ХОБЛ, составляет порядка 33 мг/л (чувстви- тельность 83%, специфичность 44%) [13]. У больных с обострением ХОБЛ, бронхиальной астмой значение СРБ>48 мг/л обладало чувствительностью 91% (95% до- верительный интервал 80-97%) и специфичностью 93% (95% доверительный интервал 86-98%) для вы- явления больных с пневмонией [15]. В отечественном исследовании показано, что при диагностике ВП у больных ХОБЛ пороговое значение СРБ составляет 51,5 мг/л и более [16]. Интересным и весьма востребованным в клиниче- ской практике фактом является, как правило, низкий уровень сывороточного СРБ при специфическом ле- гочном процессе. Исследование Young Ae Kang и соавт. (2009 г.) показало значимое различие в уровнях СРБ (88,8 vs 52,7 мг/л; p<0,001) и ПКТ (0,514 vs 0,029 нг/мл; p<0,001) при ВП и туберкулезе легких. Таким образом, Таблица 1. Современные методы определения концентрации СРБ Метод Чувствительность Время анализа ЭИД 6 мкг/мл 5-22 ч РИД 2-3 мкг/мл 24-48 ч ИНМ 1-2 мкг/мл 0,15-3 ч ЛА+ИНМ 30-50 нг/мл 0,5-1 ч ФИА 20 нг/мл 12 ч РЭИД 10 нг/мл 9 дней ИФА 4-8 нг/мл 12-16 ч РИА 3 нг/мл 24 ч Примечание. ЭИД - электроиммунодиффузия, ЛА+ИНМ - латексная агглютинация с учетом результатов реакции ИНМ, ФИА - флуоресцентно-иммунный анализ, РЭИД - радиоэлектроиммунодиффузия, РИА - радиоиммунный анализ. уровень СРБ наряду с уровнем ПКТ может служить до- полнительным параметром в дифференциальной ди- агностике этих двух заболеваний [17]. Ценность СРБ для этиологической диагностики ВП исследуется давно, однако авторы расходятся в опре- делении точных значений, коррелирующих с опреде- ленным возбудителем ВП. Поэтому в практической деятельности для разграничения вирусной и бактери- альной пневмонии [18], а также типичной и атипич- ной флоры, применимы лишь ориентировочные уровни СРБ. Проведенные в 1990-х годах исследова- ния показали, что для бактериальной инфекции ха- рактерны концентрации СРБ, превышающие 40 мг/л. Сходный показатель 40 мг/л рекомендован M.Korppi и соавт. (1997 г.) для разграничения вирусной и бакте- риальной пневмонии [19]. Однако в исследовании E.Garcia Vazquez и соавт. (2003 г.) [21] СРБ при вирус- ной пневмонии составил 140 мг/л, у K.Lehtomaki и со- авт. (1998 г.) - 50 мг/л [20], а в исследовании J.Almirall и соавт. (2004 г.) - 98 мг/л [13]. Впрочем, учитывая, что в подавляющем числе случаев при тяжелых изначально вирусных пневмониях происходит присоединение бактериальных агентов, вариабельность СРБ не выгля- дит удивительной. Атипичные возбудители (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae), имеющие значительный удельный вес среди нетяжелых пневмоний, также де- монстрируют вариабельные значения СРБ - от 60 [20] до 130 мг/л [21]. В исследованиях S.Krüger и соавт. (2009 г.), P.España и соавт. (2012 г.) у пациентов с нетя- желой ВП наиболее высокие уровни СРБ, как правило, определялись у пациентов с выявленными типичными при пневмонии микроорганизмами (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus au- reus и пр.), но разделение их от случаев атипичной (C. pneumoniae, M. pneumoniae) или вирусной пневмо- нии оказалось невозможным [22, 23]. Таким образом, в отношении вирусов и атипичных возбудителей СРБ может лишь дополнять этиологиче- скую диагностику, тогда как пневмококковая и легио- неллезная пневмония хорошо коррелируют с высо- ким уровнем СРБ. Так, при пневмококковой этиологии ВП концентрации СРБ, как правило, выше 160 мг/л. Для легионеллезной инфекции этот показатель еще выше. В исследовании J.Almirall и соавт. (2004 г.) сред- ний уровень СРБ при легионеллезной пневмонии со- ставил 178 мг/л, в работе E.Garcia Vazquez и соавт. (2003 г.) - 250 мг/л [13, 21]. Уровень СРБ коррелирует c тяжестью пневмониче- ского процесса и прогнозом [13, 22-24]. Пороговая концентрация СРБ, по мнению ряда авторов, опреде- ляющая потребность в госпитализации, составляет по- рядка 100-110 мг/л [25]. Значение СРБ>150 мг/л мож- но считать неблагоприятным лабораторным призна- ком тяжелого течения ВП и дополнительным показа- нием к проведению интенсивной АБТ и дезинтоксика- ционной терапии. Это свойство СРБ позволяет выявлять пациентов, не только требующих более интенсивного лечения, но и оценивать его эффективность. По данным U.Hohenthal и соавт., 2009 г. (в исследование включены 384 госпитали- зированных пациента с ВП), сохранение концентрации СРБ>100 мг/л на 4-е сутки терапии свидетельствовало о неэффективной терапии и развитии осложнений (p<0,01) [25]. В исследовании R.Smith и соавт. (1995 г.) также были показаны развитие осложнений и увеличе- ние риска смертности при росте сывороточного уровня СРБ на фоне проводимой антибиотикотерапии [26]. Оценка адекватности АБТ с помощью СРБ проведена в проспективном исследовании у 289 больных с тяжелой ВП [27]. Уровень СРБ измерялся при поступлении в ста- ционар, а также на 3 и 7-е сутки госпитализации. Стар- товая АБТ была адекватной у 38,8% больных. При сниже- нии уровня СРБ менее чем на 60% на 3-и сутки госпита- лизации и менее чем на 90% на 7-е сутки отмечена связь с повышенной вероятностью неэффективной АБТ (от- ношение шансов - ОШ 6,98 и 3,74 соответственно). Та- ким образом, замедление нормализации уровня СРБ у больных ВП служит отражением неадекватности АБТ. В исследовании A.Ruiz-González и соавт. (2010 г.) определя- лась полезность СРБ для дифференциации истинной неэффективности лечения от медленного ответа на лечение. Уровень СРБ определялся при поступлении и на 4-е сутки госпитализации. У 78 (27,4%) из 285 пациен- тов на 4-е сутки состояние не стабилизировалось. Среди них у 56 (78,1%) выздоровление наступило без смены антибиотика, а у 22 больных (28,2%) стартовая эмпири- ческая терапия была модифицирована. На 4-е сутки уро- вень СРБ снизился у 52 (92,9%) пациентов с медленно разрешающейся ВП и только у 7 (31,8%) - с поздней не- эффективностью лечения (p<0,001). Авторами был раз- работан алгоритм выделения пациентов с истинной не- эффективностью лечения, включающий динамику кон- центрации СРБ на 4-е сутки антибиотикотерапии [28]. Определение СРБ при ВП также может быть исполь- зовано при прогнозировании неблагоприятного исхо- да заболевания. В исследовании R.Ménendez и соавт. (2009 г.) у 453 пациентов с ВП, стратифицированых по шкалам PORT, CURB-65 и CRB-65, исследовалась сово- купность биомаркеров воспаления для прогнозирова- ния 30-дневной летальности, которая наблюдалась в 7,8%. Добавление СРБ к PSI увеличило AUC (количе- ственная интерпретация ROC-анализа - площадь под ROC-кривой) с 0,80 до 0,85, к CURB-65 - с 0,82 до 0,85 и к CRB-65 - с 0,79 до 0,85. При использовании одновре- менно двух шкал (PSI и CURB-65/CRB-65) и СРБ AUC составила 0,88 [29]. В исследовании J.Chalmers и соавт. (2008 г.) участвовали 570 больных с ВП, которым опре- деляли СРБ при поступлении и на 4-е сутки терапии. Тридцатидневная летальность составила 9,6%. Уровни СРБ обладали высокой отрицательной предсказатель- ной ценностью для исключения 30-дневной летально- сти (уровень ниже 10 мг/л - 100%; ниже 50 мг/л - 99,1%; ниже 100 мг/л - 98,9%; ниже 200 мг/л - 94,9%). Пороговый уровень сывороточного СРБ<100 мг/л при поступлении был достоверно ассоциирован с мень- шим риском 30-дневной летальности (ОШ=0,18), по- требности в респираторной и/или инотропной под- держке (ОШ=0,21) и риском развития осложнений пневмонии (ОШ=0,05). Снижение уровня СРБ на 4-е сутки менее 50% от исходного, напротив, повыша- ло риск 30-дневной летальности (ОШ=24,5), потребно- сти в искусственной вентиляции легких и/или вазо- прессорах (ОШ=7,1) и возникновения осложнений пневмонии (ОШ=15,4); p=0,0001 [30]. В подобном исследовании при тяжелых пневмо- ниях, требующих лечения в условиях отделения реа- нимации и интенсивной терапии (ОРИТ), снижение Таблица 2. Интерпретация результатов измерения концентрации ПКТ Уровень ПКТ, нг/мл Возможная причина <0,5 При соответствующей клинической картине вероятно наличие локализованной инфекции, сепсис исключается 0,5-2 Локализованная инфекция с высокой вероятностью генерализации, начинающийся сепсис 2-10 Сепсис >10 Тяжелый сепсис, септический шок уровня СРБ в течение 2 сут ассоциировалось с леталь- ностью 15,4%, тогда как сохранение высоких концент- раций СРБ сопровождалось летальностью 60,9% [31]. L.Coelho и соавт. (2007 г.) ежедневно определяли кон- центрацию СРБ в сыворотке у 53 больных тяжелой ВП. Уровень СРБ на 3-и сутки госпитализации выше 50% от исходного уровня оказался маркером плохого про- гноза (чувствительность 91%, специфичность 59%). В зависимости от динамики СРБ больные были разде- лены на 4 группы: быстрый ответ, медленный ответ, двухфазный ответ и отсутствие ответа. Среди больных с быстрым ответом выживаемость составила 96%, с медленным ответом - 74%, с двухфазным ответом - 67%, с отсутствием ответа - 0 (р<0,001) [32]. Определение СРБ регламентировано в ряде между- народных документов по ведению пациентов с ВП. Например, согласно рекомендациям Британского то- ракального общества рекомендуется измерять кон- центрацию СРБ в начале и после нескольких дней те- рапии у взрослых больных, госпитализированных в стационар по поводу ВП [7]. Пороговые значения СРБ>100 мг/л положены в основу диагностического алгоритма при ВП, созданного европейскими экспер- тами [14]. Так, в случае повышения концентрации СРБ>100 мг/л диагноз «пневмония» (при наличии клинических симптомов респираторной инфекции) является наиболее вероятным и требует незамедли- тельного назначения АБТ. Напротив, уровень СРБ<20 мг/л определяет необходимость альтернатив- ного диагностического поиска (тромбоэмболия ле- гочной артерии, сердечная недостаточность, обост- рение хронического бронхита и пр.) [14]. Прокальцитонин В 1984 г. J.Le Moullec и соавт. [33] был описан ПКТ - белок, состоящий из 116 аминокислот. ПКТ представ- ляет собой прогормон - предшественник кальцитони- на. Кальцитонин регулирует метаболизм костей и каль- ция, а также ингибирует резорбцию кости остеокла- стами. Предшественники кальцитонина и сам кальци- тонин вырабатываются главным образом в нейроэндо- кринных C-клетках щитовидной железы и легких, где и запасается зрелый гормон. У здоровых и доноров ПКТ определятся на уровне 0,01 нг/мл [34]. Время полувыве- дения ПКТ равно 36-48 ч, что дает ему диагностиче- ское преимущество при диагностике инфекции перед СРБ (19 ч) и цитокинами (около 24 ч) [35]. Интерпрета- ция результатов измерения концентрации ПКТ пред- ставлена в табл. 2. Влияния антимикробной химиотерапии, вазоактив- ных лекарственных препаратов, болеутоляющих средств, антикоагулянтов или мочегонных средств на измерение ПКТ не выявлено. Для определения клини- ческой тактики рекомендуется измерять концентра- цию ПКТ как минимум 1 раз в день в течение курса противовоспалительной терапии. В целом 50% сниже- ние концентрации ПКТ в течение нескольких дней указывает на эффективность терапии (хирургической, антибактериальной). Устойчиво высокая или повы- шающаяся концентрация ПКТ указывает на неконтро- лируемое течение заболевания и необходимость изме- нения терапии [36]. Одни из первых исследований ПКТ были посвящены возможностям его применения при медуллярном раке щитовидной железы и мелкоклеточной карциноме легкого, в которых ПКТ рассматривался как маркер неопластического процесса [37]. Во время войны в Персидском заливе ПКТ использовался в качестве по- тенциального маркера тяжелого повреждения легких, вызванного вдыханием токсичных газов. При ретро- спективном анализе полученных данных были уста- новлены высокие концентрации ПКТ у ожоговых боль- ных с тяжелым сепсисом и септическим шоком. Это навело на мысль о взаимосвязи уровня ПКТ и сепсиса. С того момента, как ПКТ привлек внимание в качестве биомаркера воспаления [38], исследование его роли ве- лось в основном в области неотложной медицины. Этот интерес был вызван патогенетически обуслов- ленными высокими значениями уровня ПКТ при со- стояниях, сопровождающихся системным воспали- тельным ответом. Стимулирующее действие на выработку ПКТ оказы- вает липополисахарид бактериальной стенки, причем при тяжелой инфекции повышение уровня ПКТ, в от- личие цитокинов, происходит достаточно быстро и сохраняется длительно, что делает его специфическим маркером сепсиса. Ранее при нетяжелой пневмонии как локальной инфекции без бактериемии исследова- ние уровня ПКТ считалось необоснованным. Однако в последние несколько лет интерес к исследованию био- маркеров при ВП находится на этапе все возрастающе- го роста. В то время как в работах, посвященных веде- нию тяжелых пневмоний, практическая ценность ПКТ подтверждена многократно, выводы работ о целесооб- разности определения ПКТ при нетяжелой пневмонии противоречивы. Однако авторы единодушно отме- чают диагностическое и прогностическое преимуще- ство ПКТ над такими привычными маркерами воспа- ления, как СРБ, скорость оседания эритроцитов, уро- вень лейкоцитов крови и пр. [23, 39-41]. Возможность применения ПКТ для дифференциаль- ной диагностики ВП и туберкулеза легких показана в ис- следовании W.Niu и соавт. (2013 г.) [42]. В исследовании M.Bafadhel и соавт. (2011 г.) получены результаты, свиде- тельствующие о значимом повышении ПКТ при ВП по сравнению с обострением ХОБЛ и бронхиальной аст- мы. При ВП уровень ПКТ составил 1,27 нг/мл, при обост- рении астмы - 0,03 нг/мл и ХОБЛ - 0,05 нг/мл [15]. Этиологическая направленность лечения увеличи- вает шансы на эффективность стартовой АБТ, в связи с чем растет интерес к ПКТ как к критерию этиологиче- ской диагностики ВП. В исследовании P.España и со- авт. (2012 г.) пороговое значение ПКТ для различения бактериальной и атипичной/ вирусной этиологии ВП составило 0,1 нг/мл (ОШ 8,3). Для пневмококковой этиологии ВП пороговое значение ПКТ было выше 0,15 нг/мл (ОШ 21,7) [23]. В исследованиях M.Horie и соавт. (2012 г.) и M.Tamura и соавт. (2014 г.), каждое из которых включало более 100 пациентов, подтвержде- на значимая ассоциация уровня ПКТ с пневмококко- вой этиологией ВП (p<0,05) [43, 44]. Сходные результа- ты получены испанскими учеными (A.Julián-Jiménez и соавт., 2014) - предсказательная ценность ПКТ в соче- тании со шкалами прогноза ВП PSI и CURB-65 для ди- агностики пневмококковой этиологии процесса со- ставила 0,952 (p<0,0001) [45]. В ряде зарубежных исследований показано, что уро- вень ПКТ может применяться в качестве дополнитель- ного критерия тяжести ВП. Использование ПКТ со- вместно со шкалой прогноза и степени тяжести ВП CURB-65 безопасно сокращает долю госпитализируе- мых пациентов, а также помогает скорректировать и сократить использование антибиотиков [23]. В этом исследовании уровень ПКТ>0,15 нг/мл был лучшим по- казателем необходимости госпитализации. В 2014 г. M.Tamura и соавт. показали, что уровень ПКТ значимо коррелировал с тяжестью ВП, определенной по шка- лам PSI (r=0,380, p<0,001) и A-DROP (r=0,422, p<0,001) [44]. Столь же высокая корреляция (r=0,408, p<0,01) уровня ПКТ с балльной оценкой тяжести ВП по шкалам PSI и CURB-65 выявлена в работе J.Kim и соавт. (2013 г.) [46]. В другом исследовании уровень ПКТ 10 нг/мл до- стоверно коррелировал с необходимостью лечения в ОРИТ [47]. Неменьшую значимость демонстрирует ПКТ как пре- диктор неблагоприятных исходов ВП, к которым отно- Таблица 3. Сравнительные показатели эффективности и безопасности АБТ по группам Первая группа (стандартная терапия) Вторая группа («биомаркер- ориентированная» терапия) p Продолжительность АБТ, сут 7,7+2,8 6,1+2,5 0,058253 Сроки нормализации температуры тела, сут 2,7+0,9 2,8+1,1 0,317545 Сроки нормализации анализа крови, сут 10,1+2,9 10,4+3,8 0,711483 Сроки рентгенологического разрешения, сут 10,8+3,8 11,6+4,9 0,619300 Частота развития НЯ, % 28,3 18,3 0,08423 сят неэффективность стартовой терапии, развитие осложнений и летальность. Так, повышение ПКТ на 3-и сутки госпитализации достоверно связано с ростом 30-дневной летальности, неэффективностью старто- вой терапии [44, 46]. Особый интерес представляет перспектива исполь- зования ПКТ для оптимизации назначения АБТ. В ряде исследований показано, что назначение антибактери- альных препаратов при инфекциях дыхательных пу- тей в случае уровня ПКТ<0,1 нг/мл нецелесообразно, тогда как при значении ПКТ>0,25 нг/мл вероятность принятия правильного решения о начале АБТ состав- ляет 83% [48]. W.Long и соавт. (2011 г.) доказали, что в группе ПКТ-контролируемой терапии антибиотики назначались на 13,1% реже и длительность АБТ снижа- лась с 7 до 5 сут [49]. В исследовании ProHOSP [50], по- священном ведению пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, было показано отсутствие разли- чий в частоте неблагоприятных исходов в группах ПКТ-контролируемой (15,8%) и стандартной терапии (18,3%). Средняя длительность АБТ в группе ПКТ оказа- лась ниже как у всех пациентов (5,7 vs 8,7 сут), так и в группах ВП, обострения ХОБЛ и острого бронхита. Кроме того, в группе ПКТ-контролируемой терапии реже отмечались антибиотикоассоциированные неже- лательные явления (НЯ), чем в группе с использовани- ем стандартного лечения (19,8% vs 28,1%). Результаты многоцентрового европейского исследования ProREAL также демонстрируют, что использование ПКТ при лечении инфекций нижних дыхательных путей эф- фективно снижает использование антибиотиков без увеличения риска развития осложнений [51]. В мета- анализе исследований ПКТ с 1996 по 2010 г. показано значительное сокращение частоты назначений анти- бактериальных препаратов и продолжительности при- менения антибиотиков в группах ПКТ-контролируе- мой терапии по сравнению со стандартной терапией. Кроме того, использование ПКТ-контролируемой АБТ не влияло на летальность, госпитализацию в ОРИТ и длительность госпитализации [52]. В обзоре P.Schuetz и соавт. (2013 г.), включившем 14 исследований 4221 пациента, «ПКТ-ориентированная» терапия характеризовалась более короткими сроками приема антибиотика, нежели стандартное лечение, и, как следствие, меньшим числом НЯ [53]. В собственном исследовании изучались практиче- ские возможности применения биомаркеров (СРБ, ПКТ) при лечении госпитализированных больных ВП. В исследование включены 240 пациентов, госпи- тализированных в пульмонологическое отделение стационара. Больные, последовательно поступавшие в пульмонологическое отделение, были рандомизи- рованы на 2 группы для последующего анализа. В 1-ю группу входили 120 пациентов, средний воз- раст 19,7±1,8 года. Во 2-ю группу были включены так- же 120 больных, средний возраст которых составил 20,1±1,9 года. У пациентов 2-й группы при поступле- нии и на 4-е сутки АБТ исследовались уровни ПКТ и СРБ. Исследование уровня ПКТ в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью набора реагентов «Прокальцито- нин-ИФА-Бест» (Россия). Количественное определение СРБ в сыворотке крови осуществлялось иммуно- турбидиметрическим методом с использованием ре- агентов «SS CPRW» (США). Все пациенты получали стандартную терапию в со- ответствии с национальными рекомендациями по лечению ВП [54]. Однако в 1-й группе длительность ан- тибиотикотерапии определялась динамикой клиниче- ских симптомов заболевания, рентгенологической картиной и результатами лабораторной диагностики. Во 2-й группе сроки проведения АБТ определялись в том числе с использованием анализа динамики сниже- ния уровней СРБ и ПКТ («биомаркер-ориентирован- ная» терапия). Результаты исследования продемонстрировали значимое снижение уровней обоих биологических маркеров на 4-е сутки эффективной АБТ (p<0,0001). При этом средний показатель снижения уровня ПКТ на 4-е сутки составил 70,4±41,8%, а средний показатель снижения СРБ - 72,3±20,3%. Сравнительные показатели эффективности и без- опасности лечения по группам представлены в табл. 3. В группе стандартной терапии (1-я группа) средняя продолжительность АБТ составила 7,7+2,8 сут, средний срок нормализации температуры тела - 2,7+0,9 сут, сред- ний показатель нормализации клинического анализа крови - 10,1+2,9 сут, средний срок рентгенологического разрешения пневмонии - 10,8+3,8 сут. Возникновение НЯ в ходе лечения отмечено у 34 пациентов (28,3%). В группе биомаркеров (2-я группа), где длительность АБТ определялась динамикой сывороточных уровней ПКТ и СРБ, средняя продолжительность АБТ составила 6,1+2,5 сут, средний срок нормализации температуры тела - 2,8+1,1 сут, средний показатель нормализации клинического анализа крови - 10,4+3,8 сут, средний срок рентгенологического разрешения пневмонии - 11,6+4,9 сут. НЯ в ходе лечения зафиксированы у 22 (18,3%) пациентов. По результатам исследования можно отметить, что снижение сывороточного уровня обоих биомаркеров на 70% и более на 4-е сутки АБТ является дополнитель- ным критерием достаточности АБТ. Применение «био- маркер-ориентированной» терапии при ВП характе- ризуется снижением длительности применения анти- биотиков и сопровождается лучшей переносимостью лечения. Таким образом, определение ПКТ и СРБ количе- ственным способом является ценным методом диагно- стики и мониторинга эффективности лечения ВП. На- личие доступных лабораторных наборов позволяет рекомендовать данные методы к более широкому ис- пользованию в практической деятельности лечебных учреждений при ведении больных ВП.

About the authors

A. A Zaytsev

Email: a-zaicev@yandex.ru

Yu. V Ovchinnikov

T. V Kondrateva

References

Supplementary files