Vozmozhnost' rasshireniya primeneniya predstavitelya gruppy sartanov olmesartana v ambulatornoy praktike

Full Text

Р аспространенность артериальной гипертензии (АГ) среди населения велика и составляет 30-45% в общей популяции, прогрессивно увеличиваясь с возрастом [1]. Это означает, что на приеме у врача по- ликлиники по меньшей мере каждый второй пациент имеет АГ. Первоначально врач рекомендует пациенту меро- приятия по изменению образа жизни, затем осуществ- ляется выбор медикаментозной терапии. Что должен учитывать врач, выбирая препарат для лечения? В пер- вую очередь, это эффективность и профиль безопас- ности препарата. Основная цель терапии состоит в максимальном снижении риска развития осложнений АГ и защите органов-мишеней. Так же, как индивидуа- лен клинический профиль пациента, и лечение долж- но быть индивидуально. Заповедь М.Я.Мудрова «Лечить не болезнь, а больного» особенно актуальна сегодня, когда с увеличением продолжительности жизни паци- ента растет и число сопутствующих заболеваний. Согласно последним рекомендациям Европейского общества по изучению гипертонии (ESH) и Европей- ского общества кардиологов (ESC) 2013 г. в распоряже- нии врача имеется большое количество препаратов: диуретики, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). Рекомендации подтверждают, что все группы препара- тов могут использоваться для начальной и поддержи- вающей антигипертензивной терапии как в виде моно- терапии, так и в виде комбинаций. Однако некоторые классы лекарственных препаратов показали большую эффективность в определенных клинических ситуа- циях и при разных поражениях органов-мишеней. ИАПФ и БРА - наиболее широко применяемые клас- сы для лечения АГ. Это вполне объяснимо с точки зре- ния патогенеза АГ. Активация ренин-ангиотензин-аль- достероновой системы (РААС) - один из ключевых ме- ханизмов АГ, тесно связанный с эндотелиальной дис- функцией, атерогенезом, ремоделированием сердца и сосудов. Основным звеном, обеспечивающим практически все известные влияния РААС, является ангиотензин II (АТ II), реализующий свое действие посредством сти- муляции специфических рецепторов. АТ II участвует в процессах формирования гипертрофии левого желу- дочка, которая связана не только с увеличением массы миокарда, но и с накоплением внеклеточного коллаге- нового матрикса, что приводит к нарушению сначала релаксационной, а затем и глобальной сократитель- ной способности сердца [2]. АТ II может играть ключе- вую роль в процессах ремоделирования артерий, окси- дантного стресса и апоптоза. Он также принимает уча- стие в формировании и прогрессировании АГ, сердеч- ной недостаточности, атеросклеротического повреждения сосудов, диабетической и недиабетической неф- ропатии, ангиопатии при сахарном диабете (СД), бо- лезни Альцгеймера. При этом неблагоприятное влия- ние АТ II в отношении прогрессирования кардиоваску- лярных заболеваний осуществляется независимо от его вазопрессорного эффекта [3]. Соответственно, па- тогенетическое лечение АГ предполагает не только снижение артериального давления (АД), но и блокаду РААС, которая обеспечивается назначением препара- тов групп ИАПФ или БРА. Достаточно долгое время ИАПФ оставались более из- ученной группой препаратов по сравнению с сартана- ми. Но продолжающиеся многочисленные рандомизи- рованные клинические исследования (РКИ) значи- тельно расширили показания к применению БРА за по- следние годы. Так, если в рекомендациях ESC 2003 г. БРА были показаны при АГ, нефропатии при СД типа 2, диабетической микроальбуминурии (МАУ), гипертро- фии левого желудочка и непереносимости ИАПФ, то к настоящему времени в рекомендациях ESC 2013 г. эти показания дополнены хронической сердечной недо- статочностью, перенесенным инфарктом миокарда, фибрилляцией предсердий, метаболическим синдро- мом и СД [1]. Препараты группы БРА обеспечивают свое антиги- пертензивное действие независимо от активности РААС, пола и возраста пациентов, а также обладают очень хорошей переносимостью, сопоставимой с плацебо [3]. Олмесартан С точки зрения патогенеза уникальным механизмом связывания с АТ1-рецепторами обладает олмесартан. Препарат осуществляет контакт с двумя сайтами специфического рецептора, содержащего OH- и α-COOHгруппы, в то время как остальные представители класса сартанов обычно связываются исключительно с доме- ном рецептора, содержащим OH-группу. Такой меха- низм позволяет олмесартану реализовывать более про- лонгированное ингибирующее влияние в отношении прессорных эффектов АТ II, в том числе даже у нормо- тензивных пациентов, что отличает препарат от дру- гих представителей этого класса лекарственных средств [4]. Высокий и продолжительный уровень АТ- блокады обеспечивает 24-часовое действие, позволяю- щее принимать препарат 1 раз в сутки. Олмесартан обладает высокой антигипертензивной эффективностью в широком диапазоне суточных доз. Результаты метаанализа 47 рандомизированных иссле- дований, оценивавших антигипертензивное действие сартанов не только путем амбулаторного измерения АД, но и методом суточного мониторирования, показа- ли, что по эффективности снижения как систоличе- ского (САД), так и диастолического АД (ДАД) олмесартан превосходит все остальные БРА - лозартан, валсар- тан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан и эпросар- тан [5]. Результаты метаанализа РКИ, включавшего 7280 па- циентов, показали высокую гипотензивную актив- ность олмесартана при сравнении с другими предста- вителями этой группы [6]. Кроме того, отмечена ярко выраженная способ- ность олмесартана к сохранению физиологического суточного профиля АД. Олмесартан лучше других БРА снижает ночное САД и ДАД. В исследовании P.Smith и соавт. у 534 больных в течение 8 нед оценивалась ги- потензивная активность олмесартана медоксомила 20 мг, лозартана 50 мг, валсартана 80 мг и ирбесарта- на 150 мг/сут [7]. В результате среднее снижение АД было более выражено у пациентов, получавших олме- сартан, как в течение суток, так и в дневное, и ночное время, а также в ранние утренние, наиболее опасные осложнениями, часы (рис. 1). Это важное преимуще- ство, так как в настоящее время доказана прямая связь между повышением риска развития инсульта и повы- шенной суточной вариабельностью АД [8]. Олмесартан не метаболизируется системой цито- хрома Р-450, поэтому не взаимодействует с влияющи- ми на этот механизм такими препаратами, как амиода- рон, варфарин, статины, омепразол, ципрофлоксацин, кларитромицин, глюкокортикоиды и др. Концепция лечения АГ на современном этапе наряду с достижением целевого АД включает защиту органов- мишеней, поэтому при выборе антигипертензивных препаратов (АГП) всегда следует отдавать предпочте- ние тем из них, которые обеспечивают максимальное органопротективное действие. Анализ данных РКИ по- казывает, что протеинурия является предиктором не- благоприятных почечных и сердечно-сосудистых со- бытий [9, 10]. Блокаторы РААС эффективнее умень- шают альбуминурию, чем другие АГП [11], а также эф- фективно предотвращают первое появление МАУ [12]. Сартаны признаны в качестве ведущей группы рено- протекторных препаратов экспертами ведущих неф- рологических ассоциаций мира (в первую очередь Na- tional Kidney Foundation, США, 2010), они рекомен- дуются к применению, начиная с ранних этапов (МАУ), вплоть до развернутых стадий хронической болезни почек - II-III и в части случаев IV стадии. Олмесартан занимает в этом ряду особое место. Нефропротективное действие олмесартана подтвер- дили результаты клинического исследования ROAD- MAP (Randomised Olmesartan And Diabetes MicroAlbu- minuria Prevention), опубликованные в 2011 г. [13]. Ис- следование было рандомизированным двойным сле- пым, включало 4447 больных СД типа 2 без МАУ, т.е. на самых ранних этапах нефропатии. Предыдущие иссле- дования (RENAAL, IRMA, IDNT) проводились на фоне уже имеющейся альбуминурии или выраженной диа- бетической нефропатии. Пациентам, получавшим Рис. 1. Сравнительная эффективность олмесартана и других БРА по данным суточного мониторирования АД. стандартное лечение, добавляли к терапии олмесартан в дозе 40 мг/сут или плацебо. Планировалось достиже- ние целевого (на тот период времени) уровня АД<130/80 мм рт. ст. (ниже, чем в современных реко- мендациях). Первичной конечной точкой исследова- ния было время до первого появления МАУ. Период на- блюдения продолжался до 4 лет. Олмесартан показал хорошее антигипертензивное действие: целевой уро- вень АД был достигнут у 80% больных, получавших ол- месартан. Частота развития МАУ в группе олмесартана оказалась на 23% ниже (р=0,01), чем в группе плацебо (рис. 2). При этом данный эффект препарата значимо не зависел от исходных уровней АД, степени компен- сации СД и исходного состояния функции почек. Ол- месартан показал очень хорошую переносимость. Дискутабельной оставалась выявленная в группе ол- месартана несколько более высокая в сравнении с группой плацебо частота сердечно-сосудистых конеч- ных точек: 4,3% у больных, принимавших олмесартан, и 4,2% у больных в группе плацебо [14]. Исследователи связывают данный результат с наличием в группе олме- сартана более тяжелых больных, а также с чрезмерным снижением АД (менее 120 мм рт. ст.) в группе пациен- тов с ишемической болезнью сердца. Согласно гипоте- зе J-образной связи преимущества от снижения САД или ДАД до явно низких значений меньше, чем от их снижения до средних значений. По-видимому, суще- ствует некое пороговое значение АД, ниже которого выживаемость ухудшается в связи с ухудшением орган- ного кровотока [15]. Недавно проведенный метаанализ 18 исследований показал, что избыточное снижение АД устойчиво влияет на смертность, и данный эффект не зависит от получаемого препарата (ИАПФ, диуретик или β-адреноблокатор) [15]. Таким образом, исследование ROADMAP показало значимое снижение частоты впервые возникшей МАУ у больных СД на фоне более интенсивной терапии. По завершении ROADMAP пациентам было предложено продолжить участие в наблюдательном (обсервацион- ном) исследовании ROADMAP OFU (Randomised Olme- sartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention - Оb- servational Follow Upstudy), целью которого было опре- делить, является ли успех лечения препаратом группы БРА олмесартаном в плане предотвращения развития МАУ длительным. Исследователи ввели понятие «на- следуемого» эффекта, т.е. сохраняющегося после отме- ны препарата (больной не получает препарат в данный момент, но получал его в прошлом). В исследование были включены 1758 пациентов (группа плацебо и группа, которая в исследовании ROADMAP получала олмесартан). Пациенты, ранее участвующие в исследо- вании ROADMAP, получали стандартную медицинскую помощь и лечение, назначаемое лечащим врачом. Рис. 2. Появление МАУ у больных СД в группе олмесартана и плацебо - исследование ROADMAP. Кумулятивная пропорция больных с МАУ 0,3 0,25 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 -2 Часы после приема 0,2 23% -4 САД, мм рт. ст. -6 -8 -10 -12 -14 -16 -18 Раннее утро Олмесартан 20 мг Лозартан 50 мг Ирбесартан 150 мг 0,1 0,05 0 3 6 12 18 24 30 36 42 48 Время, мес Плацебо Определены конечные точки: возникновение МАУ, контроль АД, сердечно-сосудистые и почечные ослож- нения. Данные показатели исследовались в течение продолжительного периода времени наблюдения, ко- торый составил в среднем 3,3 года (до 6-7 лет). За пе- риод наблюдения в исследовании ROADMAP OFU САД увеличилось до средних значений 135 мм рт. ст. в двух группах. Предотвращение развития МАУ, сохраняю- щееся даже после отмены олмесартана, способствова- ло уменьшению сердечно-сосудистых событий. Паци- енты, у которых развилась МАУ, в исследовании ROAD- MAP имели более высокую частоту сердечно-сосуди- стых и цереброваскулярных событий (относительный риск - ОР 1,77; доверительный интервал - ДИ 1,03-3,03; р=0,039) [13]. Диабетическая ретинопатия была значительно меньше в группе олмесартана: 8 (0,9%) и 23 (2,6%), ОР 0,34; ДИ 0,15-0,78 (р=0,011) либо ОР 0,34; ДИ 0,15-0,78 (р=0,011), а уровень МАУ численно уменьшался. Снизилось число госпитализаций в связи с застойной сердечной недостаточностью: 3 (0,3%) и 12 (1,4%), ОР 0,23; ДИ 0,06-0,85 (р=0,027), и была тенденция к снижению сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий: олмесартан против плацебо - 73 (8,3%) и 86 (9,8%) больных. Семь (0,8%) случаев смерти (из них 2 - сосу- дистые события) было зарегистрировано в группе пла- цебо по сравнению с тремя (0,3%) - несосудистые со- бытия - в группе олмесартана [16]. Исследователи сде- лали выводы, что блокада РААС препаратом олмесар- тан может вызвать устойчивое сокращение микро- и макрососудистых осложнений, даже после отмены препарата (эффект «наследия»). В отношении олмесар- тана 40 мг до 3,2 года наблюдали снижение макрососу- дистых осложнений (инсульта и застойной сердечной недостаточности), а также снижение микрососуди- стых событий (возникновение диабетической ретино- патии) и уменьшение МАУ. Эти результаты фиксирова- лись в течение длительного времени именно в группе олмесартана, хотя использование блокирующих РААС препаратов было сопоставимо в группах в течение пе- риода наблюдения. Также сделан вывод, что развитие МАУ является маркером будущих сердечно-сосудистых событий [13]. На сегодняшний день АГ рассматривается как фактор риска деменции любой этиологии. В крупных эпиде- миологических исследованиях (Framingham, EVA Got- henburg, Honolulu-Asia Aging Study) была показана роль АГ в формировании деменции [16-18]. Наблюдается прямая связь между уровнем АД в 50 лет и состоянием мышления в 70 лет: чем ниже АД, тем лучше когнитив- ная функция [18]. По данным эпидемиологического популяционного исследования Научного центра пси- хического здоровья РАМН, 4,5% населения Москвы в возрасте старше 60 лет страдают деменцией, причем в 1/2 случаев заболевание впервые выявлено уже в тяже- лой стадии [19, 20]. Для практикующего врача важно знать, что в своем развитии сосудистые когнитивные нарушения проходят стадии от клинически бессимп- томных и умеренных сосудистых поражений головно- го мозга до тяжелой клинически выраженной сосуди- стой деменции. И именно действия врачей первичного звена могут повлиять на прогноз развития деменции: выявления ранних форм и своевременного адекватно- го лечения сердечно-сосудистой патологии, в первую очередь АГ, часто вполне достаточно, чтобы выражен- ность когнитивных нарушений у пациента значитель- но уменьшилась, а деменция никогда не наступила [19]. Учитывая результаты исследований, лидерами среди современных АГП в лечении нарушений когнитивной функции признаны БРА, способные значимо замедлять прогрессирование нарушений когнитивной деятель- ности и развитие деменции. Существует гипотеза A.Fo- urnier и соавт., подтвержденная в ряде экспериментов, Рис. 3. Влияние олмесартана 20-40 мг в день и атенолола 50-100 мг в день на структуру артерий резистивного типа у больных АГ. что стимуляция АТ2-рецепторов способствует образо- ванию коллатералей и повышает устойчивость нейро- нов к аноксии при ишемии мозга [21]. К препаратам, повышающим концентрацию АТ II в крови, относятся БРА, диуретики, антагонисты кальция. Исследование LIFE доказало преимущества БРА в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с β-адреноблокаторами. По данным этого исследования, при одинаковом снижении АД лозартан уменьшает риск развития инсульта на 25%, а всех сердечно-сосу- дистых заболеваний - на 13% эффективнее, чем атено- лол [22]. Олмесартан, обладающий уникальным меха- низмом связывания с АТ1-рецепторами АТ II, по-види- мому, должен оказывать не меньший эффект. И дей- ствительно, изучение влияния АГП, относящихся к раз- ным классам, в условиях in vivo показало, что только при применении олмесартана (БРА, который не тор- мозит активность АПФ, а препятствует связыванию AТ II с рецепторами) в дозах, которые значительно ниже гипотензивных, наблюдается положительное влияние на когнитивную функцию [23-25]. Процессы локального и системного воспаления иг- рают важную роль как в прогрессировании атероге- неза, так и в целом в течении и развитии неинфек- ционных заболеваний. Прогностическое значение терапии таких заболеваний, как АГ, ишемическая бо- лезнь сердца, инфаркт миокарда, связано с влиянием на процессы воспаления [26]. Олмесартан обладает уникальными плейотропными эффектами, к которым относится влияние на маркеры воспаления и эндоте- лиальную дисфункцию. Согласно результатам иссле- дования EUTOPIA, уже через 12 нед терапии олмесар- таном в дозе 20 мг/сут происходило значительное снижение концентрации маркеров воспаления: С-реактивного протеина, фактора некроза опухоли α, интерлейкина-6 и моноцитарного хемоаттрактантного белка [27]. В исследовании VIOS (Vascular Improve- ment with Olmesartan medoxomil Study) олмесартан достоверно улучшал соотношение «стенка/просвет сосуда» вследствие уменьшения толщины комплекса интима-медиа до практически нормальных показа- телей, чего не отмечалось в группе лечения атеноло- лом (рис. 3) [28]. Исследование MORE подтвердило уменьшение толщины комплекса интима-медиа и объема крупных атером сонных артерий на фоне двухлетней терапии олмесартаном. Согласно современным рекомендациям, комбини- рованная терапия уже на старте лечения требуется всем пациентам высокого и очень высокого риска, а также всем пациентам низкого и среднего риска при неэффективности монотерапии. Олмесартан может комбинироваться практически с любыми другими АГП, рациональной и хорошо себя зарекомендовавшей в РКИ считается комбинация с диуретиками или антаго- нистами кальция [29]. Подбор АГП в современных условиях - задача и лег- кая, и сложная одновременно. С одной стороны, меди- цина располагает множеством эффективных АГП, за- частую не уступающих друг другу по силе гипотензив- ного действия. С другой же стороны, сложность со- стоит в индивидуальном подборе конкретных препа- ратов для пациента с учетом его сопутствующих забо- леваний, индивидуальных особенностей и предпочте- ний. Подобранная терапия должна не только эффек- тивно контролировать АД, но и обеспечивать макси- мальную защиту органов-мишеней, быть удобной в применении, не вызывать побочных эффектов. Пред- ставитель группы БРА олмесартан является эффектив- ным, хорошо переносимым препаратом, сохраняю- щим свое действие на протяжении 24 ч, что позволяет назначать его 1 раз в сутки. Улучшая показатели суточ- ной вариабельности АД, препарат обеспечивает про- филактику инсульта. Уникально его нефропротектив- ное действие, особенно эффект «наследования» - со- храняющееся положительное действие на микро- и макроциркуляцию даже после отмены препарата в течение длительного времени - до трех лет. Органо- протективные свойства препарата позволяют замед- лить прогрессирование АГ и улучшить прогноз паци- ентов с АГ. Положительное влияние на когнитивные функции, удобство применения, хорошая переноси- мость способствуют улучшению качества жизни паци- ентов и повышению комплаентности.

About the authors

I. I Chukaeva

M. V Solov'eva

N. V Orlova

Ya. G Spiryakina

References

Supplementary files