Биологические маркеры воспаления при внебольничной пневмонии

Обложка
  • Авторы: Зайцев А.А.1, Овчинников Ю.В.2, Кондратьева Т.В.3
  • Учреждения:
    1. ФГКУ Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н.Бурденко Минобороны России, Москва
    2. Главное военно-медицинское управление Минобороны России, Москва
    3. ФГКУ 1586 военный клинический госпиталь Минобороны России, Подольск
  • Выпуск: Том 16, № 11 (2014)
  • Страницы: 36-41
  • Раздел: Статьи
  • Статья опубликована: 15.11.2014
  • URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/94153
  • ID: 94153

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Публикация посвящена анализу диагностических и прогностических возможностей таких биологических маркеров воспалительного ответа, как С-реактивный белок и прокальцитонин, при внебольничной пневмонии (ВП). Авторами приводится подробный обзор зарубежных и отечественных исследований, посвященных изучению роли биомаркеров при ведении больных с ВП. Представлены результаты собственного клинического исследования, целью которого явилось изучение практических возможностей применения биомаркеров (С-реактивный белок, прокальцитонин) при лечении госпитализированных пациентов с ВП. В исследование были включены 240 больных. Показано, что использование «биомаркер ориентированной» терапии при ВП характеризуется снижением длительности применения антибиотиков и сопровождается лучшей переносимостью лечения.

Полный текст

В оспаление и повреждение тканей индуцируют специфическую реакцию организма, известную как острофазовая реакция. В настоящее время в литературе описаны более 30 острофазовых реаген- тов, концентрация которых возрастает во время воспа- лительных процессов. Среди них С-реактивный белок (СРБ), прокальцитонин (ПКТ), гаптоглобин, церуло- плазмин, фибриноген, фактор некроза опухоли a, ин- терлейкины (ИЛ)-6, 8 и др. Белки острой фазы воспале- ния характеризуются неспецифичностью по отноше- нию к первопричине воспаления, но при этом демон- стрируют высокую чувствительность концентраций в крови, коррелирующую с тяжестью заболевания, мас- сивностью повреждения, что определяет их диагно- стическую и прогностическую ценность. Одним из наиболее изученных и широко использующихся в кли- нической практике острофазовых белков является СРБ, очевидные преимущества которого связаны с до- ступностью его определения, в том числе количествен- ным способом, практически в любом лечебном учреж- дении. В настоящее же время перспективы ведения больных пневмонией связаны с «новым» биомаркером воспалительного ответа - ПКТ. Анализу практических возможностей их определения у пациентов с внеболь- ничной пневмонией (ВП) и посвящена данная статья. С-реактивный белок СРБ, получивший свое название вследствие способности вступать в реакцию преципитации с С-полиса- харидом пневмококков в присутствии ионов кальция, был обнаружен в 1930 г. исследователями W.Tillet и T.Frances именно в сыворотке больных пневмококко- вой пневмонией [1]. Впоследствии, в 40-х годах про- шлого столетия, в процессе изучения СРБ было от- мечено повышение его концентрации в острой фазе воспаления при инфекционно-воспалительных забо- леваниях разной локализации, а также при травмах, ожогах и в послеоперационном периоде [2], что поз- волило считать его неспецифическим, но чувстви- тельным белком острой фазы воспалительного ответа. СРБ является a2-глобулином, принадлежащим к семей- ству плазменных белков пентраксинов. В его молекуле содержится 5 одинаковых субъединиц, связанных между собой в кольцевую симметричную структуру [3]. Выработка СРБ гепатоцитами начинается под контро- лем провоспалительных цитокинов, главным образом ИЛ-6, в меньшей степени ИЛ-1 и фактора некроза опу- холи a, в ответ на воспаление или повреждение тка- ней. Его сывороточная концентрация повышается бо- лее уровня 5 мг/л в течение 6 ч, достигая максимума в течение 48 ч. Период полувыведения СРБ в среднем составляет 19 ч и остается неизменным как у здоровых лиц, так и во время заболевания, т.е. концентрация сы- вороточного СРБ целиком определяется скоростью его синтеза, которая отражает интенсивность патоло- гического процесса. При обратном развитии воспале- ния концентрация циркулирующего СРБ быстро уменьшается в течение 4-9 ч [4]. По сравнению с наиболее часто используемыми по- казателями воспаления, такими как уровень лейкоци- тов и скорость оседания эритроцитов, показатель сы- вороточного СРБ не зависит от суточного диуреза, приема пищи, наличия анемии/полицитемии, формы эритроцитов, концентрации сывороточных белков, что позволяет применять его в режиме экспресс-диаг- ностики. В случае печеночной недостаточности про- дукция СРБ снижается [5]. Уровень СРБ как у мужчин, так и у женщин одинаковый, лишь на поздних стадиях беременности его концентрация незначительно повы- шается. У здоровых лиц содержание СРБ в сыворотке крови не превышает 10 мг/л, а медиана составляет 0,8 мг/л [6]. Повышенные концентрации СРБ, связанные с инфек- ционной патологией, находятся в интервале от 5 до 500 мг/л. Нижняя граница области определения при использовании высокочувствительных методов со- ставляет порядка 0,5 мг/л. Методы определения СРБ в сыворотке (плазме) кро- ви или другой биологической жидкости подразде- ляются на неиммунологические и иммунологические (иммунохимические). Неиммунологические методы, разработанные в 1930-40-е годы, представляют лишь исторический интерес. Использование иммунохими- ческих методов определения СРБ началось с работы H.Anderson и M.McCarty [7], впервые применивших для этой цели соответствующую антисыворотку. В 1950-е годы было разработано несколько вариантов полуко- личественных иммунохимических методов определе- ния концентрации СРБ: латексной и гемагглютинации, реакции связывания комплемента, преципитации в ге- ле, причем полуколичественный метод латексной аг- глютинации до сих пор применяется в ряде клиниче- ских лабораторий. Перечень количественных иммуно- химических методов определения СРБ, используемых в настоящее время, представлен в табл. 1. Каждый из перечисленных тестов имеет свои до- стоинства (быстрота анализа, точность, чувствитель- ность, воспроизводимость и пр.) и недостатки (тру- доемкость выполнения анализа, потребность в слож- ном оборудовании, длительность реакции, необходи- мость предварительной обработки исследуемого об- разца и пр.), обусловливающие целесообразность их клинического применения в зависимости от постав- ленной задачи. Так, радиальная иммунодиффузия (РИД) является достаточно чувствительным, точным и самым простым в выполнении методом, не требующим аппаратурного оснащения. Однако метод РИД имеет существенный недостаток - большую длительность проведения анализа, что ограничивает его примене- ние в ургентной практике. Поэтому наиболее перспек- тивным методом является иммунонефелометрия (ИНМ), позволяющая получить результат в течение не- скольких минут. Многочисленные исследования позволяют говорить о высокой значимости определения СРБ при ВП. От- мечено, что его использование облегчает диагностику, в том числе этиологическую, оценку тяжести и прогно- за ВП, а его снижение на фоне лечения свидетельствует об адекватности и достаточности антибактериальной терапии (АБТ) [8, 9]. В то же время следует отметить, что, по данным раз- ных авторов, пороговые значения СРБ для диагности- ки ВП варьируют от исследования к исследованию, что обусловлено различиями обследуемых пациентов по возрасту, полу, этиологии ВП и сопутствующим заболе- ваниям и, вероятно, разными методиками определения СРБ. По мнению большинства авторов, диагностиче- ский пороговый уровень СРБ при ВП должен превы- шать 50 мг/л [11, 12]. Высокоспецифичным для пнев- монии является уровень СРБ>100 мг/л, позволяя в со- мнительных случаях решить вопрос о необходимости проведения эмпирической АБТ [11, 13]. В исследова- нии A.Castro-Guardiola и соавт. (2000 г.) показано, что значения СРБ>100 мг/л служат наилучшим маркером для дифференциации ВП от других заболеваний (чув- ствительность 70%, специфичность 96%) [10]. Значение СРБ, при котором диагноз ВП практически исключен, по мнению S.Flanders и соавт. (2004 г.) [11] и J.Almirall (2004 г.) [11], составляет менее 11 мг/л (чувствительность 94%, специфичность 95%). При наличии обострения хронической обструктив- ной болезни легких (ХОБЛ), которое необходимо диф- ференцировать от ВП, определение сывороточного уровня СРБ является весьма ценным. Пороговое значе- ние СРБ, разделившее больных ВП и пациентов с об- острением ХОБЛ, составляет порядка 33 мг/л (чувстви- тельность 83%, специфичность 44%) [13]. У больных с обострением ХОБЛ, бронхиальной астмой значение СРБ>48 мг/л обладало чувствительностью 91% (95% до- верительный интервал 80-97%) и специфичностью 93% (95% доверительный интервал 86-98%) для вы- явления больных с пневмонией [15]. В отечественном исследовании показано, что при диагностике ВП у больных ХОБЛ пороговое значение СРБ составляет 51,5 мг/л и более [16]. Интересным и весьма востребованным в клиниче- ской практике фактом является, как правило, низкий уровень сывороточного СРБ при специфическом ле- гочном процессе. Исследование Young Ae Kang и соавт. (2009 г.) показало значимое различие в уровнях СРБ (88,8 vs 52,7 мг/л; p<0,001) и ПКТ (0,514 vs 0,029 нг/мл; p<0,001) при ВП и туберкулезе легких. Таким образом, Таблица 1. Современные методы определения концентрации СРБ Метод Чувствительность Время анализа ЭИД 6 мкг/мл 5-22 ч РИД 2-3 мкг/мл 24-48 ч ИНМ 1-2 мкг/мл 0,15-3 ч ЛА+ИНМ 30-50 нг/мл 0,5-1 ч ФИА 20 нг/мл 12 ч РЭИД 10 нг/мл 9 дней ИФА 4-8 нг/мл 12-16 ч РИА 3 нг/мл 24 ч Примечание. ЭИД - электроиммунодиффузия, ЛА+ИНМ - латексная агглютинация с учетом результатов реакции ИНМ, ФИА - флуоресцентно-иммунный анализ, РЭИД - радиоэлектроиммунодиффузия, РИА - радиоиммунный анализ. уровень СРБ наряду с уровнем ПКТ может служить до- полнительным параметром в дифференциальной ди- агностике этих двух заболеваний [17]. Ценность СРБ для этиологической диагностики ВП исследуется давно, однако авторы расходятся в опре- делении точных значений, коррелирующих с опреде- ленным возбудителем ВП. Поэтому в практической деятельности для разграничения вирусной и бактери- альной пневмонии [18], а также типичной и атипич- ной флоры, применимы лишь ориентировочные уровни СРБ. Проведенные в 1990-х годах исследова- ния показали, что для бактериальной инфекции ха- рактерны концентрации СРБ, превышающие 40 мг/л. Сходный показатель 40 мг/л рекомендован M.Korppi и соавт. (1997 г.) для разграничения вирусной и бакте- риальной пневмонии [19]. Однако в исследовании E.Garcia Vazquez и соавт. (2003 г.) [21] СРБ при вирус- ной пневмонии составил 140 мг/л, у K.Lehtomaki и со- авт. (1998 г.) - 50 мг/л [20], а в исследовании J.Almirall и соавт. (2004 г.) - 98 мг/л [13]. Впрочем, учитывая, что в подавляющем числе случаев при тяжелых изначально вирусных пневмониях происходит присоединение бактериальных агентов, вариабельность СРБ не выгля- дит удивительной. Атипичные возбудители (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae), имеющие значительный удельный вес среди нетяжелых пневмоний, также де- монстрируют вариабельные значения СРБ - от 60 [20] до 130 мг/л [21]. В исследованиях S.Krüger и соавт. (2009 г.), P.España и соавт. (2012 г.) у пациентов с нетя- желой ВП наиболее высокие уровни СРБ, как правило, определялись у пациентов с выявленными типичными при пневмонии микроорганизмами (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus au- reus и пр.), но разделение их от случаев атипичной (C. pneumoniae, M. pneumoniae) или вирусной пневмо- нии оказалось невозможным [22, 23]. Таким образом, в отношении вирусов и атипичных возбудителей СРБ может лишь дополнять этиологиче- скую диагностику, тогда как пневмококковая и легио- неллезная пневмония хорошо коррелируют с высо- ким уровнем СРБ. Так, при пневмококковой этиологии ВП концентрации СРБ, как правило, выше 160 мг/л. Для легионеллезной инфекции этот показатель еще выше. В исследовании J.Almirall и соавт. (2004 г.) сред- ний уровень СРБ при легионеллезной пневмонии со- ставил 178 мг/л, в работе E.Garcia Vazquez и соавт. (2003 г.) - 250 мг/л [13, 21]. Уровень СРБ коррелирует c тяжестью пневмониче- ского процесса и прогнозом [13, 22-24]. Пороговая концентрация СРБ, по мнению ряда авторов, опреде- ляющая потребность в госпитализации, составляет по- рядка 100-110 мг/л [25]. Значение СРБ>150 мг/л мож- но считать неблагоприятным лабораторным призна- ком тяжелого течения ВП и дополнительным показа- нием к проведению интенсивной АБТ и дезинтоксика- ционной терапии. Это свойство СРБ позволяет выявлять пациентов, не только требующих более интенсивного лечения, но и оценивать его эффективность. По данным U.Hohenthal и соавт., 2009 г. (в исследование включены 384 госпитали- зированных пациента с ВП), сохранение концентрации СРБ>100 мг/л на 4-е сутки терапии свидетельствовало о неэффективной терапии и развитии осложнений (p<0,01) [25]. В исследовании R.Smith и соавт. (1995 г.) также были показаны развитие осложнений и увеличе- ние риска смертности при росте сывороточного уровня СРБ на фоне проводимой антибиотикотерапии [26]. Оценка адекватности АБТ с помощью СРБ проведена в проспективном исследовании у 289 больных с тяжелой ВП [27]. Уровень СРБ измерялся при поступлении в ста- ционар, а также на 3 и 7-е сутки госпитализации. Стар- товая АБТ была адекватной у 38,8% больных. При сниже- нии уровня СРБ менее чем на 60% на 3-и сутки госпита- лизации и менее чем на 90% на 7-е сутки отмечена связь с повышенной вероятностью неэффективной АБТ (от- ношение шансов - ОШ 6,98 и 3,74 соответственно). Та- ким образом, замедление нормализации уровня СРБ у больных ВП служит отражением неадекватности АБТ. В исследовании A.Ruiz-González и соавт. (2010 г.) определя- лась полезность СРБ для дифференциации истинной неэффективности лечения от медленного ответа на лечение. Уровень СРБ определялся при поступлении и на 4-е сутки госпитализации. У 78 (27,4%) из 285 пациен- тов на 4-е сутки состояние не стабилизировалось. Среди них у 56 (78,1%) выздоровление наступило без смены антибиотика, а у 22 больных (28,2%) стартовая эмпири- ческая терапия была модифицирована. На 4-е сутки уро- вень СРБ снизился у 52 (92,9%) пациентов с медленно разрешающейся ВП и только у 7 (31,8%) - с поздней не- эффективностью лечения (p<0,001). Авторами был раз- работан алгоритм выделения пациентов с истинной не- эффективностью лечения, включающий динамику кон- центрации СРБ на 4-е сутки антибиотикотерапии [28]. Определение СРБ при ВП также может быть исполь- зовано при прогнозировании неблагоприятного исхо- да заболевания. В исследовании R.Ménendez и соавт. (2009 г.) у 453 пациентов с ВП, стратифицированых по шкалам PORT, CURB-65 и CRB-65, исследовалась сово- купность биомаркеров воспаления для прогнозирова- ния 30-дневной летальности, которая наблюдалась в 7,8%. Добавление СРБ к PSI увеличило AUC (количе- ственная интерпретация ROC-анализа - площадь под ROC-кривой) с 0,80 до 0,85, к CURB-65 - с 0,82 до 0,85 и к CRB-65 - с 0,79 до 0,85. При использовании одновре- менно двух шкал (PSI и CURB-65/CRB-65) и СРБ AUC составила 0,88 [29]. В исследовании J.Chalmers и соавт. (2008 г.) участвовали 570 больных с ВП, которым опре- деляли СРБ при поступлении и на 4-е сутки терапии. Тридцатидневная летальность составила 9,6%. Уровни СРБ обладали высокой отрицательной предсказатель- ной ценностью для исключения 30-дневной летально- сти (уровень ниже 10 мг/л - 100%; ниже 50 мг/л - 99,1%; ниже 100 мг/л - 98,9%; ниже 200 мг/л - 94,9%). Пороговый уровень сывороточного СРБ<100 мг/л при поступлении был достоверно ассоциирован с мень- шим риском 30-дневной летальности (ОШ=0,18), по- требности в респираторной и/или инотропной под- держке (ОШ=0,21) и риском развития осложнений пневмонии (ОШ=0,05). Снижение уровня СРБ на 4-е сутки менее 50% от исходного, напротив, повыша- ло риск 30-дневной летальности (ОШ=24,5), потребно- сти в искусственной вентиляции легких и/или вазо- прессорах (ОШ=7,1) и возникновения осложнений пневмонии (ОШ=15,4); p=0,0001 [30]. В подобном исследовании при тяжелых пневмо- ниях, требующих лечения в условиях отделения реа- нимации и интенсивной терапии (ОРИТ), снижение Таблица 2. Интерпретация результатов измерения концентрации ПКТ Уровень ПКТ, нг/мл Возможная причина <0,5 При соответствующей клинической картине вероятно наличие локализованной инфекции, сепсис исключается 0,5-2 Локализованная инфекция с высокой вероятностью генерализации, начинающийся сепсис 2-10 Сепсис >10 Тяжелый сепсис, септический шок уровня СРБ в течение 2 сут ассоциировалось с леталь- ностью 15,4%, тогда как сохранение высоких концент- раций СРБ сопровождалось летальностью 60,9% [31]. L.Coelho и соавт. (2007 г.) ежедневно определяли кон- центрацию СРБ в сыворотке у 53 больных тяжелой ВП. Уровень СРБ на 3-и сутки госпитализации выше 50% от исходного уровня оказался маркером плохого про- гноза (чувствительность 91%, специфичность 59%). В зависимости от динамики СРБ больные были разде- лены на 4 группы: быстрый ответ, медленный ответ, двухфазный ответ и отсутствие ответа. Среди больных с быстрым ответом выживаемость составила 96%, с медленным ответом - 74%, с двухфазным ответом - 67%, с отсутствием ответа - 0 (р<0,001) [32]. Определение СРБ регламентировано в ряде между- народных документов по ведению пациентов с ВП. Например, согласно рекомендациям Британского то- ракального общества рекомендуется измерять кон- центрацию СРБ в начале и после нескольких дней те- рапии у взрослых больных, госпитализированных в стационар по поводу ВП [7]. Пороговые значения СРБ>100 мг/л положены в основу диагностического алгоритма при ВП, созданного европейскими экспер- тами [14]. Так, в случае повышения концентрации СРБ>100 мг/л диагноз «пневмония» (при наличии клинических симптомов респираторной инфекции) является наиболее вероятным и требует незамедли- тельного назначения АБТ. Напротив, уровень СРБ<20 мг/л определяет необходимость альтернатив- ного диагностического поиска (тромбоэмболия ле- гочной артерии, сердечная недостаточность, обост- рение хронического бронхита и пр.) [14]. Прокальцитонин В 1984 г. J.Le Moullec и соавт. [33] был описан ПКТ - белок, состоящий из 116 аминокислот. ПКТ представ- ляет собой прогормон - предшественник кальцитони- на. Кальцитонин регулирует метаболизм костей и каль- ция, а также ингибирует резорбцию кости остеокла- стами. Предшественники кальцитонина и сам кальци- тонин вырабатываются главным образом в нейроэндо- кринных C-клетках щитовидной железы и легких, где и запасается зрелый гормон. У здоровых и доноров ПКТ определятся на уровне 0,01 нг/мл [34]. Время полувыве- дения ПКТ равно 36-48 ч, что дает ему диагностиче- ское преимущество при диагностике инфекции перед СРБ (19 ч) и цитокинами (около 24 ч) [35]. Интерпрета- ция результатов измерения концентрации ПКТ пред- ставлена в табл. 2. Влияния антимикробной химиотерапии, вазоактив- ных лекарственных препаратов, болеутоляющих средств, антикоагулянтов или мочегонных средств на измерение ПКТ не выявлено. Для определения клини- ческой тактики рекомендуется измерять концентра- цию ПКТ как минимум 1 раз в день в течение курса противовоспалительной терапии. В целом 50% сниже- ние концентрации ПКТ в течение нескольких дней указывает на эффективность терапии (хирургической, антибактериальной). Устойчиво высокая или повы- шающаяся концентрация ПКТ указывает на неконтро- лируемое течение заболевания и необходимость изме- нения терапии [36]. Одни из первых исследований ПКТ были посвящены возможностям его применения при медуллярном раке щитовидной железы и мелкоклеточной карциноме легкого, в которых ПКТ рассматривался как маркер неопластического процесса [37]. Во время войны в Персидском заливе ПКТ использовался в качестве по- тенциального маркера тяжелого повреждения легких, вызванного вдыханием токсичных газов. При ретро- спективном анализе полученных данных были уста- новлены высокие концентрации ПКТ у ожоговых боль- ных с тяжелым сепсисом и септическим шоком. Это навело на мысль о взаимосвязи уровня ПКТ и сепсиса. С того момента, как ПКТ привлек внимание в качестве биомаркера воспаления [38], исследование его роли ве- лось в основном в области неотложной медицины. Этот интерес был вызван патогенетически обуслов- ленными высокими значениями уровня ПКТ при со- стояниях, сопровождающихся системным воспали- тельным ответом. Стимулирующее действие на выработку ПКТ оказы- вает липополисахарид бактериальной стенки, причем при тяжелой инфекции повышение уровня ПКТ, в от- личие цитокинов, происходит достаточно быстро и сохраняется длительно, что делает его специфическим маркером сепсиса. Ранее при нетяжелой пневмонии как локальной инфекции без бактериемии исследова- ние уровня ПКТ считалось необоснованным. Однако в последние несколько лет интерес к исследованию био- маркеров при ВП находится на этапе все возрастающе- го роста. В то время как в работах, посвященных веде- нию тяжелых пневмоний, практическая ценность ПКТ подтверждена многократно, выводы работ о целесооб- разности определения ПКТ при нетяжелой пневмонии противоречивы. Однако авторы единодушно отме- чают диагностическое и прогностическое преимуще- ство ПКТ над такими привычными маркерами воспа- ления, как СРБ, скорость оседания эритроцитов, уро- вень лейкоцитов крови и пр. [23, 39-41]. Возможность применения ПКТ для дифференциаль- ной диагностики ВП и туберкулеза легких показана в ис- следовании W.Niu и соавт. (2013 г.) [42]. В исследовании M.Bafadhel и соавт. (2011 г.) получены результаты, свиде- тельствующие о значимом повышении ПКТ при ВП по сравнению с обострением ХОБЛ и бронхиальной аст- мы. При ВП уровень ПКТ составил 1,27 нг/мл, при обост- рении астмы - 0,03 нг/мл и ХОБЛ - 0,05 нг/мл [15]. Этиологическая направленность лечения увеличи- вает шансы на эффективность стартовой АБТ, в связи с чем растет интерес к ПКТ как к критерию этиологиче- ской диагностики ВП. В исследовании P.España и со- авт. (2012 г.) пороговое значение ПКТ для различения бактериальной и атипичной/ вирусной этиологии ВП составило 0,1 нг/мл (ОШ 8,3). Для пневмококковой этиологии ВП пороговое значение ПКТ было выше 0,15 нг/мл (ОШ 21,7) [23]. В исследованиях M.Horie и соавт. (2012 г.) и M.Tamura и соавт. (2014 г.), каждое из которых включало более 100 пациентов, подтвержде- на значимая ассоциация уровня ПКТ с пневмококко- вой этиологией ВП (p<0,05) [43, 44]. Сходные результа- ты получены испанскими учеными (A.Julián-Jiménez и соавт., 2014) - предсказательная ценность ПКТ в соче- тании со шкалами прогноза ВП PSI и CURB-65 для ди- агностики пневмококковой этиологии процесса со- ставила 0,952 (p<0,0001) [45]. В ряде зарубежных исследований показано, что уро- вень ПКТ может применяться в качестве дополнитель- ного критерия тяжести ВП. Использование ПКТ со- вместно со шкалой прогноза и степени тяжести ВП CURB-65 безопасно сокращает долю госпитализируе- мых пациентов, а также помогает скорректировать и сократить использование антибиотиков [23]. В этом исследовании уровень ПКТ>0,15 нг/мл был лучшим по- казателем необходимости госпитализации. В 2014 г. M.Tamura и соавт. показали, что уровень ПКТ значимо коррелировал с тяжестью ВП, определенной по шка- лам PSI (r=0,380, p<0,001) и A-DROP (r=0,422, p<0,001) [44]. Столь же высокая корреляция (r=0,408, p<0,01) уровня ПКТ с балльной оценкой тяжести ВП по шкалам PSI и CURB-65 выявлена в работе J.Kim и соавт. (2013 г.) [46]. В другом исследовании уровень ПКТ 10 нг/мл до- стоверно коррелировал с необходимостью лечения в ОРИТ [47]. Неменьшую значимость демонстрирует ПКТ как пре- диктор неблагоприятных исходов ВП, к которым отно- Таблица 3. Сравнительные показатели эффективности и безопасности АБТ по группам Первая группа (стандартная терапия) Вторая группа («биомаркер- ориентированная» терапия) p Продолжительность АБТ, сут 7,7+2,8 6,1+2,5 0,058253 Сроки нормализации температуры тела, сут 2,7+0,9 2,8+1,1 0,317545 Сроки нормализации анализа крови, сут 10,1+2,9 10,4+3,8 0,711483 Сроки рентгенологического разрешения, сут 10,8+3,8 11,6+4,9 0,619300 Частота развития НЯ, % 28,3 18,3 0,08423 сят неэффективность стартовой терапии, развитие осложнений и летальность. Так, повышение ПКТ на 3-и сутки госпитализации достоверно связано с ростом 30-дневной летальности, неэффективностью старто- вой терапии [44, 46]. Особый интерес представляет перспектива исполь- зования ПКТ для оптимизации назначения АБТ. В ряде исследований показано, что назначение антибактери- альных препаратов при инфекциях дыхательных пу- тей в случае уровня ПКТ<0,1 нг/мл нецелесообразно, тогда как при значении ПКТ>0,25 нг/мл вероятность принятия правильного решения о начале АБТ состав- ляет 83% [48]. W.Long и соавт. (2011 г.) доказали, что в группе ПКТ-контролируемой терапии антибиотики назначались на 13,1% реже и длительность АБТ снижа- лась с 7 до 5 сут [49]. В исследовании ProHOSP [50], по- священном ведению пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, было показано отсутствие разли- чий в частоте неблагоприятных исходов в группах ПКТ-контролируемой (15,8%) и стандартной терапии (18,3%). Средняя длительность АБТ в группе ПКТ оказа- лась ниже как у всех пациентов (5,7 vs 8,7 сут), так и в группах ВП, обострения ХОБЛ и острого бронхита. Кроме того, в группе ПКТ-контролируемой терапии реже отмечались антибиотикоассоциированные неже- лательные явления (НЯ), чем в группе с использовани- ем стандартного лечения (19,8% vs 28,1%). Результаты многоцентрового европейского исследования ProREAL также демонстрируют, что использование ПКТ при лечении инфекций нижних дыхательных путей эф- фективно снижает использование антибиотиков без увеличения риска развития осложнений [51]. В мета- анализе исследований ПКТ с 1996 по 2010 г. показано значительное сокращение частоты назначений анти- бактериальных препаратов и продолжительности при- менения антибиотиков в группах ПКТ-контролируе- мой терапии по сравнению со стандартной терапией. Кроме того, использование ПКТ-контролируемой АБТ не влияло на летальность, госпитализацию в ОРИТ и длительность госпитализации [52]. В обзоре P.Schuetz и соавт. (2013 г.), включившем 14 исследований 4221 пациента, «ПКТ-ориентированная» терапия характеризовалась более короткими сроками приема антибиотика, нежели стандартное лечение, и, как следствие, меньшим числом НЯ [53]. В собственном исследовании изучались практиче- ские возможности применения биомаркеров (СРБ, ПКТ) при лечении госпитализированных больных ВП. В исследование включены 240 пациентов, госпи- тализированных в пульмонологическое отделение стационара. Больные, последовательно поступавшие в пульмонологическое отделение, были рандомизи- рованы на 2 группы для последующего анализа. В 1-ю группу входили 120 пациентов, средний воз- раст 19,7±1,8 года. Во 2-ю группу были включены так- же 120 больных, средний возраст которых составил 20,1±1,9 года. У пациентов 2-й группы при поступле- нии и на 4-е сутки АБТ исследовались уровни ПКТ и СРБ. Исследование уровня ПКТ в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью набора реагентов «Прокальцито- нин-ИФА-Бест» (Россия). Количественное определение СРБ в сыворотке крови осуществлялось иммуно- турбидиметрическим методом с использованием ре- агентов «SS CPRW» (США). Все пациенты получали стандартную терапию в со- ответствии с национальными рекомендациями по лечению ВП [54]. Однако в 1-й группе длительность ан- тибиотикотерапии определялась динамикой клиниче- ских симптомов заболевания, рентгенологической картиной и результатами лабораторной диагностики. Во 2-й группе сроки проведения АБТ определялись в том числе с использованием анализа динамики сниже- ния уровней СРБ и ПКТ («биомаркер-ориентирован- ная» терапия). Результаты исследования продемонстрировали значимое снижение уровней обоих биологических маркеров на 4-е сутки эффективной АБТ (p<0,0001). При этом средний показатель снижения уровня ПКТ на 4-е сутки составил 70,4±41,8%, а средний показатель снижения СРБ - 72,3±20,3%. Сравнительные показатели эффективности и без- опасности лечения по группам представлены в табл. 3. В группе стандартной терапии (1-я группа) средняя продолжительность АБТ составила 7,7+2,8 сут, средний срок нормализации температуры тела - 2,7+0,9 сут, сред- ний показатель нормализации клинического анализа крови - 10,1+2,9 сут, средний срок рентгенологического разрешения пневмонии - 10,8+3,8 сут. Возникновение НЯ в ходе лечения отмечено у 34 пациентов (28,3%). В группе биомаркеров (2-я группа), где длительность АБТ определялась динамикой сывороточных уровней ПКТ и СРБ, средняя продолжительность АБТ составила 6,1+2,5 сут, средний срок нормализации температуры тела - 2,8+1,1 сут, средний показатель нормализации клинического анализа крови - 10,4+3,8 сут, средний срок рентгенологического разрешения пневмонии - 11,6+4,9 сут. НЯ в ходе лечения зафиксированы у 22 (18,3%) пациентов. По результатам исследования можно отметить, что снижение сывороточного уровня обоих биомаркеров на 70% и более на 4-е сутки АБТ является дополнитель- ным критерием достаточности АБТ. Применение «био- маркер-ориентированной» терапии при ВП характе- ризуется снижением длительности применения анти- биотиков и сопровождается лучшей переносимостью лечения. Таким образом, определение ПКТ и СРБ количе- ственным способом является ценным методом диагно- стики и мониторинга эффективности лечения ВП. На- личие доступных лабораторных наборов позволяет рекомендовать данные методы к более широкому ис- пользованию в практической деятельности лечебных учреждений при ведении больных ВП.
×

Об авторах

Андрей Алексеевич Зайцев

ФГКУ Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н.Бурденко Минобороны России, Москва

Email: a-zaicev@yandex.ru
д-р мед. наук, гл. пульмонолог Минобороны России, нач. пульмонологического отд-ния ФГКУ ГВКГ им. Н.Н.Бурденко Минобороны России

Юрий Викторович Овчинников

Главное военно-медицинское управление Минобороны России, Москва

д-р мед. наук, гл. терапевт Минобороны России

Татьяна Валерьевна Кондратьева

ФГКУ 1586 военный клинический госпиталь Минобороны России, Подольск

зав. пульмонологическим кабинетом

Список литературы

  1. Tillet W, Francis T. Serological reaction in pneumonia with a non - protein somatic fraction of Pneumococcus. J Exp Med 1930; 52: 561-71.
  2. Mac Leod C, Avery O. The occurrence during acute infections of a protein not normally present in the blood : II. Isolation and properties of the reactive protein. J Exp Med 1941; 73 (2): 183-90.
  3. Hirschfield G, Pepys M. C-reactive protein and cardiovascular disease: new insights from an old molecule. Q J Med 2003; 96 (11): 793-807.
  4. Young B et al. C-reactive protein: a critical review. Pathology 1991; 23: 118-24.
  5. Pepys M, Hirschfield G. C-reactive protein: a critical update. J Clin Invest 2003; 111: 1805-12.
  6. Shine B et al. Solid phase radioimmunoassays for human C-reactive protein. Clin Chim Acta 1981; 117: 13-23.
  7. Anderson H, Mc Carty M. Am J Med 1950; 8: 445.
  8. Bauer S, Lamy O. Role of C-reactive protein in the diagnosis, prognosis and follow - up of community - acquired pneumonia. Rev Med Suisse 2010; 6 (269): 2068-70, 2072-3.
  9. Van der Meer V, Neven A, van den Broek P, Assendelft W. Diagnostic value of C reactive protein in infections of the lower respiratory tract: systematic review. BMJ 2005; 331 (7507): 26.
  10. Castro-Guardiola A, Armengou-Arxé A, Viejo-Rodríguez A et al. Differential diagnosis between community - acquired pneumonia and non - pneumonia diseases of the chest in the emergency ward. Eur J Intern Med 2000; 11: 334-9.
  11. Flanders S et al. Performance of a bedside C-reactive protein test in the diagnosis of community - acquired pneumonia in adults with acute cough. Am J Med 2004; 116: 529-35.
  12. Macfarlane J, Holmes W, Gard P et al. Prospective study of the incidence, aetiology and outcome of adult lower respiratory tract illness in the community. Thorax 2001; 56: 109-14.
  13. Almirall J, Bolíbar I, Toran P et al. Contribution of C-reactive protein to the diagnosis and assessment of severity of community - acquired pneumonia. Chest 2004; 125: 1335-42.
  14. Woodhead M, Blasi F, Ewig S et al. New guidelines for the management of adult lover respiratory tract infections. Clin Microbiol Infect 2011; 17 (6): 1-59.
  15. Bafadhel M, Clark T, Reid C et al. Procalcitonin and C-reactive protein in hospitalized adult patients with community - acquired pneumonia or exacerbation of asthma or COPD. Chest 2011; 139 (6): 1410-8.
  16. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А. Возможности С-реактивного белка в диагностике бактериальной инфекции и пневмонии у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких. Уральский мед. журн. 2008; 13: 19-24.
  17. Young Ae Kang, Sung-Youn Kwon, Ho I.L Yoon et al. Role of C-Reactive Protein and Procalcitonin in Differentiation of Tuberculosis from Bacterial Community Acquired Pneumonia. Korean J Intern Med 2009; 24 (4): 337-42.
  18. Mc Carthy P, Frank A, Ablow R et al. Value of the C-reactive protein test in the differentiation of bacterial and viral pneumonia. J Pediatr 1978; 92: 454-6.
  19. Korppi M., Heiskanen-Kosma T, Leinonen M et al. White blood cells, C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate in pneumococcal pneumonia in children. Eur Respir J 1997: 10; 1125-9.
  20. Lehtomaki K. Clinical diagnosis of pneumococcal, adenoviral, mycoplasmal and mixed pneumonias in young men. Eur Respir J 1988; 1: 324-9.
  21. Garcia Vazquez E, Martínez J, Mensa J et al. C-reactive protein levels in community - acquired pneumonia. Eur Respir J 2003; 21: 702-5.
  22. Krüger S, Ewig S, Papassotiriou J et al. CAPNETZ Study Group. Inflammatory parameters predict etiologic patterns but do not allow for individual prediction of etiology in patients with CAP: results from the German competence network CAPNETZ. Respir Res 2009; 10 (1): 65.
  23. España P, Capelastegui A, Bilbao A et al. Population Study of Pneumonia (PSoP) Group. Utility of two biomarkers for directing care among patients with non - severe community - acquired pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012; 31 (12): 3397-405.
  24. Agapakis D, Tsantilas D et al. Coagulation and inflammation biomarkers may help predict the severity of community - acquired pneumonia. Respirology 2010; 15 (5): 796-803.
  25. Hohenthal U, Hurme S et al. Utility of C-reactive protein in assessing the disease severity and complications of community - acquired pneumonia. Clin Microbiol Infect 2009; 15 (11): 1026-32.
  26. Smith R. C-reactive protein in simple community - acquired pneumonia. Chest 1995; 107: 1028-31.
  27. Bruns A, Oosterheert J, Hak E, Hoepelman A. Usefulness of consecutive C-reactive protein measurements in follow - up of severe community - acquired pneumonia. Eur Respir J 2008; 32: 726-32.
  28. Ruiz-González A, Falguera M, Porcel J.M et al. C-reactive protein for discriminating treatment failure from slow responding pneumonia. Eur J Int Med 2010; 21: 548-52.
  29. Ménendez R, Martínez R et al. Biomarkers improve mortality prediction by prognostic scales in community - acquired pneumonia. Thorax 2009; 64 (7): 587-91.
  30. Chalmers J, Singanayagam A, Hill A. C-reactive protein is an independent predictor of severity in community - acquired pneumonia. Am J Med 2008; 121: 219-25.
  31. Lobo S, Lobo F, Bota D et al. C-reactive protein levels correlate with mortality and organ failure in critically ill patients. Chest 2003; 123: 2043-9.
  32. Coelho L, Póvoa P, Almeida E et al. Usefulness of C-reactive protein in monitoring the severe community - acquired pneumonia clinical course. Crit Care 2007; 11 (4): 92.
  33. Le Moullec J, Jullienne A, Chenais J et al. The complete sequence of human preprocalcitonin. FEBS 1984; 167: 93-7.
  34. Becker K, Muller B, Nylen E et al. Calcitonin gene family of peptides. Becker K., ed. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Philadelphia: J.B Lippincott, 2001; p. 520-34.
  35. Моррисон В.В., Божедомов А.Ю. Значение определения концентрации прокальцитонина плазмы крови в диагностике септических состояний. Саратовский науч. - мед. журн. 2010; 6 (2): 261-7.
  36. Meisner M. Procalcitonin - a new, innovative infection parameter. Berlin, Brahms Diagnostica, 1996; 3-41.
  37. Bohuon C. A brief history of procalcitonin. Intensive Care Med 2000; 26 (S2): 146-7.
  38. Assicot M, Gendrel D, Carsin H et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 1993; 341 (8844): 515-8.
  39. Christ-Crain М, Opal S. Clinical review: The role of biomarkers in the diagnosis and management of community - acquired pneumonia. Crit Care 2010; 14 (1): 203.
  40. Krüger S, Ewig S et al. CAPNETZ Study Group. Procalcitonin predicts patients at low risk of death from community - acquired pneumonia across all CRB-65 classes. Eur Respir J 2008; 31 (2): 349-55.
  41. Upadhyay S, Niederman M. Biomarkers: What is Their Benefit in the Identification of Infection, Severity Assessment, and Management of Community - acquired Pneumonia? Infect Dis Clin North Am 2013; 27 (1): 19-31.
  42. Niu W, Wan Y, Li M et al. The diagnostic value of serum procalcitonin, IL-10 and C-reactive protein in community acquired pneumonia and tuberculosis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013; 17 (24): 3329-33.
  43. Horie M, Ugajin M, Suzuki M et al. Diagnostic and prognostic value of procalcitonin in community - acquired pneumonia. Am J Med Sci 2012; 343 (1): 30-5.
  44. Tamura M, Watanabe M, Nakajima A et al. Serial quantification of procalcitonin (PCT) predicts clinical outcome and prognosis in patients with community - acquired pneumonia (CAP). J Infect Chemother 2014; 2: 97-103.
  45. Julián-Jiménez A, Timón Zapata J et al. Diagnostic and prognostic power of biomarkers to improve the management of community acquired pneumonia in the emergency department. Enferm Infecc Microbiol Clin 2014. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24182623
  46. Kim J, Seo J et al. Usefulness of plasma procalcitonin to predict severity in elderly patients with community - acquired pneumonia. Tuberc Respir Dis 2013; 74 (5): 207-14.
  47. Ugajin M, Yamaki K et al. Predictive Values of Semi-Quantitative Procalcitonin Test and Common Biomarkers for the Clinical Outcomes of Community-Acquired Pneumonia. Respir Care 2014; 59 (4): 564-73.
  48. Christ-Crain M, Stolz D, Bingisser R et al. Procalcitonin Guidance of Antibiotic Therapy in Community - acquired Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 84-93.
  49. Long W, Deng X et al. Procalcitonin guidance for reduction of antibiotic use in low - risk outpatients with community - acquired pneumonia. Respitology 2011; 16 (5): 819-24.
  50. Schuetz P, Suter-Widmer I, Chaudri A et al. Procalcitonin-Guided Antibiotic Therapy and Hospitalisation in Patients with Lower Respiratory Tract Infections (ProHOSP) Study Group. Prognostic value of procalcitonin in community - acquired pneumonia. Eur Respir J 2011; 37 (2): 384-92.
  51. Albrich W, Dusemund F, Bucher B et al. ProREAL Study Team. Effectiveness and safety of procalcitonin - guided antibiotic therapy in lower respiratory tract infections in «real life»: an international, multicenter poststudy survey (ProREAL). Arch Intern Med 2012; 172 (9): 715-22.
  52. Hui Li, Yi-Feng Luo et al. Meta-Analysis and Systematic Review of Procalcitonin-Guided Therapy in Respiratory Tract Infections. Antimicrob Agents and Chemother 2011; 55 (12): 5900-6.
  53. Schuetz P, Müller B, Christ-Crain M et al. Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections. Evid Based Child Health 2013; 8 (4): 1297-371.
  54. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М., 2010.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML

© ООО "Консилиум Медикум", 2014

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.