Antibacterial therapy and prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease

Full Text

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения ввиду широкой распространенности с отчетливой тенден- цией к увеличению числа больных и роста смертности. Так, по данным эпидемиологических исследований, ХОБЛ страдают 4-15% взрослого населения развитых стран [1-4], а ежегодное число умерших достигает 3 млн человек [5]. Кроме всего прочего, ХОБЛ является лидером по величине расходов на ведение больных среди всех заболеваний органов дыхания. Так, в США ежегодные расходы здравоохранения на лечение боль- ных ХОБЛ в 2002 г. составили 18 млрд дол. США, а об- щий экономический ущерб от заболевания превысил 32 млрд дол. США [6]. Обострения болезни Важнейшим фактором, определяющим темпы прогрессирования бронхиальной обструкции, а также ка- чество жизни пациентов с ХОБЛ и величину экономи- ческих затрат, является частота обострений заболева- ния [7-9]. Лица с ХОБЛ переносят от 1 до 4 обострений и более в течение года, при этом в более чем 1/2 случа- ев требуется лечение в условиях стационара. Стоит от- метить, что риск смертности среди пациентов с обост- рением ХОБЛ, требующих госпитализации, выше по сравнению с амбулаторными больными и увеличива- ется в случае частых повторных обострений [10-11]. Так, в исследовании J.Soler-Cataluña и соавт. (2005 г.) от- мечено, что частые обострения заболевания являются важным прогностическим показателем неблагопри- ятного прогноза. Наибольший риск летального исхода наблюдается у пациентов, переносящих 3 обострения ХОБЛ и более в течение года [11]. Частые обострения сопровождаются длительным ухудшением вентиля- ционной и газообменной функции легких [12]. Говоря об экономической составляющей, необходимо отме- тить, что именно обострение «забирает» порядка 60% затрат на ведение пациентов с ХОБЛ [13]. Таким обра- зом, предотвращение/снижение частоты обострений является одним из основных направлений в програм- ме ведения лиц с ХОБЛ и позволяет влиять на качество жизни пациентов и их долгосрочный прогноз [1-2]. Под обострением ХОБЛ понимают ухудшение в со- стоянии пациента, возникающее остро, сопровождаю- щееся усилением кашля, увеличением объема отделяе- мой мокроты и/или изменением ее цвета, появлени- ем/нарастанием одышки, которое выходит за рамки ежедневных колебаний и является основанием для мо- дификации терапии [1-2, 14]. Причины В патогенезе обострений ХОБЛ выделяют инфекционные и неинфекционные факторы. К числу неин- фекционных причин (~20%) обострения ХОБЛ отно- сят: невыполнение врачебных предписаний (низкая ком- плаентность пациентов); воздействие аэрополлютантов (нахождение в рай- онах с загрязнением воздуха); декомпенсация сопутствующих заболеваний внут- ренних органов; ятрогении (неадекватное использование седативных препаратов, b-адреноблокаторов); травмы грудной клетки; тромбоэмболия ветвей легочной артерии. Однако подавляющее число обострений ХОБЛ (75-80%) имеет инфекционную природу, из них по- рядка 50% вызывают бактериальные патогены и 30% - вирусы. Доминирующими микроорганизмами при бактериологическом исследовании образцов мокроты (бронхиального секрета) у больных, переносящих об- острение ХОБЛ, являются Haemophilus influenzae, а так- же Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis [15-17]. Реже выделяются Haemophilus parainfluenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и пред- ставителей семейства Enterobacteriaceae. Удельный вес Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae в раз- витии обострений составляет порядка 5% [18], однако точная распространенность данных инфекций не- известна ввиду трудностей диагностики. До 30% случа- ев обострений ХОБЛ имеют вирусную природу (табл. 1) [16, 19]. Результаты исследований свидетельствуют, что сте- пень тяжести ХОБЛ корреспондирует с типом возбуди- теля [20-21]. Так, у пациентов с ХОБЛ легкого, сренетя- желого течения обострение чаще всего обусловлено S. pneumoniae по мере прогрессирования болезни (сни- жение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду ОФВ1, частые обострения) выявляют H. influenzae, M. catarrhalis и Enterobacteriaceae. В случае тяжелого обострения нередко обнаруживают P. aeruginosa. Факто- рами риска синегнойной инфекции являются: выра- женная бронхиальная обструкция (ОФВ1<30%); брон- хоэктатическая болезнь; хроническое гнойное отде- ляемое; предшествующее выделение P. aeruginosa из мокроты; частое применение антибиотиков ( 4 курсов в течение года) [2, 14]. Критерии Классическими признаками, характеризующими обострение заболевания, являются критерии, предложен- ные N.Anthonisen и соавт. [22]: появление или усиление Таблица 1. Значение микроорганизмов в обострении ХОБЛ [16] Микроорганизм Частота обнаружения,% H. influenzae 20-30 S. pneumoniae 10-15 M. catarrhalis 10-15 P. aeruginosa 5-10 Enterobacteriaceae Редко H. parainfluenzae Редко S. aureus Редко Chlamydophila pneumoniae 3-5 M. pneumoniae 1-2 Вирусы Риновирусы 20-25 Вирусы парагриппа 5-10 Вирусы гриппа 5-10 Респираторно-синцитиальный вирус 5-10 Коронаровирусы 5-10 Аденовирусная инфекциия 3-5 Человеческий метапневмовирус 3-5 одышки; увеличение объема отделяемой мокроты и усиление гнойности мокроты. Наличие всех трех ука- занных критериев описывается как 1-й тип, двух из них - как 2-й тип, одного - как 3-й тип обострения за- болевания. Терапевтические возможности Назначение антибактериальных препаратов оправдано у пациентов с 1-м типом обострения ХОБЛ, так как в данном случае наиболее вероятна инфекционная природа обострения [1-2, 14]. Кроме того, показания- ми к назначению антимикробной терапии являются 2- й тип обострения ХОБЛ (при наличии гнойной мокро- ты), а также тяжелое обострение (т.е. сопровождаемое признаками острой дыхательной недостаточности). В последние годы появляются свидетельства того, что использование биологических маркеров воспалитель- ного ответа может с успехом использоваться для реше- ния о назначении антибиотиков при обострении ХОБЛ. Так, повышение уровня С-реактивного белка бо- лее 10-15 мг/л при обострении ХОБЛ является чув- ствительным признаком бактериальной инфекции [2]. В настоящее время предлагается следующий подход [2, 14, 23] к назначению антибиотиков у больных, пере- носящих инфекционное обострение ХОБЛ. Антибио- тиками выбора у пациентов с легким и среднетяжелым обострением ХОБЛ без факторов риска (менее 2 об- острений заболевания в течение года, возраст до 65 лет, отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний, умеренные нарушения бронхиальной проходимости - ОФВ1 50% от должных значений) являются амоксицил- лин, «современные» макролиды (азитромицин, кларит- ромицин), цефуроксима аксетил, цефиксим. У больных с тяжелой ХОБЛ и/или при наличии фак- торов риска (возраст 65 лет, сопутствующие сердечно- сосудистые заболевания, частые обострения 2 раз в год) рекомендуется применение респираторных фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) или ингибиторозащищенных пени- циллинов (амоксициллин/клавуланат). Присутствие же факторов риска синегнойной ин- фекции (ОФВ1<30% от должных значений, хрониче- ское отделение гнойной мокроты, наличие бронхоэк- тазов, предшествующее выделение P. aeruginosa из мок- роты) определяет выбор в пользу левофлоксацина в дозе 750 мг/сут или ципрофлоксацина. Одним из важных факторов развития обострений ХОБЛ является вирусная инфекция. Доказано, что вак- цинация противогриппозными вакцинами способна снизить частоту тяжелых обостре- ний ХОБЛ [24]. Таким образом, еже- годная вакцинация противогрип- позными вакцинами должна про- водиться всем пациентам, страдаю- щим ХОБЛ. Использование 23-валентной пневмококковой вакцины позво- ляет снизить частоту обострений ХОБЛ и развитие внебольничной пневмонии [25], в этой связи вакци- нация рекомендована пациентам старших возрастных групп (>65 лет) и больным с тяжелой ХОБЛ (ОФВ1<40%) вне зависимости от возраста. В исследовании A.Furumo- to и соавт. (2008 г.) было показано, что применение комбинированной вакцинации с использованием 23- валентной пневмококковой вакци- ны и вакцины против гриппа до- стоверно снижает частоту обостре- ний (р=0,022) у пациентов с ХОБЛ по сравнению с моновакцинацией против гриппа [26]. В отношении профилактическо- го применения антибиотикотера- пии с целью уменьшения частоты и выраженности обострений ХОБЛ до настоящего времени не утихают дискуссии. В ряде исследований бы- ла доказана эффективность химио- профилактики, показаны целевые группы (пациенты с частыми обост- рениями более 4 раз в год) [27-28], однако в других действенность дан- ного метода подвергается серьезно- му сомнению [29-30]. Стоит заме- тить, что указанные исследования проводились достаточно давно, и, возможно, дальнейшие исследова- ния позволят определить целевые группы и показания для химиопро- филактики обострений ХОБЛ. Так, в недавно проведенном исследова- нии, включившем 1142 пациента с ХОБЛ при ежедневном приеме азитромицина 250 мг/сут в течение 1 года, отмечалось снижение часто- ты обострений [31]. Однако пока эксперты программы GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) не рекомендуют широкое профилактическое использование антибиотиков при ХОБЛ [1]. В настоящее время пристальное внимание в программах ведения больных с частыми инфекционными обострениями ХОБЛ уделяется бак- териальным лизатам. Интерес к дан- ным препаратам связан в том числе с новыми формами, получаемыми с помощью механического лизиса. При механическом лизисе происхо- дит разрушение бактериальной кле- точной стенки путем воздействия высокого давления, без присутствия химических веществ, растворяющих антигенные структуры. В бактериальном лизате, получен- ном механическим лизисом, сохра- няются поверхностные антигены фрагментов клеточной стенки, стимулирующие как неспецифиче- ский, так и специфический имму- нитет; крупнодисперсные антигены сохранены и лучше распознаются иммунной системой. Таким обра- зом, бактериальные лизаты, полу- ченные при помощи механическо- го лизиса, имеют высокий иммуно- генный потенциал, подтвержденый клиническими исследованиями. В настоящее время опубликован целый ряд исследований, показав- ших профилактическую эффектив- ность бактериальных лизатов при ХОБЛ. Так, в рамках открытого на- блюдательного исследования [32] оценивалась эффективность пре- парата Исмиген® (в состав которо- го входят бактериальные лизаты 13 штаммов микроорганизмов - 6 се- ротипов S. pneumoniaе, H. influ- enzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsi- ella ozaenae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridians, S. aureus, Neis- seria catarrhalis) у пациентов, стра- дающих ХОБЛ. Период наблюдения за больными составил 2 года. В ис- следование были включены 57 па- циентов старше 75 лет, которые не получали профилактической тера- пии в 1-й год наблюдения, напро- тив, на следующий год те же самые пациенты получали Исмиген® в со- ответствии со стандартным режи- мом лечения. Было установлено, что профи- лактический прием препарата со- провождался снижением частоты обострений на 60% по сравнению с контрольным периодом. Кроме то- го, абсолютное количество дней антибиотикотерапии по поводу об- острений ХОБЛ снизилось с 496 во время контрольного периода до 247 во время лечения [32]. Клинико- экономический анализ показал, что Таблица 2. Наиболее вероятные возбудители обострения с учетом тяжести течения ХОБЛ и направления антибактериальной терапии [2] Тяжесть течения ХОБЛ ОФВ1, % Наиболее частые микроорганизмы Выбор антибактериальных препаратов ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения, без факторов риска >50 H. influenzaeM. catarrhalisS. pneumoniaeC. pneumoniaeM. pneumoniae Амоксициллин, макролиды (азитромицин, кларитромицин), цефуроксима аксетил, цефиксим ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения, c факторами риска* >50 H. influenzaeM. catarrhalis Пенициллинрезистентные S. pneumoniae Амоксициллин/клавуланат, респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, гемифлоксацин, моксифлоксацин) ХОБЛ тяжелого течения 30-50% H. influenzaeM. catarrhalis Пенициллинрезистентные S. pneumoniaeЭнтеробактерии, грамотрицательные ХОБЛ крайне тяжелого течения <30 H. influenzae пенициллинрезистентныеS. pneumoniae Энтеробактерии, грамотрицательныеP. aeruginosa** Левофлоксацин, ципрофлоксацин и другие препараты с антисинегнойной активностью *Факторы риска: возраст 65 лет, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, частые обострения ( 2 в год). **Предикторы инфекции P. aeruginosa: частые курсы антибиотиков (>4 за последний год), ОФВ1<30%, выделение P. aeruginosa в предыдущие обострения, частые курсы системных глюкокортикостероидов (>10 мг преднизолона в последние 2 нед), бронхоэктазы. добавление к фармакотерапии больного ХОБЛ препа- рата Исмиген® сопровождается и экономическими преимуществами за счет снижения частоты обостре- ний и уменьшения времени приема антибиотика. В исследовании Cazzola и соавт. (2006 г.) была прове- дена оценка продолжительности и степени тяжести обострений ХОБЛ. В группе, получавшей Исмиген®, средняя продолжительность обострения составила 10,6 дня, в группе, получавшей плацебо, - 15,8 дня (р<0,05). Таким образом, было показано, что примене- ние Исмигена характеризуется снижением длительно- сти обострений ХОБЛ на 34% по сравнению с плацебо [33]. Также было установлено, что общее число дней госпитализации было на 50% ниже в группе больных, получающих Исмиген®, что обеспечивает очевидные экономические преимущества его профилактического применения. В настоящее время опубликованы резуль- таты метаанализа [34], которые указывают на суще- ствование положительной тенденции, связанной со снижением частоты обострений, при применении бак- териального лизата (Исмиген®) у пациентов с ХОБЛ.

About the authors

A. A Zaytsev

Email: a-zaicev@yandex.ru

A. I Sinopalnikov

References

Supplementary files