Anti-inflammatory effect of fenspiridum

Full Text

О стрые и хронические заболевания респиратор- ного тракта являются актуальной проблемой здравоохранения, занимая 1-е место в структуре причин временной утраты трудоспособности насе- ления. В основе их патогенеза лежит воспаление, кото- рое определяет симптомы заболевания. В связи с этим большую актуальность приобретают создание и изуче- ние лекарственных средств, предназначенных для лечения воспаления в органах дыхания [1, 2]. Наиболее часто в настоящее время с этой целью ис- пользуют нестероидные противовоспалительные пре- параты - НПВП. В связи с тем что НПВП не обладают избирательной активностью в отношении респиратор- ного тракта, они не могут применяться в качестве ба- зисной противовоспалительной терапии при ряде хро- нических заболеваний легких. Системные глюкокорти- костероиды (СГКС), располагающие выраженной про- тивовоспалительной активностью, при длительном применении приводят к большому количеству нежела- тельных реакций. Роль ингаляционных глюкокортико- стероидов - ГКС (ИГКС) при хронической обструктив- ной болезни легких (ХОБЛ) ограничена и сводится к их применению по специальным показаниям [1, 2]. Особое место в этой связи среди препаратов с про- тивовоспалительным действием занимает фенспирид. Механизм действия Механизм действия фенспирида в течение ряда лет являлся предметом внимания многих исследователей. С химической точки зрения фенспирид не относится ни к группе стероидных гормонов, ни к НПВП. Тем не менее спектр фармакологических свойств позволяет с успехом использовать его при заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей, в основе которых лежит воспаление. Экспериментальные исследования показали, что фенспирид уменьшает выработку всех метаболитов арахидоновой кислоты: не только простагландинов, но и лейкотриенов, соединений, которые обладают силь- ным провоспалительным, ульцерогенным и бронхо- констриктивным действием. Именно этим механиз- мом действия объясняется его способность угнетать экссудацию и развитие отека в I фазе воспаления, а так- же оказывать спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру бронхиального дерева и предотвращать гиперсекрецию слизи. Воздействие фенспирида на метаболизм арахидоно- вой кислоты осуществляется путем влияния на поступ- ление в клетку кальция, регулирующего активность фосфолипазы А2. Установлено, что фенспирид умень- шает поступление ионов кальция внутрь макрофагов [3-5]. Это приводит к понижению депо кальция, кото- рого становится недостаточно для активации фосфо- липазы А2 (рис. 1). Выявлено, что действие фенспирида не ограничивается влиянием на метаболизм арахидоновой кислоты, а включает в себя регуляцию других медиаторов воспале- ния, таких как цитокины (интерлейкин-1, интерлей- кин-6 и фактор некроза опухоли a - ФНО-a), участвую- щих в воспалении. Экспериментальными данными установлено, что фенспирид из всех цитокинов в наи- большей степени ингибирует синтез одного из важней- ших провоспалительных цитокинов - ФНО-a) [6, 7]. Фенспирид является активным антагонистом Н1-ги- стаминовых рецепторов и b1-адренорецепторов, оказывая спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру бронхов и уменьшая секрецию слизи [8, 9]. Кроме того, имеются данные, что фенспирид может ограничивать продукцию свободных радикалов, а так- же ингибировать миграцию нейтрофилов, таким обра- зом воздействуя на интенсивность оксидативных на- рушений в тканях [10]. Следовательно, механизм противовоспалительного действия фенспирида многообразен (рис. 2). Фенспирид и острые инфекции верхних и нижних дыхательных путей Противовоспалительная эффективность фенспири- да у больных с острыми и хроническими заболевания- ми верхних и нижних дыхательных путей продемон- стрирована многочисленными клиническими иссле- дованиями, а также опытом из практической работы с препаратом не только зарубежными, но и отечествен- ными врачами. Острые респираторные инфекции остаются одной из актуальных проблем настоящего времени как для взрослых, так и для детей. Одним из основных симпто- мов острого респираторного заболевания является ка- шель. Некоторые вирусные инфекции, особенно РС- вирусные, метапневмовирусные, риновирусные, со- провождаются синдромом бронхиальной обструкции. В работе коллектива авторов показано, что примене- ние фенспирида при острых респираторных заболева- ниях у детей позволяет сократить длительность кашля, уменьшить синдром бронхиальной обструкции, уско- рить сроки выздоровления и избежать назначения до- полнительных лекарственных средств [11]. В исследовании, проведенном педиатрами в 9 регио- нах России, в котором приняли участие 2582 пациента в возрасте от 3 мес до 16 лет с острыми инфекционно- воспалительными респираторными заболеваниями преимущественно верхних отделов, которые протека- ли в среднетяжелой форме, показаны высокая эффек- тивность и безопасность фенспирида, особенно при назначении в первые дни болезни [12]. Противовоспалительная эффективность фенспирида продемонстрирована в полученных результатах откры- того рандомизированного исследования «ЭСКУЛАП», в котором приняли участие 730 взрослых пациентов с разными формами острых респираторно-вирусных инфекций (ОРВИ). Данные исследования позволили сделать вывод о том, что применение фенспирида в комплексном лечении позволяет в более короткие сро- ки купировать симптомы ОРВИ, тем самым сократить сроки выздоровления пациентов и быстрее восстано- вить трудоспособность [13]. В работе, выполненной в ФГБВОУ ВПО Военно-ме- дицинская академия им. С.М.Кирова Минобороны Рос- сии (Санкт-Петербург), показана эффективность фен- спирида в лечении пациентов молодого возраста с внебольничной пневмонией. Анализ данных показал, что у больных, которые получали фенспирид, длитель- ность, интенсивность и продуктивность кашля умень- шались гораздо быстрее, чем в группе сравнения. Об- ращено внимание и на то, что применение фенспири- да у пациентов с пневмонией с реакцией плевры гораз- до быстрее купирует болевой синдром [14]. Хроническая обструктивная болезнь легких Большое число работ посвящено изучению влияния фенспирида, применяемого в комплексном лечении пациентов с ХОБЛ. Хроническое персистирующее воспаление лежит в основе не только прогрессирования болезни, но и многообразия внелегочных проявлений заболевания. ИГКС, а тем более СГКС не рекомендованы в базисной противовоспалительной терапии у пациентов с легкой и среднетяжелой степенью болезни [1, 2]. Вместе с тем противовоспалительный эффект применяемых брон- ходилататоров у больных данной категории сводится к минимуму. Собственные данные В 7-летнем открытом рандомизированном исследовании нами изучалось влияние противовоспалитель- ной терапии на течение ХОБЛ у больных с легкой и среднетяжелой степенью заболевания. Диагноз ХОБЛ подтвержден данными анамнеза, клинической карти- ны, функциональными и рентгенологическими мето- дами исследования. Дизайн исследования заключался в том, что в тече- ние первых двух лет (96 нед) все пациенты основной группы, кроме базисной терапии, которая проводилась короткодействующими бронходилататорами (КДБА), в течение двух лет принимали фенспирид 160 мг/сут. Эти больные не получали базисные СГКС, ИГКС и фиксиро- ванные комбинации (ФК) ИГКС и длительно действую- щих b2-агонистов - ДДБА (ФК ИГКС + ДДБА). Лечение проводилось амбулаторно в течение 3 мес постоянно. В дальнейшем, после трехмесячного перерыва, терапию фенспиридом проводили постоянно в течение 1,5 года. В последующем больным, у которых данная терапия бы- ла малоэффективной или неэффективной, фенспирид отменяли и назначали в виде базисной терапии либо ИГКС (флютиказона пропианат) либо ФК ИГКС + ДДБА (Серетид Мультидиск или Симбикорт). Пациенты груп- пы сравнения весь период наблюдения получали тера- пию только КДБА или формотеролом (ДДБА). Показаниями для продолжения терапии фенспири- дом в основной группе были: ухудшение клинических, лабораторных и функциональных показателей боль- ных при отсутствии признаков обострения ХОБЛ; из- менение соотношения клеточного состава слизистой бронхов и бронхоальвеолярного лаважа в пользу ней- трофилов. Контрольные обследования больных осуществля- лись в стационаре (3-4 дня) в первые 3 мес в конце каждого месяца (М1, М2, М3) лечения фенспиридом, затем - через каждые 3 мес (М6, М9, М12) в течение первого года лечения, в последующем - каждые 4 мес амбулаторно или в стационаре. Весь период исследования пациенты ежедневно вели дневник самоконтроля. Оценке подлежали: кашель, мокрота, одышка, чувство стеснения в груди, пиковая скорость выдоха, прием антибиотиков и СГКС, госпи- тализация по поводу обострения ХОБЛ. В исследование включены 162 больных ХОБЛ, все мужчины в возрасте от 40 до 80 лет (средний возраст - 61,2±18,1). Из них 152 (93,8%) курящих и 10 (6,2%) пре- кративших курить в течение нескольких лет. Среднее количество выкуриваемых сигарет составило 33,65±12,85 пачко-лет. Пациенты (109 человек; 67,3%) связывали развитие ХОБЛ с частыми простудными за- болеваниями, 82 (50,6%) - с перенесенными острыми пневмониями. Профессиональные вредности в анам- незе (переохлаждение, контакт с токсическими пара- ми и газами, радиация, ионизирующее излучение, за- пыленность) имели 32 (19,8%) больных. Средняя дли- тельность заболевания составила 15,75±11,95 года. Об- острения были в среднем 2 раза в год и требовали ме- дицинского вмешательства. В начале исследования пациенты методом случай- ной выборки распределялись в основной группе и группе сравнения в зависимости от принимаемой ими базисной терапии и стадии ХОБЛ. Стадия ХОБЛ оценивалась в соответствии с классификациями, принятыми федеральной программой «Хроническая обструктивная болезнь легких» (1998 и 2004 гг.) и международной программой «Глобальная инициати- ва по хронической обструктивной болезни легких» (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - GOLD, 2001, 2003, 2006). При обследовании у 45 (27,8%) больных диагностирована легкая стадия ХОБЛ, у 117 (72,2%) - среднетяжелая. По разным причинам из исследования выбыли 22 (12,0%) пациента. Семилетний период исследования окончили 140 больных. Пациенты основной группы: 19 (20%) больных легкой степенью ХОБЛ (1-я группа) и 76 (80%) пациентов со среднетяжелой степенью ХОБЛ (2-я группа) в течение первых двух лет принима- ли фенспирид в сочетании с короткодействующими бронходилататорами (КДБД). Пациенты группы сравнения: 13 (28,9%) больных с легкой степенью ХОБЛ (3-я группа) и 32 (71,1%) со среднетяжелой сте- пенью ХОБЛ (4-я группа) в течение этого же периода принимали только КДБД. Сравнивались основная группа и группа сравнения одной и той же стадии ХОБЛ (1-я группа с 3-й и 2-я груп- па с 4-й). На момент включения в исследование сформи- рованные группы существенно не различались по выра- женности клинических симптомов, потребности в бронхолитиках короткого действия, лабораторным, функциональным и эндоскопическим показателям. Од- нако больные со среднетяжелой степенью ХОБЛ по вы- раженности кашля, одышки, хрипов в легких, измене- ниям функциональных показателей и кумулятивному индексу достоверно отличались от пациентов с легкой степенью ХОБЛ (табл. 1). При эндоскопическом исследовании только у 15 (10,7%) больных картина трахеобронхиального дерева была нормальной; у 89 (63,6%) пациентов выявлены признаки диффузного катарального эндобронхита. Таблица 1. Выраженность респираторной симптоматики больных ХОБЛ в период ремиссии заболевания, М±s Признаки, баллы Группы больных в зависимости от степени тяжести ХОБЛ Основная группа (n=95) Группа сравнения (n=45) Легкая (1-я) n=19 (%) Средняя (2-я) n=76 (%) Легкая (3-я) n=13 (%) Средняя (4-я) n=32 (%) Кашель 1,46±0,16 2,38±0,31 1,49±0,15 2,42±0,28 Выделение мокроты 1,18±0,21 1,97±0,24 1,15±0,18 1,96±0,23 Характер мокроты 1,27±0,23 1,86±0,17 1,23±0,16 1,82±0,15 Одышка (шкала MRC) 0,97±0,13 2,48±0,12 0,96±0,15 2,52±0,10 Одышка (шкала Borg) 0,92±0,82 2,67±0,86 0,94±0,78 2,68±0,82 Хрипы сухие в легких 0,88±0,11 1,64±0,14 0,84±0,12 1,64±0,21 Кумулятивный индекс 1,11±0,28 2,17±0,31 1,12±0,29 2,19±0,27 SaО2, % 96,22±0,21 95,84±0,42 96,16±0,11 95,92±0,23 ФЖЕЛ 101,2±1,23 92,32±1,16 99,86±0,68 94,18±1,32 ОФВ1 81,2±0,12 65,3±13,2 81,2±0,14 64,8±13,6 Примечание. Шкала MRC - шкала одышки Medical Research Council, шкала Borg - шкала одышки Борга, ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких. 44 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | vol 16 | no 11 | www.con-med.ru | Таблица 2. Характеристика эндоскопической картины больных ХОБЛ в период ремиссии заболевания, М±s Эндоскопические признаки Стадия ХОБЛ Легкая (n=32) Среднетяжелая (n=108) Норма 11 (34,4%) 4 (3,7%) Катаральный эндобронхит 19 (59,4%) 70 (64,8%) Катарально-слизистый эндобронхит 2 (6,2%) 27 (25,0%) Слизисто-гнойный эндобронхит - 7 (6,5%) Таблица 3. Клеточный состав слизистой бронхов больных ХОБЛ в период ремиссии, М±s Эндоскопические признаки Стадия ХОБЛ Легкая (n=32) Среднетяжелая (n=108) Макрофаги 26,8±1,28 16,4±1,22 Нейтрофилы 58,2±2,32 68,6±2,16 Лимфоциты 12,9±0,15 5,1±0,9 Секрет в бронхиальном дереве обнаружен у 36 (25,7%) больных: у 29 - слизистого и у 7 - слизисто-гнойного характера (табл. 2). Сопоставление результатов цитограмм бронхоаль- веолярного лаважа и браш-биопсии слизистой брон- хов не выявило достоверного различия между мате- риалом исследования (р>0,05), что свидетельствует о взаимозаменяемости этих методов для изучения кле- точного состава трахеобронхиального дерева. Данные цитологического исследования лаважной жидкости и мазков слизистой бронхов свидетельствовали о наличии практически у всех больных признаков воспаления, что проявлялось в значительном преобла- дании нейтрофилов над макрофагами и лимфоцитами (табл. 3). Результаты После 1-го месяца лечения большинство пациентов основной группы отметили улучшение самочувствия, что проявлялось в уменьшении выраженности кашля, отделяемой мокроты и одышки (рис. 3), чего не от- мечено у больных группы сравнения. Однако в период лечения фенспиридом (М1-М3) клинико-лабораторные и функциональные показате- Рис. 3. Динамика выраженности клинических показателей основной группы. ли больных были лучше по сравнению с периодом, когда фенспирид был отменен (М3-М6). После трех- месячного перерыва всем пациентам основной группы базисная терапия фенспиридом была возобновлена. Положительная динамика клинической картины ос- новной группы коррелировала с данными лаборатор- ных и функциональных показателей и достоверно бы- ла лучше (р>0,05), чем в группе сравнения. Существен- но изменился и клеточный состав слизистой трахео- бронхиального дерева (рис. 4). В цитограмме значительно увеличилось количество 2,5 % 2 1,5 1 0,5 0 Фенспирид Фенспирид макрофагов. Соотношение клеточных элементов практически у всех пациентов приблизилось к показателям, соответствующим норме, и только у 9 (11,8%) больных среднетяжелой степенью ХОБЛ сохранились умерен- ные признаки воспаления. Купирование явлений воспаления трахеобронхиаль- ного дерева сопровождалось также нормализацией иммуноглобулинов периферической крови и лаваж- ной жидкости. Исследования по изучению эффективности и без- опасности фенспирида в лечении ХОБЛ, проведенные ранее, имели в основном 6-месячный период наблю- дения, что, по нашему мнению, является недостаточ- ным для объективной оценки влияния препарата на такие важные показатели, как обострение ХОБЛ, гос- питализации, связанные с заболеванием, показатель ежегодного падения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и качества жизни. В этой связи в нашем исследовании лечение фенспиридом всех больных основной группы проводилось в течение двух лет. За данный период отмечено, что у пациентов основной группы с легкой степенью ХОБЛ все оцени- ваемые показатели были достоверно лучше (р<0,05) в сравнении с больными той же степени тяжести груп- пы сравнения, а также с лицами основной группы со среднетяжелой степенью ХОБЛ. Это обстоятельство послужило поводом для разделения больных средне- тяжелой степени ХОБЛ на две подгруппы: пациенты с ОФВ1 более 60% (подгруппа А; n=19) продолжили те- рапию фенспиридом в течение последующих 5 лет; лица с ОФВ1 менее 60%, у которых терапия фенспири- дом в течение двух лет была малоэффективной (под- группы Б, В, Г), переведены на базисную терапию флю- тиказоном пропианатом 1000 мкг/сут в сочетании с Исходно 1 мес 2 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес Кашель Мокрота Одышка *р<0,05 по сравнению с этапом «до лечения». Рис. 4. Показатели клеточного состава слизистой бронхов пациентов основной группы. Фенспирид Фенспирид % 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Исходно 1 мес 2 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес Норма Макрофаги Нейтрофилы Лимфоциты *р<0,05 по сравнению с этапом «до лечения». Рис. 5. Динамика респираторной симптоматики (по кумулятивному индексу) у пациентов основной группы. 2,5 Баллы 2 1,5 * 1 КДБД (n=15), ФК ИГКС и ДДБА в сочетании с КДБД (n=42). В группе сравнения 13 больных с ОФВ1 более 60% в последующие 5 лет продолжили терапию КДБД, остальные 19 пациентов с ОФВ1 менее 60% из-за ма- 0,5 0 * * * * * * лой эффективности лечения переведены на терапию ДДБА в сочетании с КДБД. В течение периода наблюдения у больных основной группы выраженность кашля, количества отделяемой мокроты, одышки достоверно была меньше, чем в группе сравнения (рис. 5). Положительная динамика респираторной симпто- матики ХОБЛ у больных основной группы, принимаю- Исходно 1 год 2 года 3года 4 года 5 лет 6 лет 7 лет Основная группа Группа сравнения *р<0,05 по сравнению с этапом «до лечения». Рис. 6. Показатели жизни больных основной группы. % Исходно 1 год 2 года 3года 4 года 5 лет 6 лет 7 лет 0 - 10 щих фенспирид, постоянно в течение 7 лет коррели- - 20 * * * * * * * * * ровала с рядом показателей, которые оценивались в период наблюдения за пациентами. Так, больные ос- новной группы использовали внепланово КДБД в сред- нем на 2,6 ингаляции меньше, чем в группе сравнения; - 30 - 40 - 50 * * * * * * * * * * * * * * * * * * падение ОФВ1 у лиц из основной группы за 7 лет со- ставило 252±13,6 мл, а в группе сравнения данный по- - 60 - 70 Симптомы Последствия Активность Итоговая оценка казатель достоверно был выше (р<0,05) и составил 336±22,4 мл; количество госпитализаций на одного больного в основной группе было 0,3±0,12, а в группе сравнения - 1,4±0,16 (до начала исследования: 1,34±0,16 и 1,36±0,14 соответственно). Наиболее достоверным показателем оценки воспа- ления трахеобронхиального дерева является изучение *р<0,05 по сравнению с этапом «до лечения». его клеточного состава. У больных основной группы на протяжении всего периода наблюдения количество нейтрофилов, маркеров воспаления было достоверно меньше (р<0,05), чем в группе сравнения, и приближа- лось к нормальным значениям. Одним из методов оценки состояния здоровья яв- ляется изучение качества жизни - показателя, интегри- рующего большое число физических и психологиче- ских характеристик больного, отражающих его спо- собность адаптироваться к проявлению болезни. Результаты анализа качества жизни, представленные на рис. 6, позволяют сделать вывод, что применение фенспирида может уменьшить выраженность симпто- мов ХОБЛ и неблагоприятных психологических по- следствий болезни, а также увеличить физическую ак- тивность больных. Таких результатов не получено у па- циентов группы сравнения. Безопасность В ходе лечения фенспиридом нами не выявлено отклонений в лабораторных показателях, отражающих функцию печени, почек и других органов, а также из- менений электрокардиограммы. Нежелательные яв- ления, связанные с приемом фенспирида, отмечены у 9 (9,1%) больных. Из них, у 4 (4%) пациентов рециди- вировала язвенная болезнь двенадцатиперстной киш- ки, у 2 (2%) регистрировалась гипотония, а у 2 (2%) возникала тахикардия. В связи с нежелательными яв- лениями эти пациенты были выведены из исследова- ния в его начальном периоде. У 1 (1%) больного от- мечалась сонливость, которая прошла после адапта- ции к препарату. Выводы Многочисленными исследованиями показана эффективность противовоспалительного действия фен- спирида в комплексном лечении инфекций нижних и верхних дыхательных путей у детей и взрослых, что да- ет основание широкого применения препарата в лече- нии ОРВИ, острых заболеваний ЛОР-органов, острого трахеита и бронхита, пневмонии. У больных ХОБЛ даже в период стабильного течения заболевания вне зависимости от степени тяжести забо- левания имеются признаки воспаления трахеобронхи- ального дерева, что подтверждается данными цитоло- гического исследования. Наличие персистирующего воспаления, вероятнее всего, лежит в основе прогрес- сирующего течения ХОБЛ. В связи с этим противовос- палительная терапия должна начинаться с легкой ста- дии ХОБЛ и составлять основу базисного лечения. Длительное применение фенспирида в сочетании с бронхолитическими препаратами позволяет контро- лировать воспаление в трахеобронхиальном дереве у больных легкой и среднетяжелой стадией ХОБЛ, с ОФВ1 не ниже 60%, уменьшить клинические проявле- ния заболевания, а также улучшить качество жизни па- циентов с ХОБЛ.

About the authors

A. V Bezlepko

Burdenko Main Military Clinical Hospital, Moscow

Email: a.bezlepko@mail.ru

E. A Bezlepko

Burdenko Main Military Clinical Hospital, Moscow

Email: ea_dok@mail.ru

References

Supplementary files