Rol' melatonina v lechenii bessonnitsy i tsirkadnykh narusheniy sna

Abstract

В рамках этой статьи я постараюсь привести за и против применения мелатонина при бессоннице и циркадных расстройствах сна, а читателю представлю возможность сделать вывод о том, насколько ценен мелатонин в лечении расстройств сна. Мелаксен и мелатонин пролонгированного действия могут быть эффективны у селективной группы пациентов старших возрастных групп с первичной бессонницей и потенциально сниженной эндогенной продукцией мелатонина. Мелатонин пролонгированного действия более предпочтителен у этой группы пациентов.Мелатонин пролонгированного действия и Мелаксен, как правило, не показаны у пациентов с тяжелой хронической бессонницей вторичного генеза в связи с недостаточной эффективностью. Мелаксен эффективен у пациентов с циркадными нарушениями сна. Целесообразность применения мелатонина пролонгированного действия у этой группы пациентов сомнительна.

Full Text

М елатонин - как много в этом слове… Данная фраза постоянно всплывала в моей голове во время подготовки к написанию этого материала. Статей о мелатонине написано тысячи, обзоров - сотни, книг - десятки. Спектр мнений порой диамет- рально противоположный. Апологеты приписывают ему чудодейственные свойства и считают его чуть ли не эликсиром жизни. Критики говорят, мало что дока- зано, и эффект плацебо никто не отменял. В рамках данной статьи я выскажу собственное мне- ние о проблеме. Приверженцы доказательной медици- ны тут же могут обвинить меня в том, что факты нужно подтверждать источниками, а мнение эксперта - са- мый низкий уровень доказательности. Отчасти это правда, но, как я уже говорил, по мелатонину имеется широчайший разброс мнений, подкрепленный много- численными публикациями. В этой ситуации можно написать вполне «качественный» обзор с сотней ис- точников, подтверждающих то, что мелатонин эффек- тивен при раке груди и кишечника, обладает анти- эйджинговой активностью, регулирует иммунитет, по- могает при болезни Альцгеймера и излечивает бессон- ницу, при этом скромно умолчав еще о сотне источни- ков, которые четко не подтвердили данных эффектов мелатонина. Вал информации настолько велик, что практически для любого факта можно найти источники, которые описывают его если не совсем с противоположных сто- рон, то точно не совпадают во мнении. Вероятно по- этому на разных мировых конгрессах сейчас очень по- пулярные дискуссии типа «pro and con» (за и против): один докладчик специально готовит материал, кото- рый позитивно отражает какую-то тему, а второй - не- гативно. Все это основывается на тех или иных опубли- кованных источниках, а публика все это оценивает и делает свои выводы. Вот и в рамках этой статьи я постараюсь привести за и против применения мелатонина при бессоннице и циркадных расстройствах сна, а читателю представлю возможность сделать вывод о том, насколько ценен ме- латонин в лечении расстройств сна. Здесь я не буду касаться мелатонинергических пре- паратов типа Вальдоксана (агомелатина) и Розерема (рамелтеона) - это предмет отдельной публикации. Препараты мелатонина В настоящее время в России официально разрешены к применению два фармакологических препарата на основе мелатонина: Мелаксен (мелатонин короткого действия (3 мг)) и Циркадин (мелатонин пролонгиро- ванного действия (2 мг)). Фактически препараты со- держат одно и то же вещество, но у Мелаксена период полувыведения составляет около 1 ч, а у мелатонина пролонгированного действия - 3,5-4 ч. Это обусловле- но тем, что Мелаксен выпускается в обычных таблет- ках, а мелатонин пролонгированного действия - в таб- летках соответствующего действия. Согласно класси- фикации ВОЗ, эти препараты относятся к разной ана- томо-терапевтическо-химической классифика- ции (АТХ), связанной с данными рекомендациями ле- карственных средств. Показания к применению у Мелаксена согласно ин- струкции: при нарушениях сна в качестве снотворно- го средства, в качестве адаптогена для нормализации биологических ритмов. Показания к применению у мелатонина пролонгированного действия: кратковре- менное лечение первичной бессонницы, характери- зующейся плохим качеством сна у пациентов старше 55 лет (в качестве монотерапии). Прежде всего интересно проанализировать, почему у препаратов с одинаковым действующим веществом разные показания. Особенно меня заинтересовал во- прос узости показаний у мелатонина пролонгирован- ного действия. Почему только первичная бессонница и почему только у лиц старше 55 лет? Это очень неболь- шая группа пациентов. Первичная бессонница, осо- бенно при хронической инсомнии, - достаточно ред- кая патология. Если бессонница длится более месяца, то частота первичной инсомнии не превышает 20%, остальное - вторичные формы, обусловленные другой патологией. Кроме этого, чем старше становится чело- век, тем больше у него накопленных болезней и тем ре- же встречается первичная бессонница и чаще вторич- ные ее формы. Ответ я нашел в истории регистрации мелатонина пролонгированного действия, которая отражена в от- чете Европейского комитета по медицинским продук- там для использования у человека (CPMP, 2007, Proce- dure No. EMEA/H/C/695). Первичная заявка на регист- рацию была отозвана самой компанией-производите- лем в связи с тем, что CPMP указал основное возраже- ние: «Эффективность мелатонина пролонгированного действия при первичной инсомнии не была показана». И только после проведения дополнительных исследо- ваний и демонстрации эффективности мелатонина пролонгированного действия у селективной группы 50 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 9 | www.con-med.ru | пациентов старше 55 лет с первичной инсомнией пре- парат был разрешен к применению. Но и в этом случае у CPMP оставались определенные сомнения, обуслов- ленные невысокой эффективностью препарата даже в этой селективной группе. В целом положительный эф- фект отмечался только у 25% больных, получавших ме- латонин пролонгированного действия. В этой связи СPMP сделал следующий вывод: «Препарат дает не- большой эффект у относительно малого процента па- циентов». Почему же мелатонин пролонгированного действия оказался более эффективен у лиц старших возрастных групп? Известно, что с возрастом продукция эндоген- ного мелатонина уменьшается и, в частности, снижает- ся его продукция в ночное время. Фактически, повторяя физиологическую продукцию мелатонина ночью, ме- латонин пролонгированного действия обеспечивает заместительную терапию при дефиците данного гор- мона. Так как у пожилых продукция мелатонина ночью закономерно снижается, то понятно, почему замести- тельная терапия мелатонином пролонгированного действия у этой группы более эффективна. В то же вре- мя, если циркадная продукция эндогенного мелатони- на существенно не страдает, то эффективность мелато- нина пролонгированного действия может быть ниже. Не могу здесь не упомянуть одну цитату, которую я постоянно привожу в своих лекциях: «У здоровых доб- ровольцев экзогенный мелатонин улучшал сон только в том случае, если в момент его приема была снижена продукция эндогенного мелатонина. То есть мелато- нин «работал» как снотворное только в том случае, когда был нарушен циркадный ритм продукции эндо- генного мелатонина. Это показывает целесообраз- ность применения мелатонина при циркадных нару- шениях сна и его меньшую эффективность при нару- шениях сна другого генеза» [Wyatt JK. Sleep 2006; 29 (5): 609-18]. В этом свете важно упомянуть еще один аспект заме- стительной терапии: несмотря на несомненную поль- зу при дефицитных состояниях, она может нести и определенный риск. Потенциально продукция собст- венного мелатонина по принципу обратной биологи- ческой связи способна еще дальше снижаться. Про- блема подавления продукции эндогенных гормонов хорошо изучена на примере длительного использова- ния кортикостероидов, особенно пролонгированного действия. Что касается Мелаксена, мне не удалось обнаружить аналогичные мелатонину пролонгированного дей- ствия регистрационные файлы в доступной литерату- ре. Но мое личное впечатление, что как чисто снотвор- ный препарат при бессоннице он также весьма слаб. Более того, в связи с очень быстрой метаболизацией Мелаксен по определению не может обеспечить ни восьми-, ни шести-, ни даже четырехчасовой сон. При этом надо отметить, что прямых сравнительных иссле- дований мелатонина короткого и пролонгированного действия в отношении первичной бессонницы не про- водилось, поэтому однозначно сказать, что мелатонин пролонгированного действия эффективнее Мелаксе- на, нельзя. Нам достаточно часто приходится сталкиваться с си- туациями, когда пациенту с многолетней вторичной бессонницей, обусловленной психопатологией, пере- пробовавшему все мыслимые бензодиазепины, z-гип- нотики и антидепрессанты, рекомендуют еще и Мелак- сен, а последние годы - мелатонин пролонгированно- го действия. С моей точки зрения, это ошибка, которая в значительной мере еще и дискредитирует данные препараты, так как их снотворный эффект в целом не- высок и они не могут оказать серьезного влияния на тяжелую хроническую бессонницу, особенно связан- ную с психопатологическими состояниями. Таким образом, если мы говорим о собственно сно- творном действии Мелаксена и мелатонина пролонги- рованного действия, то область их применения весьма узка и ограничивается первичной бессонницей у лиц старших возрастных групп с потенциально нарушен- ной продукцией эндогенного мелатонина. Причем, ве- роятно, у этой группы мелатонин пролонгированного действия имеет определенное преимущество, так как профиль его высвобождения соответствует профилю секреции эндогенного мелатонина ночью. Мелаксен быстро метаболизируется и может положительно вли- ять только на фазу засыпания, но не поддержание сна. Циркадные расстройства сна Второй несомненно положительный эффект мелатонина - регулировка циркадных ритмов человека. Как раз этот аспект применения мелатонина, с моей точки зрения, существенно недооценивается. Думаю, что важность циркадных ритмов сна и бодрствования лучше всего продемонстрировать конкретным клини- ческим примером. Однажды во время командировки в Красноярск меня попросили проконсультировать 17-летнюю девушку, которая, со слов матери, страдала «чудовищной» бес- сонницей. Она уже несколько месяцев применяла ком- бинированную терапию снотворными, антидепрес- сантами и нейролептиками, которую ей прописали неврологи и психиатры. Последние месяцы начались расстройства психики, расцениваемые специалистами как возможный дебют эндогенного психического рас- стройства. Девушка, поступив в институт, начала самостоятель- ный образ жизни, который заключался в том, что в пятницу и субботу она ходила с друзьями в клуб и воз- вращалась домой в 5-6 утра, а потом отсыпалась до 15-17 ч в субботу и воскресенье. В ночь с воскресенья на понедельник она никак не могла заснуть и начина- ла дремать только под утро, а вставать надо было в 7:00, чтобы успеть на занятия в институт. В течение дня она употребляла до 10 чашек кофе или чая, чтобы не засыпать на лекциях. В будние дни девушка пыта- лась лечь спать в 22:00-23:00, но у нее не получалось заснуть, что в итоге и привело к приему разных препа- ратов со снотворным действием. Чем же страдала эта девушка? Фактически это был синдром смены часовых поясов, который она устраи- вала себе каждые выходные. Фактически еженедельно в выходные дни она совершала «трансатлантический пе- релет» со сменой 7-8-часовых поясов, а в рабочие дни возвращалась обратно! В западной литературе это рас- стройство еще называют социальным джетлагом, или бессонницей выходного дня. Как тут не получить тяже- лую бессонницу ночью и резкую сонливость днем! Три простые рекомендации позволили через 4 нед избавить ее от нарушений сна и отменить все снотвор- ные, антидепрессанты и нейролептики: Вставать и ложиться спать в течение всей недели в одно и то же время, т.е. фактически жестко соблю- дать режим сна и бодрствования. Полностью исключить из рациона питания кофеин- содержащие напитки. Принимать за 1 ч до сна 1 таблетку Мелаксена. А теперь давайте представим себе, сколько людей у нас страдают циркадными расстройствами. По дан- ным западных исследователей, социальный джетлаг отмечается приблизительно у 50% работающих жите- лей крупных городов («отсыпание» в выходные с вста- ванием на 2 ч и позже, чем в рабочие дни). Около 20% взрослого населения мегаполисов работают в сменном графике, что также приводит к циркадным расстрой- ствам сна, 10% всего населения - выраженные «совы», которые трудно засыпают и трудно просыпаются, и это тоже циркадное расстройство, называемое синдромом задержки фазы сна. Оно обусловлено тем, что эндогенный мелатонин начинает продуцировать поз- же, чем это необходимо. Часто летают и имеют истин- ный джетлаг 3% работающего населения. Конечно, ча- стично эти группы пересекаются между собой, но мож- но с уверенностью сказать, что больше 1/2 жителей крупных городов имеют расстройства сна, обуслов- ленные нарушением циркадного ритма. Как же помочь этим пациентам? Безусловно, надо на- чинать с банальных рекомендаций по гигиене сна у данных категорий пациентов. Если это социальный джетлаг, который происходит по вине самого челове- ка, то достаточно просто жестко задать время подъема и отхода ко сну в течение всей недели, и циркадные ритмы достаточно быстро войдут в норму. Если чело- век перелетает на другую сторону земного шара с раз- ницей в 12 ч, то для адаптации достаточно 2 нед, и он начинает жить по новому времени. В этом никакой ка- тастрофы нет, так как циркадные системы весьма ла- бильны и быстро адаптируются к новым условиях. Пе- рестройка на новое время циркадных систем человека происходит со скоростью приблизительно 1 часовой пояс в сутки. В нашем отделении мы разработали про- стую и эффективную «Программу здорового сна», ко- торая основывается именно на простых и эффектив- ных поведенческих рекомендациях, причем одной из наиболее важных является соблюдение режима сна и бодрствования. Но если человек все же хочет вести социальную жизнь вечером в пятницу и субботу и отоспаться в вы- ходные, если у него сменная работа или же он выра- женная «сова», то в этой ситуации мелатонин очень эф- фективен. В этом свете не побоюсь еще раз повторить приведенную выше цитату: «…мелатонин "работал" как снотворное только в том случае, когда был нару- шен циркадный ритм продукции эндогенного мелато- нина. Это показывает целесообразность применения мелатонина при циркадных нарушениях сна и его меньшую эффективность при нарушениях сна друго- го генеза». По моему глубокому убеждению, именно циркадные нарушения сна являются основным показанием к при- менению мелатонина, а это, напомню, встречается бо- лее чем у 50% всех пациентов, страдающих бессонни- цей в крупных городах. Дозировка достаточно проста. Мелаксен назначают за 1 ч до предполагаемого отхода ко сну на следующий день после произвольной или вы- нужденной смены режима сна и принимают в течение 3-4 дней. Это относится к бессоннице, обусловленной обычным или социальным джетлагом или сменным графиком работы. Повторные короткие курсы приема Мелаксена при нарушениях режима «сон-бодрствова- ние» могут назначаться без каких-либо ограничений. У выраженных «сов» (синдром задержки фазы сна), когда существует ежедневная проблема засыпания вечером и пробуждения утром, Мелаксен может на- значаться курсом на 1 мес за 1 ч до желаемого времени отхода ко сну. В одной из работ было показано, что та- кое курсовое лечение мелатонином привело к смеще- нию начала сна на более раннее время в среднем на 115 мин, пробуждение - на 106 мин [Oldani A. Neurore- port 1994; 6 (1): 132-4]. Что касается возможностей применения мелатони- на пролонгированного действия при циркадных на- рушениях сна, то прежде всего существует формаль- ное препятствие в виде отсутствия таких показаний в инструкции. Если строго не следовать инструкции и назначить мелатонин пролонгированного действия, например, для лечения джетлага, то тогда могут воз- никать неприятные для врача ситуации, одна из кото- рых в недавнем времени получила большую огласку. Известный политик оскорбил беременную журна- листку, а объяснение выглядело весьма экстравагант- но, что виной всему мелатонин пролонгированного действия: «В качестве побочных действий со сторо- ны центральной нервной системы являются такие последствия, как: раздражительность, возбуди- мость, утомляемость, бессонница, головокружение, плохое качество сна, психомоторная гиперактив- ность и агрессивное поведение». Мог, ведь, встать за- кономерный вопрос: а строго ли по показаниям был назначен этот препарат? Второй аспект - пролонгированное действие мела- тонина пролонгированного действия. Если при пер- вичной бессоннице с эндогенным дефицитом про- дукции мелатонина это несомненное благо, то при циркадных нарушениях это потенциально может иметь определенные нежелательные последствия. Ведь при циркадных расстройствах проблема не в аб- солютном снижении продукции мелатонина, а в том, что он продуцируется не в то время, когда это жела- тельно. Применяя короткодействующие препараты типа Мелаксена, мы только подстраиваем «биологи- ческие часы», чтобы человек быстрее заснул в желае- мое время. Далее экзогенный мелатонин быстро мета- болизируется, а работать продолжает уже собствен- ный эндогенный мелатонин, и человек спит совер- шенно физиологическим сном. Если же мы назначаем мелатонин пролонгированного действия, то мы фак- тически пытаемся заместить функцию организма, а это может приводить к снижению продукции собст- венного мелатонина. В заключение кратко суммируем информацию о применении препаратов мелатонина при бессоннице и циркадных нарушениях сна. Еще раз подчеркнем, что часть из них носит эмпирический характер и не подкреплена контролируемыми сравнительными ис- следованиями Мелаксена и мелатонина пролонгиро- ванного действия. Мелаксен и мелатонин пролонгированного дей- ствия могут быть эффективны у селективной группы пациентов старших возрастных групп с первичной бессонницей и потенциально сниженной эндоген- ной продукцией мелатонина. Мелатонин пролонги- рованного действия более предпочтителен у этой группы пациентов. Мелатонин пролонгированного действия и Мелак- сен, как правило, не показаны у пациентов с тяжелой хронической бессонницей вторичного генеза в связи с недостаточной эффективностью. Мелаксен эффективен у пациентов с циркадными нарушениями сна. Целесообразность применения ме- латонина пролонгированного действия у этой группы пациентов сомнительна.