Profilaktika mozgovogo insul'ta u patsientov s arterial'noy gipertenziey

Abstract

В статье приводится определение МИ, данные о смертности от этого заболевания, факторы риска, способствующие его развитию. Детально анализируется роль антигипертензивной терапии в первичной профилактике МИ значимость отдельных АГП с позиций доказательной медицины.

Full Text

Значимость мозгового инсульта Мозговой инсульт (МИ) является одной из главных причин смерти и инвалидизации во всех развитых странах мира. Как непосредственная причина смерти МИ занимает в большинстве стран мира в последнее время 3-е место (после ишемической болезни сердца - ИБС - и онкологических заболеваний) [1]. Существуют страны (Япония, Южная Корея, Китай), где смертность от МИ превышает смертность от ИБС [2]. В нашей стра- не проблема МИ имеет особую значимость, так как по показателям смертности от этого заболевания Россия, к сожалению, стойко занимает печальное 1-е место среди развитых стран мира. Так, в 2010 г. смертность от МИ в России составила 299,2 на 100 тыс. населения, что более чем в 10 раз превышает аналогичные показатели смертности в таких странах, как, например, Швеция и Канада (26,3 и 19,2 соответственно) [2]. Определение МИ и основные факторы риска Согласно определению Всемирной организации здравоохранения под МИ понимают «клинический синдром с быстрым началом, который характеризуется локальным (или глобальным, как при субарахноидаль- ном кровоизлиянии) дефицитом мозгового кровообра- щения, продолжается более 24 ч (или приводит к смер- ти в более ранний срок), и который не имеет никакой другой явной причины, кроме сосудистой» [1]. Разли- чают три основных типа МИ: ишемический (частота среди белого населения - около 80%), первичный ин- трацеребральный геморрагический (около 15%) и суб- арахноидальный геморрагический (около 5%) [1]. Есть основания полагать, что доля ишемического МИ в по- следнее время еще более возросла. Весьма печален прогноз у больных, выживших после МИ. Даже по западным данным, примерно 1/3 из них умирают в течение 1-го года после МИ, еще 1/3 после МИ становятся инвалидами. Качество жизни больных, перенесших МИ, существенно ухудшают такие типич- ные жалобы, как слабость, депрессия, нарушения когни- тивной функции. Лечение больных, перенесших МИ, требует больших материальных затрат и привлечения многочисленного медицинского персонала [3]. Все ска- занное свидетельствует не только об огромной меди- цинской, но и о социальной значимости проблемы МИ, и об актуальности его предупреждения. Поскольку патогенез разных типов МИ различен, факторы риска (ФР) для этих типов МИ могут несколь- ко отличаться. К неизменяемым ФР МИ относят воз- раст, пол, расовую принадлежность и наследствен- ность. К изменяемым ФР - артериальную гипертензию (АГ), наличие других сердечно-сосудистых заболева- ний, фибрилляцию предсердий, сахарный диабет, ку- рение, злоупотребление алкоголем [1]. АГ играет особую роль в патогенезе всех типов МИ. Считается, что она является основной причиной около 70% МИ. Во Фремингемском исследовании было про- демонстрировано, что стандартизованный по возрасту риск МИ среди больных АГ (систолическое артериаль- ное давление - САД>160 мм рт. ст. и/или диастоличе- ское АД - ДАД>95 мм рт. ст.) составил 3,1 для мужчин и 2,9 для женщин [3]. Риск МИ прямо пропорционален степени повышения АД (в первую очередь САД). Необходимо отметить, что данные ряда эпидемиологиче- ских исследований свидетельствуют об увеличении риска МИ и при относительно небольшом, но стойком повышении АД. Возможность предупреждения МИ Данные многочисленных исследований однозначно свидетельствуют о том, что МИ можно предотвратить. Для этого, в частности, в соответствии с международны- ми рекомендациями, необходимо воздействие на все обратимые ФР, включая курение, дислипидемию или диабет, а также адекватное лечение всех ассоциирован- ных клинических состояний, как и повышенного АД как такового [4]. Среди лекарственных препаратов строгие доказательства возможности предупреждения МИ существуют для антигипертензивных препаратов (АГП), антиагрегантов, статинов. Еще одна группа пре- паратов - антикоагулянты - способны предупреждать МИ, вызванные наличием фибрилляции предсердий [5]. Выявление больных с риском МИ Имеющиеся на сегодняшний день шкалы свидетельствуют о риске сердечно-сосудистых осложнений в це- лом и не позволяют четко идентифицировать больно- го, у которого существует риск развития именно МИ [6]. В значительной степени это связно с тем, что ФР МИ и инфаркта миокарда в значительной степени совпадают. Лишь такой фактор, как наличие фибрилляции пред- сердий, однозначно свидетельствует о риске развития именно МИ, что находит отражение в конкретных ме- рах лекарственной профилактики у таких больных. Тем не менее, опираясь в первую очередь на данные регистров МИ и острого инфаркта миокарда, можно хотя бы приблизительно составить «портрет» больно- го с МИ: это в первую очередь люди старшего возраста, страдающие изолированной систолической АГ [1]. Лечение АГ - важнейший компонент первичной профилактики МИ АГ является, по данным ряда исследований, наиболее значимым ФР МИ, связь между степенью повышения АД и риском МИ является тесной, находится в прямой зависимости от длительности существования АГ и не- зависимой от других ФР. Учитывая высокую распро- страненность АГ во всем мире и в целом неадекватную степень ее контроля, воздействие на этот ФР МИ, по- видимому, имеет важнейшее значение в первичной профилактике МИ. Значительную роль в этом процес- се наряду с немедикаментозными мерами по коррек- ции ФР играет терапия АГП. Практически первым контролируемым исследовани- ем, продемонстрировавшим, что адекватное лечение АГ способно существенно снизить риск МИ, было иссле- дование Администрации ветеранов (The Veterans Admi- nistration Study), результаты которого были опубликова- ны в 1967 г. [7]. В нем с помощью двойного слепого ме- тода было показано, что лечение больных с достаточно тяжело протекавшей АГ (ДАД от 90 до 129 мм рт. ст.) комбинацией гидрохлоротиазида (ГХТ), резерпина и гидралазина существенно снижает вероятность сердеч- но-сосудистых осложнений, и в первую очередь - риск МИ. Многочисленные последующие исследования подтвердили, что адекватное лечение как неосложненной АГ, так и АГ, уже осложнившейся развитием МИ, суще- ственно предупреждает риск развития МИ [8-10]. Выбор препарата для первичной профилактики МИ - данные доказательной медицины В арсенале современного врача имеется 5 основных и несколько дополнительных групп АГП. Считается, что в целом 5 основных групп АГП примерно одинако- во способны предупреждать вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшать прогноз жизни больных. Эти выводы делались на основании крупных метаанализов [11], в которые включалось множество рандомизированных контролируемых ис- следований (РКИ), отличавшихся между собой по со- ставу включенных в них больных, длительности лече- ния и множеству других показателей. Поэтому, ни- сколько не сомневаясь в верности вывода о равенстве пяти групп АГП в целом, никак нельзя признать, что этот принцип будет в одинаковой степени применим к каждому больному АГ. Рекомендации по лечению АГ Европейского обще- ства кардиологов в течение длительного времени строят алгоритм выбора АГП на наличии дополнитель- ных показаний и противопоказаний к каждой кон- кретной группе АГП, а не на выраженности самой АГ [4]. При этом учитывается степень доказанности дей- ствия разных АГП у больных с теми или иными особен- ностями течения АГ. В отношении возможности пред- упреждения с помощью АГП МИ четких предпочтений для какой-либо определенной группы АГП в настоящее время нет, в первую очередь из-за того, что не суще- ствует стандартного алгоритма предсказания МИ у больных АГ (см. ранее). Тем не менее представляет интерес проанализиро- вать, какие именно АГП, по данным крупных РКИ, имеют наибольшие доказательства в плане предупреж- дения именно МИ. Ранее отмечалось, что факт сниже- ния частоты МИ под влиянием АГП был зарегистриро- ван в целом ряде РКИ. Необходимо указать, однако, что если строго следовать принципам доказательной ме- дицины, то в такой анализ необходимо включать в пер- вую очередь те РКИ, где основной целью изначально ставилось предупреждение именно МИ, а не вообще любых сердечно-сосудистых осложнений. В табл. 1 приведены крупные РКИ (всего 5), выпол- ненные у больных АГ, в которых первичной конечной точкой было развитие МИ. Во всех этих РКИ прини- мался в расчет МИ, как закончившийся смертью, так и нефатальный. В большинстве исследований участвова- ли больные пожилого возраста, страдающие систоли- ческой АГ. Характерно, что в четырех из пяти РКИ груп- пе сравнения (контрольной) назначали плацебо, а в одном исследовании (FEVER) - минимальную дозу ГХТ, иными словами, контрольная группа (КГ) во всех этих исследованиях получала минимальную терапию. Поэтому полученный эффект в отношении снижения риска МИ мог быть четко оценен и столь же четко от- несен за счет действия препарата (препаратов), назна- чавшегося основной группе (ОТ). Анализируя результаты этих РКИ в целом, отметим, что четыре из пяти (SHEP1 [12], SYST-EUR [13], SYST- CHINA [14] и FEVER [15]) дали однозначно положитель- ный результат в отношении снижения риска МИ; ис- следование HYVET [16] выявило эффект лишь по вто- ричным конечным точкам, снижение риска МИ оказа- лось статистически незначимым (р=0,06). Из четырех успешных в отношении снижения риска МИ РКИ в трех основным препаратом был дигидропиридино- вый антагонист кальция - АК (в двух РКИ - нитренди- пин, в одном - фелодипин), в одном - диуретик (хлор- талидон). Прямое сравнение четырех успешных в отношении снижения риска МИ РКИ вряд ли возможно и целесо- образно из-за различий в составе больных, протоколе РКИ и длительности наблюдения. Можно лишь утвер- ждать, что использованные в них препараты, назначае- мые больным АГ (в трех исследованиях это были пожи- лые больные с систолической АГ), способны суще- ственно (примерно на 40%) снизить риск возникнове- ния МИ. Два РКИ (SYST-EUR и SYST-CHINA) примечательны тем, что их результаты стали известны во время проте- кавшей активной дискуссии о безопасности всей груп- пы АК. В этих РКИ основным препаратом был АК про- лонгированного действия нитрендипин (период полу- выведения - 8-12 ч). Важно, что на фоне применения этого препарата не было зарегистрировано серьезных нежелательных эффектов (в том числе в отношении прогрессирования ИБС), это еще раз доказало, что опасность (в отношении развития осложнений ИБС) представляют не сами АК, а их короткодействующие формы. Исследование SYST-EUR представляет интерес для нашей страны с той точки зрения, что часть больных были набраны в России. Специальный анализ показал, что эффективность активной терапии в отношении снижения риска МИ была одинаковой в странах Запад- ной и Восточной Европы, иными словами, результаты этого исследования вполне применимы к тем боль- ным, с которыми сталкивается российский практикую- щий врач. Расчет, проведенный на основании результа- тов исследования SYST-EUR, показал, что схема лече- ния, использованная в этом исследовании, способна предупредить 29 инсультов у 1 тыс. пролеченных по- жилых больных систолической АГ. Интересно, что положительный результат в отношении риска МИ до- стигался в достаточно ранние сроки после рандомиза- ции, когда большинство больных еще получали моно- терапию нитрендипином [13]. Достойно удивления, что российский врач, несмотря на столь впечатляю- щие результаты исследования SYST-EUR, до сих пор ли- шен возможности использовать нитрендипин, так как этот препарат никогда не был зарегистрирован в на- шей стране. Определенный интерес в отношении сравнения эф- фективности разных АГП в первичной профилактике МИ представляют результаты крупных метаанализов. Следует оговориться, что в эти метаанализы включа- лись очень разнородные исследования, большинство из которых не ставило специальной целью изучение влияния АГП на вероятность возникновения именно МИ. Результаты этих метаанализов не всегда совпадали между собой, тем не менее один из последних [17] явно выделяет диуретики и АК среди других классов АГП в отношении способности предупреждать МИ, что впол- не согласуется с результатами приведенных ранее РКИ. Реальная ситуация с профилактикой МИ Как уже многократно отмечалось, реальная клиническая практика в отношении лечения АГ очень отлича- ется от того, что изложено в современных клиниче- ских рекомендациях. Это четко зафиксировало между- народное фармакоэпидемиологическое исследование PURE [18], продемонстрировавшее, что среди больных, уже перенесших МИ, АГП в среднем принимали менее 40% больных. В рамках недавно проведенного регистра мозгового инсульта (ЛИС-2) была поставлена задача изучить, ка- кую медикаментозную терапию принимали больные незадолго до перенесенного МИ [19]. В регистр ЛИС-2 были включены все пациенты, последовательно поступавшие в неврологическое от- деление Люберецкой районной больницы №2 за пе- риод с 1 января 2009 г. по 31 декабря 2011 г. с диагно- Таблица 1. Крупные контролируемые исследования, в которых целенаправленно изучалось влияние антигипертензивной терапии на вероятность возникновения МИ (первичная профилактика) Исследование Характеристика больных Всего больных Основной изучаемый препарат(ы) Препарат сравнения Средняя длительность наблюдения Первичная конечная точка Результат SHEP* Систолическая АГ, старше 60 лет 4636 Хлорталидон ± атенолол** Плацебо 4,5 года Фатальный и нефатальный МИ Риск инсульта - 5,2% в ОГ, 8,2% в КГ;↓ риска на 36%;р=0,0003 SYST-EUR* Систолическая АГ, старше 60 лет 4695 Нитрендипин ± эналаприл ± ГХТ Плацебо 2 года Фатальный и нефатальный МИ Риск инсульта - 7,9на 1 тыс. человеко- лет в ОГ, 13,7 на 1 тыс. человеко-лет в КГ↓ риска на 42%;р=0,003 SYST-CHINA* Систолическая АГ 2394 Нитрендипин ± каптоприл ± ГХТ Плацебо 2 года Фатальный инефатальный МИ ↓ риска на 38%;р=0,01 FEVER* АГ 9711 ГХТ +фелодипин ГХТ 40 мес Фатальный и нефатальный МИ ↓ риска на 27%;р=0,001 HYVET* АГ, старше 80 лет 3845 Индапамид ± периндоприл Плацебо 1,8 года Фатальный и нефатальный МИ ↓ риска на 38%;р=0,06 (!) *SHEP - Systolic Hypertension in the Elderly Program; SYST-EUR - Systolic Hypertension in Europe Trial; SYST-CHINA - Systolic Hypertension in China; FEVER - Felodipine Event Reduction; HYVET - Hypertension in the Very Elderly Trial. **При наличии противопоказаний к назначению атенолола использовался резерпин. Таблица 2. Частота назначения лекарственных препаратов у 960 пациентов перед госпитализацией в связи с референсным МИ Препарат Назначения Частота назначений у умерших пациентов Частота назначений у выживших пациентов р (χ2) абс. % абс. % абс. % ИАПФ 257 26,8 30 3,1 227 23,7 0,001 β-Адреноблокаторы 98 10,2 10 1,0 88 9,2 0,004 АК 73 7,6 9 0,9 64 6,7 0,046 БРА 17 1,8 2 0,2 15 1,6 0,322 Диуретики 95 9,9 14 1,5 81 8,4 0,088 Антиагреганты 55 5,7 7 0,7 48 5,0 0,101 Статины 7 0,7 0 0 0 0,7 0,164 зом МИ (ишемического или геморрагического) или транзиторной ишемической атаки. Пациенты, у кото- рых эти диагнозы при поступлении не подтверди- лись, в регистр не включались. За обозначенный пе- риод в ЛИС-2 вошли 960 пациентов, из них 356 (37,1%) мужчин и 604 (62,9%) женщины. Средний возраст пациентов составил 71,1±9,7 года (от 25 до 99 лет), медиана - 72,0 года (64,0; 78,0). В стационаре умерли 207 человек - таким образом, летальность со- ставила 21,6%. До поступления в стационар с рефе- ренсным МИ 355 (40,0%) пациентов получали антиги- пертензивную терапию, из них ингибиторы ангио- тензинпревращающего фермента (ИАПФ) - 257 (26,8%) пациентов, β-адреноблокаторы - 98 (10,2%), АК - 73 (7,6%), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) - 17 (1,8%), диуретики - 95 (9,9%) паци- ентов. Очень небольшая часть из всех госпитализиро- ванных пациентов исходно получали антиагреганты - всего 55 (5,7%) человек. Также отмечена низкая часто- та назначения гиполипидемических препаратов у гос- питализированных с МИ пациентов: статины получа- ли до поступления в стационар всего 7 (0,7%) человек. В табл. 2 приведены основные сведения о терапии, ко- торую получали больные до развития МИ. Заключение Таким образом, МИ - заболевание, играющее весьма значимую роль в смертности населения во всех странах мира. Современная эпидемиология, выявив основные ФР МИ, наметила и весьма четкие пути предупреждения этого заболевания. Реальная возможность профилактики МИ была доказана в многочисленных клинических исследованиях. Ведущую роль в первичной профилак- тике МИ играет адекватная медикаментозная терапия, в первую очередь АГП. Охват такой терапией все больше- го числа больных с высоким сердечно-сосудистым рис- ком, повышение ее качества путем приведения в соот- ветствие с современными клиническими рекоменда- циями и данными доказательной медицины - реаль- ный путь к снижению смертности населения.