Vozmozhnosti korrektsii kognitivnykh‌‌ rasstroystv pri komorbidnosti distsirkulyatornoy entsefalopatii i ozhireniya

Full Text

Ц ереброваскулярная патология в настоящее вре- мя занимает одну из лидирующих позиций в спектре неврологических расстройств [1-3]. Особенностью этих нарушений является достаточно длительный субклинический период, обусловленный постепенно формирующимся хроническим прогрес- сирующим нарушением мозгового кровообращения. На морфологическом уровне наблюдается постепен- ное формирование многоочагового или диффузного поражения вещества головного мозга, часто случайно обнаруживаемое при нейровизуализации в виде так на- зываемых немых лакунарных инфарктов, а также обла- стей поражения белого вещества головного мозга [4-6]. Согласно современным представлениям [2-4] основ- ными патогенетическими факторами развития подоб- ных изменений являются длительно существующая ар- териальная гипертензия (АГ), приводящая к развитию липогиалиноза (артериосклероза) или гипертониче- ской артериопатии, а также атерогенные поражения сосудистого русла. Подобные изменения приводят к церебральной ишемии в первую очередь в так называе- мых зонах смежного кровообращения, наиболее уязвимых в отношении церебральной ишемии. Чаще всего изменение магистрального кровотока и мелких пенетрирующих артерий приводит к ишемическому поражению зон смежного кровообращения между каротидным и вертебробазилярным бассейнами [4-6]. При нейровизуализации выявляют очаги лакунарных инфарктов в подкорковых ядрах, признаки лей- коареоза с преимущественным вовлечением перивент- рикулярной области и признаки церебральной атро- фии [5-7]. К основным факторам риска развития цереброваску- лярной патологии относят гиперлипидемию и разви- вающееся атеросклеротическое поражение головного мозга, АГ, сахарный диабет, а также ожирение. Факти- чески избыточная масса тела является независимым фактором риска развития атеросклероза и АГ [5, 8, 9], потенцируя риск церебральной ишемии [9-11]. По данным экспертов Всемирной организации здраво- охранения, в настоящее время наблюдается эпидемия ожирения [9, 11], в частности, в современном мире из- быточную массу тела имеют около 1,7 млрд человек, а по предварительным оценкам, к 2025 г. число лиц, страдающих избыточной массой тела, увеличится при- мерно в 2 раза. На функциональном уровне диффузное поражение - в первую очередь подкорковых ядер и глубинных структур белого вещества головного мозга - приводит к нарушению связей корковых и подкорковых структур головного мозга или «феномену разобщения», что ведет к дисфункции соответствующих контуров регуляции высших психических и двигательных функций [2-4, 7]. Клинически наблюдается спектр когнитивных, аффек- тивных и двигательных расстройств, характерных для дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ). При диффузном поражении головного мозга сосуди- стой этиологии когнитивные расстройства являются частым вариантом клинических проявлений текущего процесса. По данным разных авторов [2, 5, 12], призна- ки когнитивных расстройств выявляются уже на на- чальных этапах примерно у 30-90% пациентов, во многом определяя снижение качества жизни, касаясь сущности личности и ее функциональных возможно- стей. При этом необходимо учитывать субъективность жалоб пациента и стараться максимально объективи- зировать с помощью психометрических методик вы- раженность расстройств, что позволит избежать ги- пердиагностики ДЭ. Начальные проявления когнитивных нарушений (КН) обычно не замечаются пациентом или списы- ваются на утомляемость, клинически проявляясь спек- тром жалоб астенического круга. Объективно отме- чаются нейродинамические нарушения в виде сниже- ния концентрации и устойчивости внимания, умень- шается темп мыслительной деятельности, снижается объем оперативной памяти. Гнозис, речь, долговремен- ная память при этом сохранны [1-3]. В дальнейшем по мере прогрессирования заболевания психометриче- ские методы выявляют расстройства процессов плани- рования и организации интеллектуальной деятельно- сти, страдают функции абстрактного мышления в виде сложности процессов обобщения и вынесения сужде- ний, что затрудняет обучение и усвоение новой ин- формации, а также повседневную активность индиви- да, т.е. постепенно присоединяются регуляторные рас- стройства [2, 12]. На этом фоне расстройства памяти требуют от пациента компенсаторных действий в виде дополнительной записи информации. В связи с посте- пенным снижением критического отношения к своему состоянию все более актуальным становится сбор анамнеза у родственников. На более позднем этапе КН достигают степени де- менции, приводя к ограничению повседневной актив- ности и дееспособности. Наблюдаются нарушения операциональных функций в виде усугубляющихся расстройств памяти, мышления, праксиса и речи [2, 12], т.е. по мере прогрессирования заболевания от- мечается «кортикализация» когнитивного дефицита. Параллельно КН, а иногда и раньше них наблюдается патология аффективной сферы в виде расстройств де- прессивного и тревожного спектров, эмоциональной лабильности, склонности к длительной фиксации на собственных негативных переживаниях [13]. В частно- сти в ряде работ показано, что депрессивная симпто- матика у пациентов с ДЭ может наблюдаться в 70-80%, достигая клинически значимой депрессии в 25% случа- ев [1, 12]. На фоне прогрессирующего когнитивного сниже- ния спектр аффективных расстройств депрессивного и тревожного круга уступает место апатии в виде сни- жения побуждения к какой-либо активности, безразли- чия как к себе, так и к окружающий действительности [2, 12]. Таким образом, на начальном этапе в клинической картине ДЭ наблюдаются преимущественно когнитивные и аффективные расстройства, к которым в даль- нейшем, как хорошо известно из клинической практи- ки, присоединяются двигательные нарушения. На этом этапе основная задача терапии - попытаться макси- мально стабилизировать текущий процесс и компен- сировать существующие нарушения, что позволяет дольше сохранять дееспособность пациента в отличие от описанных ранее поздних стадий, характерных для деменции. Тактика терапии когнитивных и аффективных расстройств при ДЭ Стратегия коррекции когнитивных и аффективных расстройств при ДЭ на патогенетическом уровне за- ключается в предупреждении прогрессирования сосу- дистого поражения головного мозга. На симтоматиче- ском уровне - в компенсации когнитивного дефицита и уменьшении выраженности аффективных наруше- ний. Патогенетическая терапия включает в себя в первую очередь воздействие на корригируемые факторы рис- ка, такие как гиперлипидемия, АГ, сахарный диабет, ме- таболический синдром, гиподинамия [3, 10]. В частно- сти, было показано, что адекватная гипотензивная те- рапия позволяет снизить риск поражения белого веще- ства при АГ, а также отдалить время наступления де- менции [14, 15]. Коррекция гиперлипидемии позволяет замедлить развитие стеноза крупных артерий, тем самым снижая риск ишемических событий. Так, показано [16], что ста- тины позволяют снизить уровень холестерина и замед- ляют прогрессирование поражения белого вещества головного мозга. При выраженных признаках атеро- склеротического поражения мозгового сосудистого русла, а также в случае вторичной профилактики ин- сульта требуется назначение антиагрегантов. Также ак- тивно в клинической практике применяются препара- ты, улучшающие микроциркуляцию [2, 3, 12]. В коррекции КН и аффективных нарушений приме- няются препараты с разными механизмами действия. Это препараты, увеличивающие или модулирующие обмен нейромедиаторов, которые участвуют в регуля- ции когнитивных функций (глутаматергические, хо- линергические, моноаминергические). Так, для инги- биторов холинестеразы (ривастигмин, галантамин и др.) и модулятора глутаматных рецепторов (меман- тин) было показано влияние на уменьшение выражен- ности когнитивного дефицита в случае деменции, осо- бенно альцгеймеровского типа [5, 17]. При легких и умеренных когнитивных расстройствах ряд авторов отмечают эффективность агониста дофаминовых ре- цепторов и пресинаптических a2-адренорецепторов пирибедила [2, 3]. Активно применяются лекарственные средства, обладающие нейротрофическим и нейрометаболиче- ским действием, к ним относят разные пептидергиче- ские и аминокислотные препараты, такие как актове- гин, церебролизин, нейрометаболические - пираце- там, фенотропил и др. Еще одна группа лекарственных средств представле- на препаратами, влияющими на микроциркуляцию. К ним относят блокаторы кальциевых каналов - нимо- дипин, циннаризин, ингибиторы фосфодиэстеразы (пентоксифиллин). Ряд средств обладает несколькими эффектами, в частности, препараты экстракта листьев двулопастно- го гинкго билоба. К основным действующим биологи- чески активным компонентам этого растения относят флавоногликозиды (кверцетин, кемпферол, изорамне- тин) и терпенлактоны (гинколиды А, B, C и билобалид). Согласно данным исследований [8, 18, 19], препараты этого растения обладают вазодилататорным, антиагре- гантным, антиоксидантным, противовоспалительным эффектами, усиливают активность холинергической системы. Эти свойства предполагают множественное нейрофизиологическое действие в виде улучшения мозгового кровообращения путем расширения мелких артерий, повышения тонуса вен, улучшения реологи- ческих свойств крови, а следовательно, и микроцирку- ляции, снабжения мозговой ткани кислородом и глю- козой, повышения устойчивости к гипоксии. Как след- ствие, это должно приводить на клиническом уровне к улучшению памяти и внимания. Клиническое применение препаратов гинкго билоба дало противоречивые результаты. С одной стороны, ме- таанализ, основанный на множестве клинических ис- следований, показал, что в дозировке более 240 мг/сут препарат гинкго билоба у пациентов с развившейся де- менцией и легкими КН приводил к улучшению когни- тивных функций [20]. С другой - существует исследова- ние, в которое были включены пожилые люди в возрас- те от 72 до 96 лет без когнитивных расстройств и с уме- ренными КН, показавшее отсутствие влияния приема экстракта гинкго билоба на снижение риска развития болезни Альцгеймера и уменьшение темпов прогресси- рования КН по сравнению с плацебо [21]. Высказыва- лись предположения о том, что статистически значи- мое уменьшение риска болезни Альцгеймера возможно при приеме препаратов гинкго билоба более 4 лет. Таким образом, противоречивость данных требует дополнительных исследований возможности приме- нения препаратов гинкго билоба в клинической прак- тике при разных клинических состояниях, проявляю- щихся расстройствами когнитивных функций. Проведенная работа была направлена на изучение клинической эффективности применения препарата Витрум Мемори, содержащего 60 мг стандартизирован- ного экстракта гинкго билоба в дозировке 120 мг/сут, у пациентов с ДЭ I стадии и ожирением 1-й степени. Материал и методы Было проведено открытое исследование, одобренное локальным этическим комитетом, все участники исследования подписали информированное согласие. Были обследованы 30 стационарных пациентов с ожи- рением 1-й степени, ДЭ I стадии, предъявлявших жало- бы на нарушение когнитивных функций, при психо- метрическом обследовании которых выявлялись лег- кие и умеренные КН, не достигавшие степени демен- ции. Распределение по полу: 18 женщин и 12 мужчин. Средний возраст пациентов составил 48,5±10,5 года. До включения в исследование пациенты находились на ранее подобранной терапии дезагрегантами, препа- ратами калия и придерживались основного варианта стандартной диеты. Схема терапии была стабильной на протяжении 3 мес до начала и продолжалась в тече- ние всего периода исследования. На этом фоне к ранее разработанной схеме лечения добавлялся исследуе- мый препарат Витрум Мемори. Пациенты принимали Витрум Мемори в дозировке 60 мг 2 раза в день на про- тяжении 12 нед согласно официальной инструкции. Критерии включения: желание и возможность паци- ента находиться под наблюдением исследователя в течение предусмотренного протоколом исследования времени; легкие и умеренные КН на фоне ДЭ [3, 10]; ожирение 1-й степени; оценка по шкале Mini Mental State Examination (MMSE) более 24 баллов. Критерии исключения: отзыв пациентом информи- рованного согласия (пациент мог в любое время отка- заться от дальнейшего участия в клиническом исследо- вании по любой причине); наличие сахарного диабета, гипотиреоза, гиповитаминоза витамина В12 или фо- лиевой кислоты; почечная и печеночная недостаточ- ность; наличие сопутствующих тяжелых или неста- бильных других соматических заболеваний, клинически значимых других неврологических и психических нарушений, в том числе болезни Альцгеймера; балл по шкале MMSE<24, КН, достигшие степени деменции. Клиническое исследование проводилось согласно правилам Good Clinical Practice по специально разра- ботанному протоколу с использованием унифициро- ванных индивидуальных карт больных. Всем обследо- ванным для исключения выраженного когнитивного дефекта, достигавшего степени деменции, в качестве скринингового теста проводили опрос по MMSE. Ли- ца, набравшие менее 24 баллов, исключались на пред- варительном этапе. У включенных в исследование па- циентов средний балл по шкале MMSE составил 25,6±1,2 балла. Обследование проводили в трех точках: визит 1 - до начала терапии, визит 2 - 4-я неделя лечения и визит 3 - 12-я неделя лечения. Применялись клинические методы исследования соматического статуса, расчет индекса массы тела (ИМТ), нейропсихологическое об- следование с применением краткой шкалы оценки психического статуса (ММSE), Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA), шкалы ADAS- cog (подраздел оценки когнитивного статуса); для скрининговой оценки аффективной сферы использо- валась госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS). Исследование когнитивной сферы пациентов проводилось только в первой половине дня. Среди ин- струментальных методов исследования имели место измерение артериального давления (АД), оценка об- щего периферического сосудистого сопротивления, которая проводилась до начала терапии (0-й день) и на 12-й неделе лечения. Статистическая обработка осуществлялась с помо- щью программного пакета Statistica 6.0 c использова- нием описательной статистики, непараметрических методов анализа. Полученные результаты ИМТ в обследованной популяции составил 32,8±9,6, что соответствовало ожирению 1-й степени. До начала лечения обследованные пациенты предъявляли жало- бы на нарушение памяти, сложности концентрации внимания, быструю утомляемость. Результаты психо- метрических исследований по шкалам представлены в табл. 1. Средний показатель по шкале МоСА составил 25,6±2,6 балла, что соответствовало умеренным и лег- ким КН (см. табл. 1). Наблюдались преимущественно нейродинамические расстройства в виде снижения оперативной памяти и внимания (разделы «Память», «Внимание», «Отсроченное воспроизведение») на фо- не сохранных модальностей, характеризующих зри- тельно-пространственные функции, называние, речь, абстракцию, ориентацию. Аффективные нарушения по HADS не достигали кри- териев клинической значимости. В частности, по суб- шкале «Депрессия» средний балл составил 5,4±2,7, что находится в диапазоне нормальных значений. Выра- женность тревожных нарушений по субшкале «Трево- га» составила 8,2±3,7 балла, что соответствует субкли- ническому тревожному аффекту. Корреляционный анализ показал наличие статисти- чески значимых (p<0,05) обратных корреляций сред- ней силы между ИМТ и шкалами, характеризующими когнитивные функции, - MMSE (r=-0,73; p<0,05) и МоСА (r=-0,53; p<0,05), что говорит о нарастании КН с увеличением степени выраженности избыточной мас- сы тела. Дополнительный анализ когнитивных функций с помощью ADAS-cog (табл. 2) выявил преимуществен- ные нейродинамические расстройства в виде сниже- ния оперативной памяти и расстройств внимания. В частности, средний балл ошибки при запоминании и отсроченном воспроизведении 10 слов составил 3,0±1,1 и 2,5±1,4 балла соответственно. Средний балл ошибки при узнавании слов составил 3,1±1,9. Кроме того, отмечались нарушения по подшкалам, характе- ризующим функцию внимания. Так, средний балл по подшкале «Символы и цифры» составил 39,4±17,4, по подшкале «Обратный счет» - 5,6±1,3, «Корректурная проба» - 18,7±6,7. При этом не наблюдалось наруше- ний зрительно-пространственных функций и бег- лости речи. Таким образом, в обследованной популяции наблю- дались нейродинамические нарушения когнитивных функций, что является характерным для КН при ДЭ 1-й степени. Как видно из табл. 1 и 2, на фоне терапии Витрум Ме- мори через 4 нед от начала лечения отмечалось стати- стически значимое улучшение запоминания слов (средний балл ошибки снизился практически в 2 раза: с 3,0±1,1 до 1,5±1,0; p<0,001) и их удержания в памяти (средний балл ошибки отсроченного воспроизведе- ния уменьшился с 2,5±1,4 до 1,1±1,0; p<0,001), снизился также средний балл ошибки узнавания слов: с 3,1±1,9 до 0,7±0,7 (p<0,001). Эти данные говорят об улучшении параметров оперативной памяти и способности к со- хранению информации. Таблица 1. Динамика среднего балла когнитивных функций (по MoCA) и аффективных нарушений (по HADS) на фоне терапии Витрум Мемори Шкалы До лечения, баллы (M±m) 1 мес, баллы (M±m) 3 мес, баллы (M±m) HADS «тревога» 8,2±3,7 5,7±3,4* 5,8±3,4* HADS «депрессия» 5,4±2,7 4,9±2,8 4,7±3,1 МоСА 25,6±2,6 28,7±1,5* 29,1±1,5* Примечание. Различия по сравнению с исходным уровнем (до лечения) статистически значимы при *p<0,01 (критерий Вилкоксона для связанных групп). Таблица 2. Характеристика когнитивных функций по ADAS-cog на фоне терапии Витрум Мемори Разделы До лечения, баллы (M±m) 1 мес, баллы (M±m) 3 мес, баллы (M±m) Ошибки в запоминании 10 слов 3,0±1,1 1,5±1,0** 1,5±1,0** Ошибки в отсроченном воспроизведении 10 слов 2,5±1,4 1,0±1,0** 1,0±1,0** Ошибки в узнавании слов 3,1±1,9 0,7±0,7** 0,6±0,8** Символы и цифры 39,4±17,4 53,9±12,2** 54,1±13,3** Обратный счет 5,6±1,3 6,3±1,4* 6,3±1,4* Корректурная проба 18,7±6,7 24,8±5,4** 25,0±5,4** Беглость речи 28,9±5,4 31,7±6,9 31,5±6,9 Примечание. Различия по сравнению с исходным уровнем (до лечения) статистически значимы с *p<0,01; **p<0,001 (критерий Вилкоксона для связанных групп). Таблица 3. Динамика параметров сердечно-сосудистой системы на фоне терапии Витрум Мемори Параметры До лечения (M±m) 12-я неделя терапии (M±m) Среднее АД, мм рт. ст. 88,68±9,65 87,59±8,22 ЧСС, уд/мин 66,72±8,11 65,96±8,14 Сердечная деятельность Минутный объем, л/мин 4,88±0,73 4,91±0,64 Ударный объем, мл 74,86±17,24 75,46±14,21 Сосудистые показатели Диаметр артерии, см 0,39±0,04 0,40±0,02 Податливость сосудистой системы, мл/мм рт. ст. 1,94±0,39 1,87±0,28 Общее периферическое сосудистое сопротивление R, дин ¥ см-5 ¥ с 1473,68±221,99 1444,82±179,19 Примечание. ЧСС - частота сердечных сокращений. Кроме того, увеличилась продуктивность тестов, ха- рактеризующих внимание. В частности, средний балл по субшкале «Символы и цифры» возрос на 27% - с 39,4±17,4 до 53,9±12,2 (p<0,001), продуктивность кор- ректурной пробы возросла на 25% - с 18,7±6,7 до 24,8±5,4 балла (p<0,001) при уменьшении числа оши- бок во время выполнения тестов. Также увеличился на 11% средний балл по субшкале «Обратный счет» с 5,6±1,3 до 6,3±1,4 (p<0,01). Различия по подразделу «Беглость речи» были статистически незначимы. Отмечалось снижение до нормальных значений выраженности тревожных расстройств (с 8,2±3,7 до 5,7±3,4 балла). Дальнейшее обследование на 12-й неделе лечения по- казало стабильность достигнутых результатов по улуч- шению нейродинамических параметров когнитивных функций. Результаты инструментальных исследований параметров сердечно-сосудистой системы на фоне те- рапии Витрум Мемори представлены в табл. 3. На фоне терапии Витрум Мемори различия не до- стигали статистической значимости, однако к 12-й не- деле отмечалась тенденция к снижению общего пери- ферического сосудистого сопротивления, уменьше- нию среднего АД и увеличению таких параметров, как ударный и минутный объем сердца. Таким образом, проведенное открытое исследование эффективности и безопасности препарата экстракта гинкго билоба - Витрум Мемори в стандартной дози- ровке 120 мг в сутки у пациентов среднего возраста с легкими и умеренными КН и ожирением 1-й степени показало его эффективность в отношении нейродина- мических расстройств, проявляющихся нарушениями внимания и оперативной памяти, что соответствует данным ранее проведенных исследований у пациентов без избыточной массы тела [9, 10, 13, 21]. Более высокая эффективность терапии, полученная в нашей работе, обусловлена относительно молодым возрастом наших пациентов (48,5±10,5 года) и как следствие - большей функциональной гибкостью и пластичностью нейрональных структур мозга, а также его сосудистого русла. Эти результаты могут говорить о большей эффективности экстракта гинкго билоба в более молодом возрасте, однако требуют дальнейших клинических и нейрофизиологических исследований.

About the authors

A. R Bogdanov

T. B Feofanova

V. K Mazo

R. R Bogdanov

A. A Golubeva

References

Supplementary files