Effektivnost' primeneniya IAPF u bol'nykh s IBS i AG, osnovannaya na printsipakh dokazatel'noy meditsiny (fokus na zofenopril)

Full Text

И шемическая болезнь сердца (ИБС) и ее ослож- нения остаются основной причиной сердечно- сосудистой смертности и в странах Европейского союза составляют более 1,9 млн смертей в год. Смертность от болезней кровообращения в Россий- ской Федерации в 2006 г. составила 56,5% в общей структуре смертности. Из них около 1/2 приходится на смертность от ИБС [1]. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой си- стемы (РААС) рассматривается как основное ключевое звено в патогенезе сердечно-сосудистого континуума, а этапы континуума предопределяют поражение орга- нов-мишеней (ПОМ). При этом развиваются эндотели- альная дисфункция (ЭД) сосудов, артериальная гипер- тензия (АГ), стабильная ИБС, инфаркт миокарда (ИМ), мозговой инсульт, вплоть до терминального ПОМ с формированием сердечно-сосудистой и почечной не- достаточности. Гиперактивность РААС способствует ремоделирова- нию сердечно-сосудистой системы (ССС) и прогресси- рованию любого из кардиоваскулярных заболеваний, в первую очередь - ИБС. По статистике в Европе ИБС и инсульт головного мозга определяют 90% всех заболеваний ССС [1]. АГ и ИБС Еще в XX в. клиницисты отмечали, что у одного и того же пациента одновременно могут наблюдаться два заболевания: АГ и ИБС. Между ними существует как прямая, так и непрямая причинная связь. С одной сто- роны, АГ напрямую способствует прогрессированию атеросклеротического поражения коронарных арте- рий, с другой - неблагоприятное влияние АГ опосреду- ется через развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Подобная ситуация хорошо иллюстрируется словами А.Л.Мясникова: «...в общебиологическом, эпи- демиологическом, этиологическом отношении обе формы (гипертоническая болезнь и атеросклероз) на- столько близки друг другу, что создается убеждение в их близости, если не единстве» [2]. Связь АГ и ИБС очень четко иллюстрируется результатами многоцент- рового исследования Syst-Eur, в котором продемон- стрировано отчетливое снижение частоты возникно- вения фатального и нефатального острого инфаркта миокарда (ОИМ) на фоне снижения АГ. Естественно, возникает вопрос: что же объединяет АГ и ИБС? Согласно современным представлениям та- ким моментом является дисфункция эндотелия. Еще Virchov в середине XIX в. говорил о значении пораже- ния интимы в развитии артериолоcклероза, это поло- жение в 1903 г. повторил Jores, а Thoma обратил внима- ние на утолщение средней оболочки артерий при ате- росклерозе (при сохранении внешнего диаметра сосу- да). По существу, высказывания видных патологов про- шлого обращают внимание на изменения сосудов при АГ, что в настоящее время интерпретируется как ЭД, а также как «ремоделирование артерий» у больных, имеющих АГ. Согласно современным воззрениям нарушение со- отношения прессорных, пролиферативных и антиди- уретических систем, с одной стороны, и вазодилати- рующих, антипролиферативных и диуретических си- стем - с другой, обусловливает развитие и нарушение функции эндотелия, так называемую ЭД. При этом, ве- роятно, наибольшее значение в развитии ЭД имеет на- рушение соотношения «ангиотензин II/оксид азота» (АТ II/NO). Как известно, АТ II обусловливает ряд про- цессов, каждый из которых является составным компо- нентом ЭД и ее следствием [3, 4]. К этим процессам можно отнести: рост (пролиферацию и гипертрофию) гладкомы- шечных клеток сосудистой стенки; миграцию гладкомышечных клеток в очаг атероскле- ротического поражения; образование супероксидного радикала; активацию молекул адгезии и медиаторов воспале- ния; активацию моноцитов/макрофагов; влияние АТ II на тромбоциты; стимуляцию выработки ингибитора активатора плаз- миногена. Повышение активации плазменной, и в особенности тканевой, РААС можно выявить уже на ранних стадиях как АГ, так и атеросклеротического процесса. РААС, по существу, играет исключительно важную роль в следую- щей цепи событий: повреждающие факторы - оксида- тивный стресс - ЭД - активация РААС - нарушение ба- ланса NO и АТ II - усиление оксидативных реакций - дальнейшее усугубление дисфункции эндотелия - даль- нейшие патологические процессы, затрагивающие ор- ганы-мишени. Таким образом, сходство патогенеза ИБС и АГ поз- воляет подходить к их лечению с весьма сходных по- зиций. ССС находится в непрерывном состоянии вазодила- тации, поддерживая локальный кровоток. Вазодилата- ция осуществляется за счет продукции эндотелиально- го расслабляющего фактора (ЭРФ), идентифицирован- ного как NO. Открытие ключевой роли NO в сердечно- сосудистом гемостазе было удостоено Нобелевской премии в 1998 г. Нормально функционирующий эндо- телий отличает непрерывная базальная выработка NO с помощью эндотелиальной NO-синтетазы из L-арги- нина [4, 5]. ЭРФ формируется спонтанно и после сти- муляции рецепторов на эндотелиальных клетках. На- личие NO поддерживает нормальный базальный тонус сосудов и смягчает влияние вазоконстрикторных ве- ществ разной природы. В то же время NO обладает ан- гиопротективными свойствами, подавляя пролифера- цию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов и пред- отвращая тем самым патологическую перестройку со- судистой стенки (ремоделирование), прогрессирова- ние атеросклероза. В артериях здоровых людей агрегация тромбоцитов вызывает эндотелийзависимую релаксацию. Эта релак- сация является следствием действия выделяющихся из тромбоцитов аденозиндифосфата и аденозинтрифос- фата (АТФ) на рецепторы эндотелиальных клеток, свя- занных с формированием NO, обеспечивающим вазо- дилатацию (увеличение местного тока крови), а также ингибирование тромбоцитов в участках их активации. NO является мощным ингибитором адгезии и агрега- ции тромбоцитов. Это предотвращает сосудистый спазм и формирование тромба и, очевидно, играет важную защитную роль. Простациклин и NO потенци- руют антиагрегантное действие на тромбоциты. NO (ЭРФ), высвобождаемый эндотелиальными клет- ками, - химически нестабильное соединение с перио- дом полужизни в несколько секунд. Оно проникает внутрь сосудистой гладкой мышцы посредством диф- фузии и в тромбоциты, которые находятся в тесном контакте с эндотелием, поскольку они циркулируют на периферии потока крови в просвете кровеносных со- судов. Производимый эндотелием расслабляющий фактор стимулирует растворимую гуанилатциклазу в близлежащих клетках гладких мышц, благодаря чему повышается внутриклеточная концентрация цикличе- ского гуанозинмонофосфата, - вследствие этого про- исходит расслабление клетки гладкой мышцы и рас- ширение сосуда. В просвете сосуда NO быстро инакти- вируется растворенным кислородом и бисупероксид- ными анионами. Когда NO достигает эритроцитов и диффундирует в них, он также инактивируется гемо- глобином. Эти эффекты предотвращают действие NO на рас- стоянии от места его высвобождения и объясняют, почему он в первую очередь является важным регуля- тором локального сосудистого тонуса и функции тромбоцитов. Следовательно, нарушение или отсут- ствие продукции NO вследствие дисфункции эндоте- лия не может быть компенсировано высвобождением NO из здоровых эндотелиальных клеток погранич- ной области. В атеросклеротически измененных коронарных ар- териях повреждение эндотелийзависимых механиз- мов расширения может увеличить вазоконстриктор- ные реакции, уменьшить локальный ток крови и вести к преактивации циркулирующих тромбоцитов. Идентифицировано множество факторов сердечно- сосудистого риска, которые нарушают функцию эндо- телия, снижая образование NO и усиливая его разру- шение. Среди них - АГ, дислипопротеидемия, сахар- ный диабет (СД), курение и другие, менее изученные факторы. Учитывая изложенное, долговременная программа лечения стенокардии не может быть сведена только к антиангинальной терапии, включающей применение нитратов, β-адреноблокаторов, антагонистов кальция, цитопротекторов. Необходимо назначать препараты, которые могут воздействовать на факторы сердечно- сосудистого риска и улучшать не только качество жиз- ни, но и прогноз пациентов. Поэтому с новых позиций может быть рассмотрена роль ингибиторов ангиотен- зинпревращающего фермента (ИАПФ) в лечении АГ и ИБС. ИАПФ в лечении ИБС и АГ Как уже было сказано, ИБС и АГ этиологически неразрывно связаны между собой, причем огромную роль в их прогрессировании играет активация РААС. Естественно, что в воздействии на эту патологическую цепь могут иметь существенное значение ИАПФ. Сле- дует отметить, что по числу назначений антигипертен- зивных препаратов на 1-м месте находятся ИАПФ, ко- торые обладают свойствами, необходимыми при лече- нии АГ на современном уровне: эффективно снижают артериальное давление (АД), уменьшают ПОМ (сердце, сосуды, головной мозг, почки), улучшают качество жизни, хорошо переносятся и редко вызывают серьезные побочные реакции [6-10]. В самом деле, эти препа- раты обладают широким спектром действия, потенци- ально полезным при нарушениях нейрогормональной регуляции не только при АГ, но и при ИБС, и хрониче- ской сердечной недостаточности (ХСН). По современ- ным представлениям, ИАПФ не только вызывают сни- жение тканевого и плазменного АТ II, но также сни- жают активность симпатоадреналовой системы и уве- личивают продукцию брадикинина [10]. Снижение де- градации брадикинина обусловливает вазодилататор- ный эффект, повышение продукции NO, простацикли- на, тканевого активатора плазминогена. NO, кроме мощной вазодилатации, предупреждает агрегацию тромбоцитов и активацию ряда клеток (особенно мо- ноцитов, способных трансформироваться в липидсо- держащие макрофаги), а также тормозит пролифера- цию гладкомышечных клеток - неотъемлемых компо- нентов атеросклеротического поражения артерий. Предполагается, что повреждение эндотелия прежде всего влияет на продукцию эндотелиальной синтета- зы, ответственной за синтез NO. Вазопротективный эффект ИАПФ способствует уменьшению дисфункции эндотелия, тем самым создавая дополнительные анти- ишемическиеэффекты. При АГ ИАПФ (на органном уровне) прежде всего влияют на выраженность ГЛЖ, являющейся, как извест- но, независимым предиктором неблагоприятных сер- дечно-сосудистых осложнений [11]. Механизмы дей- ствия ИАПФ, обусловливающие регрессию гипертро- фии миокарда, весьма многообразны и могут быть све- дены к следующему: снижение АД (ведущее к снижению внутрисосуди- стого давления); уменьшение ростового влияния АТ II на разные структуры миокарда; снижение адренергической стимуляции, обусловлен- ной АТ II; снижение уровня эндотелина-1; увеличение продукции брадикинина. Так, по данным наблюдения за 1893 больными АГ в течение 6 лет было показано, что увеличение толщины задней стенки левого желудочка (ЛЖ) всего на 1 мм увеличивает риск смертельных осложнений в 7 раз. Применение ИАПФ резко меняло данную ситуацию. Так, по результатам исследования TROFHI, 12-недель- ное применение лизиноприла достоверно снижало толщину задней стенки и межжелудочковой перего- родки ЛЖ. В другом исследовании ELVERA двухгодич- ное применение лизиноприла также достоверно уменьшало индекс массы миокарда ЛЖ, причем эти сдвиги были уже статистически достоверны после 1 го- да лечения. Применение лизиноприла у больных АГ (исследование SAMPLE) нормализует концентрацию маркеров фиброза, объемную фракцию коллагена и концентрацию гидроксипролина в миокарде. В этом же исследовании показано благоприятное влияние ли- зиноприла на показатели диастолической функции сердца и диаметр кардиомиоцитов. Влиянию ИАПФ на проявления ИБС посвящено до- статочно большое количество исследований. Прежде всего, следует сказать, что широта многообразного ме- ханизма действия ИАПФ позволяет с успехом исполь- зовать эти препараты при самых разных формах ИБС [8, 10, 11]. Механизм антиишемического действия ИАПФ может быть сведен к следующим положениям: Нормализация функции эндотелия и усиление эндо- телийзависимой коронарной вазодилатации. Новообразование капилляров в миокарде. Стимуляция высвобождения NO и простациклина. Цитопротективный эффект, опосредуемый брадики- нином через В2-рецепторы. Уменьшение потребности миокарда в О2 в результате обратного развития ГЛЖ у больных АГ. Нормализация показателей внутрисердечной гемо- динамики. Торможение агрегации тромбоцитов и усиление фибринолитической активности плазмы крови. Эти механизмы отражены в результатах ряда иссле- дований, свидетельствующих о значимости ИАПФ при разных формах ИБС. Условно все эти исследования можно разделить на ряд групп. Так, в исследованиях AIRE, SAVE и TRACE назначение ИАПФ (рамиприла, каптоприла, трандолаприла) в период спустя 3-9 дней после перенесенного ОИМ и продолжавшееся в тече- ние 1-3 лет (при этом больные были достаточно тя- желыми, так как имели клинически выраженную сер- дечную недостаточность или фракцию выброса менее 35%), показало снижение смертности в пределах 19-27%, внезапной смерти - на 22%. В другой группе исследований ИАПФ назначался в пределах первых 24 ч после начала ОИМ. Так, в иссле- довании GISSI-3 лизиноприл, назначаемый в первые часы болезни (19 394 больных) в дозе 5 мг/сут (затем доза увеличивалась до 10 мг, при этом лечение продол- жалось 6 нед), приводил к достоверному снижению смертности на 11%; анализ состояния больных старше 70 лет спустя 6 мес показал снижение на 9,5% комбини- рованной точки (смертность, дисфункция ЛЖ, сердеч- ная недостаточность). В другом исследовании - SMILE [12] - зофеноприл назначался 1556 больным с ОИМ также в пределах 24 ч от начала болезни в начальной дозе 7,5 мг (дальнейшее повышение - до 30 мг/сут), лечение продолжалось также 6 нед. Спустя 1 год были получены удивительные результаты: отмечено сниже- ние смертности на 29%. Особенно интересными представляются исследова- ния, в которых ИАПФ назначался с профилактической целью больным, имеющим высокий риск сердечно-со- судистых заболеваний. В наиболее убедительном ис- следовании НОРЕ больные с высоким риском заболе- ваний ССС принимали рамиприл в течение 4,5 года. Ре- зультаты были впечатляющие: риск развития ОИМ, ин- сультов и сердечно-сосудистой смерти снижался на 22% с высокой степенью достоверности, общая смерт- ность также снизилась на 16%. Закончившееся в 2003 г. исследование EUROPA пока- зало, что назначение периндоприла в дозе 8 мг/сут па- циентам со стабильной формой ИБС приводило к сни- жению первичной конечной точки (сердечно-сосуди- стая смерть + нефатальный ИМ + реваскуляризация миокарда) на 20%, вероятность развития фатального и нефатального ОИМ снизилась на 24%. В отечествен- ных исследованиях было показано, что назначение эналаприла или лизиноприла достоверно снижало ча- стоту ангинозных приступов (клинически манифест- SH Каптоприл, зофеноприл CO2 Эналаприл, спираприл, рамиприл, лизиноприл, квинаприл, периндоприл, цилазаприл, трандалоприл PO3 Фозиноприл Таблица 1. Классификация ИАПФ, основанная на химическом строении ных и выявлявшихся только при Холтеровском мони- торировании) [1]. Классификация ИАПФ В настоящее время существует много классификаций ИАПФ, из которых чаще используется основанная на химическом строении (табл. 1). Наиболее широко представлены препараты, которые содержат карбок- сильную группу (СО2); кроме того, в качестве радикала используются сульфгидрильная (SH) и фосфорильная (PO3) группы. Существует классификация, основанная на степени липофильности разных ИАПФ. Со степенью липо- фильности связана способность преодолевать гема- тоэнцефалический барьер и возможно большее воз- действие на тканевые АПФ. Данная классификация так- же учитывает, содержит ли препарат действующее ве- щество или является пролекарством (табл. 2). Зофеноприл - оптимальный ИАПФ для лечения сте- нокардии в сочетании с АГ. Существует мнение, что для предупреждения и снятия толерантности к нитратам возможно назначение донаторов SH-групп. В связи с этим особый интерес представляет зофеноприл (Зокардис®, «Берлин-Хеми/А.Менарини») - сульфгид- рильный (SH-содержащий) ИАПФ, который обладает кардиопротективным, вазопротективным и антиокси- дантным эффектами, возможностью активировать АТФ-зависимые калиевые каналы и тормозить актив- ность тканевой сердечной РААС. Молекула зофенопри- ла имеет одну SH-группу. На рис. 1 представлена фор- мула зофеноприла: C22H23NO4S2. Однако, в отличие от каптоприла, активный диацидный метаболит зофеноприлат прочно связывает- ся с АПФ и ингибирует его плазме крови в течение бо- лее 24 ч. Индекс липофильности зофеноприла составляет 3,5 и свидетельствует о том, что он более липофилен, чем большинство других ИАПФ. После метаболической трансформации липофильность зофеноприла, как и других ИАПФ, уменьшается. Тем не менее активный диацидный метаболит зофеноприла зофеноприлат по липофильности значительно превосходит каптоприл, лизиноприл, эналаприлат. Napoli и соавт. не так давно обнаружили, что у боль- ных АГ атерогенные липопротеины низкой плотности (ЛПНП) более легко окисляются по сравнению со здо- ровыми лицами. А как известно, окисленные ЛПНП обладают более выраженной атерогенной актив- ностью, чем неокисленные. Способность ЛПНП окис- ляться у больных АГ значительно уменьшалась или нормализовывалась после 12-недельной терапии зо- феноприлом, но не изменялась при лечении эналапри- лом. Косвенным образом, с использованием конку- рентного ингибитора нитрооксидсинтетазы получены доказательства, что у больных АГ ИАПФ увеличивают синтез NO эндотелиальными клетками, причем эф- фект зофеноприла значительно более выражен, чем эффект эналаприла. Кардиопротективное действие зофеноприла связа- но не только с его антиоксидантной активностью, но и со способностью активировать АТФ-зависимые ка- лиевые каналы и тормозить активность внутрисердеч- Таблица 2. Классификация ИАПФ по липофильным свойствам (L.Opie, 1994) Класс I Липофильные лекарства Каптоприл Класс II Липофильные пролекарства Подкласс IIА Препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно через почки Эналаприл, периндоприл, зофеноприл Подкласс IIB Препараты, активные метаболиты которых имеют два основных пути элиминации (почки, печень) Рамиприл, трандолаприл, фозиноприл, квадроприл Класс III Гидрофильные лекарства Лизиноприл ной РААС. В экспериментальных исследованиях было показано, что зофеноприлат предотвращает апоптоз эндотелиальных клеток и способствует коронарному ангиогенезу. На модели ГЛЖ продемонстрирована Рис. 1. Молекула зофеноприла. CH3 способность зофеноприла уменьшать образование O коллагена и развитие фиброза в миокарде ЛЖ [10, 11]. Зофеноприл (зофеноприлат) отличается от других ИАПФ более избирательным действием в отношении сердечной АПФ. Хотя период полужизни зофенопри- лата в плазме крови довольно короткий (около 5 ч), в сердце он подавляет активность АПФ в течение более 24 ч. В сердце накапливаются как зофеноприл, так и активный метаболит зофеноприлат. Накопление наи- более липофильного ИАПФ фозиноприла в сердце примерно в 1,5 раза больше, чем накопление зофено- прила. Что касается активных метаболитов этих ИАПФ, то захват зофеноприлата сердечной мышцей более чем в 30 раз превышает захват фозиноприлата, не говоря уже об активных метаболитах других ИАПФ. Предполагают, что избирательное накопление зофе- ноприлата в сердце связано с тем, что, в отличие от ра- миприла и фозиноприла, гидролиз зофеноприла с об- разованием активного метаболита может происходить в сердечной ткани. Так или иначе, но после назначения O S N COOH S зофеноприла (зофеноприлата) активность сердечной АПФ снижается в значительно большей степени, чем после назначения фозиноприла (фозиноприлата), ра- миприла (рамиприлата) и других доступных ИАПФ. Это означает, что зофеноприлат способен не только тормозить активность циркулирующей и тканевых РААС, но и действовать на внутриклеточном уровне и, в частности, внутри кардиомиоцитов. Итак, большая распространенность ИБС в сочета- нии с АГ (82%) и их инициальное место в развитии та- ких фатальных осложнений, как ИМ, сердечная недо- статочность, диктуют необходимость выбора опти- мального ИАПФ, обладающего не только органопро- тективным действием, но и возможным антитолерант- ным действием при длительной терапии нитратами [8]. Как и другие ИАПФ, зофеноприл ослабляет ЭД, что проявляется вазодилатацией в ответ на введение аце- тилхолина и брадикинина. Однако лишь зофеноприл потенцирует сосудорасширяющее действие NO, при- чем как эндогенного, высвобождаемого из эндотелия, так и экзогенного, который высвобождается, напри- мер, из нитроглицерина. Этот потенцирующий эф- фект связывают с антиоксидантными свойствами сульфгидрильных ИАПФ, которые нейтрализуют сво- бодные радикалы кислорода и супероксид-анион, инактивирующие NO. Потенцирующим влиянием сульфгидрильных ИАПФ на активность NO объясняет- ся, почему только зофеноприл потенцирует антиише- мическое действие нитровазодилататоров и пред- отвращает развитие толерантности к нитратам [13, 14]. Для зофеноприла характерен двойной путь элими- нации, т.е. препарат выводится из организма как с мо- чой (на 60%), так и с желчью и калом (примерно на 36%), что облегчает его применение у пациентов с хронической почечной недостаточностью и у лиц с поражениями печени. Рассматриваемый препарат также отличается хорошей переносимостью у разных категорий больных. Проведенные исследования пока- зали, что по характеру и частоте возникновения по- бочных эффектов зофеноприл существенно не отли- чается от других ИАПФ. Наконец, следует отметить, что зофеноприл не вступает в клинически значимые лекарственные взаимодействия с большинством кар- диотропных лекарственных средств [14]. Более того, зофеноприл повышает чувствительность к инсулину и может защитить больных с эссенциальной АГ от воз- никновения СД 2-го типа и ПОМ. У больных с уже имеющимся СД 2-го типа, ПОМ или двумя этими со- стояниями зофеноприл обеспечивает достижение хорошего контроля метаболических показателей и/или замедляет прогрессирование сосудистых, тканевых или органных поражений. Зофеноприл в клинических исследованиях Зофеноприл отличается от других ИАПФ высокой липофильностью, обусловливающей высокое сродство к тканевой РААС, выраженной кардиоселективностью, благодаря тому (как вытекает из многочисленных экс- периментальных и клинических исследований), что он содержит SH-группу, обладающую прямым анти- оксидантным действием. Наличие SH-групп представ- ляется уникальным свойством зофеноприла как ИАПФ, сочетающего ингибирование АПФ и антиоксидантную активность в сердечной ткани. Эти качества зофено- прила и его уникальный антиишемический механизм действия могут объяснять ряд положительных эффек- тов в клинических испытаниях [4, 15]. Было продемонстрировано, что у структурно близ- ких препаратов ИАПФ ингибирующая активность in vi- vo возрастает при увеличении липофильности. Имен- но поэтому в последнее время повышенное внимание уделяется ИАПФ с высокой аффинностью к тканевому АПФ и продолжительным действием [16]. В недавно вышедшем совместном докладе о патофи- зиологической и терапевтической важности тканевого АПФ Рабочая группа по тканевому АПФ Международ- ного общества кардиоваскулярной фармакотерапии предложила следующую последовательность ИАПФ по выраженности тканевого сродства: зофеноприлат > квинаприлат = беназеприлат > рамиприлат > периндо- прилат > лизиноприл > эналаприлат > фозиноприлат > каптоприл. Обобщенные результаты подобных иссле- дований, как правило, подтверждают возможность ИАПФ с высоким тканевым сродством ингибировать синтез АТ II de novo и усиливать биодоступность NO, подчеркивая возможную клиническую значимость по- следних. Это может объяснять тот факт, что за послед- ние годы все крупные клинические испытания ИАПФ были выполнены для препаратов с высоким тканевым сродством - например, PROGRESS с периндоприлом, HOPE с рамиприлом, EUROPA с периндоприлом, QUIET с квинаприлом, PEACE с трандолаприлом. Тем не менее вопрос о том, обусловливает ли высокое тканевое сродство ИАПФ их клинические преимущества, дол- жен продолжать изучаться в крупных клинических ис- следованиях. Проект SMILE (the Survival of Myokardial Infarction Lon-term Evaluation) явился самой крупной исследовательской программой по определению роли ИАПФ, в частности зофеноприла, в лечении разных групп па- циентов с ОИМ. На основании теоретических данных, а также результатов исследований на животных гипо- теза о том, что особые свойства зофеноприла как ИАПФ могут предоставлять дополнительное преиму- щество, была учтена в дизайне исследований. Первый клинический опыт применения зофеноприла у боль- ных с ОИМ был получен в 1991 г. в пилотном испыта- нии SMILE-P, в основном направленном на изучение профиля безопасности препарата, выполненном на 200 пациентах с ОИМ в первые сутки заболевания, ко- торым не проводился тромболизис. Применение дан- ного ИАПФ достоверно снизило на 40% первичную ко- нечную точку, включавшую случаи смертельных исхо- дов, несмертельных сердечно-сосудистых событий и частоту серьезных побочных эффектов [17]. Это иссле- дование продемонстрировало высокий профиль без- опасности перорального назначения ИАПФ в острой фазе ИМ. Положительные результаты пилотного иссле- дования SMILE-P сделали возможным проведение бо- лее крупных исследований по оценке влияния зофено- прила на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Исследование SMILE-I было выполнено с целью из- учить эффективность зофеноприла у пациентов с ОИМ [12]. Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование включило 1556 пациентов высокого риска с ОИМ передней лока- лизации, которым не был показан тромболизис. Жен- щины и мужчины в возрасте 18-80 лет считались соот- ветствующими критериям включения, если они посту- пали в отделение неотложной терапии в первые 24 ч от развития ангинозного приступа, ассоциируемого с четкими электрокардиографическими (ЭКГ) призна- ками переднего инфаркта, и не подлежали тромболи- зису из-за поздней госпитализации или индивидуаль- ных противопоказаний к его проведению. Самыми важными критериями исключения были клинические признаки ХСН, предшествующий прием ИАПФ или противопоказания к назначению ИАПФ. Пациенты рандомизировались относительно приема зофено- прила (7,5 мг/сут, n=772) либо плацебо (n=784) в пер- вые 24 ч от развития симптомов. Доза препарата посте- пенно увеличивалась каждые 48 ч до 15-30 мг 2 раза в сутки при условии, что уровень систолического АД (САД) не превышал 100 мм рт.ст. и отсутствовали при- знаки гипотензии. Пациенты с непереносимостью до- зы 7,5 мг исключались из исследования. Терапия дли- лась 6 нед, после чего пациенты прекращали прием препарата, но продолжали сопутствующую терапию в среднем еще 48±4 нед. После этого слепым методом оценивалось наличие ХСН. Основной целью исследования SMILE-I было изуче- ние 6-недельной комбинированной терапии на часто- ту смерти при тяжелой ХСН. Проспективно определяе- мой вторичной конечной точкой была общая смерт- ность через 12 мес. Частота основных сердечно-сосу- дистых событий (смерть или тяжелая ХСН) через 6 нед после ИМ достоверно различалась в группах плацебо и зофеноприла (10,6% против 7,1% соответственно; р=0,018), что приводило к снижению относительного риска (ОР) на 34% при приеме зофеноприла. Это было в основном обусловлено снижением частоты тяжелой ХСН (снижение ОР 46%; р=0,018). Значительное сниже- ние смертности у принимавших зофеноприл пациен- тов отмечалось в I фазу после рандомизации, а не рас- пределялось равномерно в течение всего периода лечения. В первые 24 ч после рандомизации умер 1 па- циент в группе зофеноприла и 8 больных в группе пла- цебо (снижение риска смерти на 90%). Через 48 ч после рандомизации умерли 9 пациентов против 21 пациента соответственно (снижение риска смерти на 56%). В отношении вторичной конечной точки, го- дичной смертности пациенты, получавшие зофено- прил в течение 6 нед, выживали достоверно чаще, чем больные, принимавшие плацебо. Показатели смерт- ности достигали 14,1% в группе плацебо и 10,0% в группе зофеноприла: достоверное снижение риска смерти на 29%. Таким образом, терапия зофеноприлом достовер- но улучшала как кратко-, так и долгосрочные исходы при начале терапии в первые 24 ч от развития перед- него ОИМ и продолжении приема препарата в тече- ние 6 нед. В подисследовании SMILE-I основной целью была ре- гистрация частоты ХСН - от слабо выраженной до тя- желой. В это подисследование вошли 1146 пациентов с ОИМ, которым не выполнялся тромболизис, с исключе- нием лиц с ХСН в анамнезе или клиническими призна- ками ХСН при поступлении. Пациенты рандомизирова- лись относительно 6-недельного лечения зофенопри- лом либо плацебо, как описано ранее. Через 6 нед и 1 год от развития ОИМ определялась частота ХСН - от слабо и умеренно выраженной до тяжелой. Общая рас- пространенность ХСН не снижалась на фоне приема плацебо как через 6 нед, так и через 12 мес. Напротив, частота тяжелой ХСН (1,6% против 2,6%, снижение ОР 55,5%; р=0,0325) и комбинированной частоты смерти или тяжелой ХСН (4,8% против 8,2%, снижение ОР 59%; р=0,024) уменьшалась при 6-недельном приеме зофе- ноприла. Более того, доля больных, у которых ХСН про- грессировала до тяжелой в течение 1 года, достоверно уменьшалась в группе зофеноприла (11,0% против 24,3%; р=0,001) [12]. Таким образом, раннее назначение зофеноприла пациентам с ОИМ ослабляет прогрессирование клиниче- ских симптомов ХСН и ее клинических последствий. Упомянутые эффекты зофеноприла также были про- анализированы и подтверждены в ряде подгрупп паци- ентов высокого риска, в частности у лиц с АГ, СД, ИМ в анамнезе или стенокардией. Так, положительный эф- фект терапии зофеноприлом был достоверно выше у пациентов с АГ по сравнению с лицами с нормальным АД. Среди больных, включенных в SMILE и знавших о своем контроле АД, у 39,2% имелось повышение АД в анамнезе. После 6 нед лечения ОР смерти или тяжелой ХСН снижался на 40% (2р<0,05) в группе гипертоников, принимавших зофеноприл. В той же популяции боль- ных годичный риск смерти снижался на 39% (2р<0,05). Более того, 6-недельная частота слабо и умеренно вы- раженной ХСН среди больных АГ достоверно умень- шалась на фоне приема зофеноприла (14,1% против 9,4% соответственно; 2р<0,05) [12]. Эффект лечения в когорте пациентов с СД (20%) также был лучше, чем в популяции пациентов без диабета. Абсолютное снижение частоты событий, наблюдав- шееся в исследовании SMILE, было сопоставимо с тако- вым в более крупной популяции таких больных из ис- следования GISSI-3, где различия достигали статисти- ческой значимости. Аналогичным образом, клиниче- ская польза зофеноприла достоверно увеличивалась у больных со стенокардией или ИМ в анамнезе. В исследовании SMILE-I частота прекращения прие- ма препарата из-за тяжелой гипотензии (САД<90 мм рт. ст.), гипотензии с клиническими симптомами, а так- же частота гипотензии после приема 1-й дозы была сходной в группах зофеноприла (3,8% против 2,7%) и плацебо (0,6% против 0,3%) соответственно. Среди дру- гих серьезных побочных эффектов тяжелая почечная недостаточность была зарегистрирована у 1 больного (против 0), и тяжелый кашель - у 3 пациентов против 1 пациента соответственно. Чему же учат полученные результаты исследования в проекте SMILE-I? Следует подчеркнуть, что эти данные в первую очередь очень важны для отечественных врачей и больных, так как своевременное проведение тромболитической терапии и чрескожного коронар- ного вмешательства (ЧКВ) в России остается доста- точно низким. Поэтому, если пациент своевременно не получил адекватную терапию по восстановлению кровотока в инфарктобусловливающей коронарной артерии, то назначение зофеноприла приведет как к значительному уменьшению развития сердечной не- достаточности и смертности через 6 нед, так и к сни- жению смертности в последующий год. Известно, что смертность при ИМ максимальна в 1-ю неделю забо- левания, а применение зофеноприла уже через 24 ч снизило риск развития смерти на 90%, через 48 ч - на 56% (рис. 2). Какой ИАПФ имеет предпочтение в назначении его в острую стадию ИМ? На этот вопрос ответ был получен в 2003 г. в исследовании SMILE-II. Основная цель по- следнего заключалась в сравнении двух ИАПФ (зофе- ноприла и лизиноприла), а также оценке их профиля безопасности и эффективности у больных с ИМ, пере- несших тромболизис. В исследование SMILE-II вошли 1024 больных с ИМ, перенесших тромболизис (менее 12 ч от развития симптомов). Основной целью было сравнение часто- ты, связанной с лекарственной терапией тяжелой ги- потензии (САД<90 мм рт. ст.) у пациентов, получающих зофеноприл и лизиноприл. В соответствии с дизайном исследования (рандомизированное двойное слепое) либо зофеноприл (начиная с дозы 7,5 мг 2 раза в сутки), либо лизиноприл (начиная с дозы 2,5 мг + 1 таблетка плацебо) назначались в первые 90 мин - 12 ч от выпол- нения тромболизиса. Через 2 дня дозы увеличивались (зофеноприл - 15 мг 2 раза в сутки; лизиноприл - 10 мг + 1 таблетка плацебо). С 5 по 42-й день назнача- лись окончательные дозы (зофеноприл - 30 мг 2 раза в сутки, лизиноприл - 10 мг + 1 таблетка плаце- бо). Период наблюдения составлял 6 нед. По истечении этого времени общая частота тяжелой гипотензии бы- ла несколько ниже в группе зофеноприла, чем в группе лизиноприла (10,9% против 11,7% соответственно; р=0,38), как и частота связанной с лекарственной тера- пией тяжелой гипотензии (первичная конечная точка): 6,7% против 9,8% соответственно (2р=0,048). Не от- мечалось достоверных различий между двумя группа- ми лечения по вторичным показателям профиля без- опасности или эффективности (смерть, частота тяже- лой ХСН, 6-недельная фракция выброса ЛЖ, необходи- мость экстренной реваскуляризации, доля лиц с нару- шением функции почек). Следовательно, как зофеноприл, так и лизиноприл обладали достаточным профилем безопасности при назначении по схеме титрации дозы пациентам с ОИМ, перенесшим тромболизис. Интересно, что в исследовании SMILE-II снижение исходного САД и диастолического АД (1-й день) было более интенсивным у больных с ОИМ, получавших ли- зиноприл, по сравнению с получавшими зофеноприл, 6-недельная смертность была несколько выше в груп- пе лизиноприла (4,0% против 3,2% соответственно; р=0,38) [18]. Хотя эти различия были небольшими и обладали лишь пограничной статистической значи- мостью, это подчеркивает важность контроля АД в острой фазе заболевания. Различия между двумя вида- ми терапии могут объясняться скоростью начала дей- ствия: превращение пролекарства в активный препа- рат отражает различия фармакологических профилей двух ИАПФ (лизиноприл - активный препарат, зофе- ноприл - пролекарство, активный метаболит которо- го - зофеноприлат). Кроме того, как обсуждалось ра- нее, зофеноприл (с выраженной липофильностью) в основном действует на уровне сердечно-сосудистой ткани (с относительно мягким гемодинамическим эф- фектом), а лизиноприл (с выраженной гидрофиль- Рис. 2. Влияние зофеноприла на смертность при ОИМ. SMILE: число спасенных жизней в 1-е сутки ностью) больше влияет на РАAС на уровне циркуля- ции. Тем не менее в целом частота тяжелой гипотен- зии после назначения ИАПФ у пациентов с ИМ, пере- несших тромболизис, остается поводом для беспокой- ства - с учетом риска реокклюзии артерий и повтор- ного инфаркта. Клинические испытания зофеноприла продол- жаются. Не так давно были представлены результаты исследования SMILE-Ishemia, которое было начато с целью изучения возможной роли зофеноприла как антиишемического препарата. Это многоцентровое исследование выполнялось с участием 349 больных с ОИМ и фракцией выброса ЛЖ>40%. Пациенты рандо- мизировались относительно приема зофеноприла (30-60 мг/сут; n=177) либо плацебо (n=172) допол- нительно к рекомендованной терапии в течение 6 мес от развития ОИМ и выполнения тромболизиса в соответствии с двойным слепым дизайном исследо- вания. Основной целью было изучение возможного снижения общего ишемического риска при приеме ИАПФ зофеноприла у пациентов с сохраненной си- столической функцией ЛЖ. Первичными конечными точками были 6-месячная комбинированная частота впервые зарегистрированных изменений на ЭКГ, из- менений со стороны ST-T при 48-часовом амбулатор- ном мониторировании ЭКГ, повторный ИМ, потреб- ность в васкуляризации по поводу стенокардии. Вто- ричными конечными точками были 6-месячная сер- дечно-сосудистая заболеваемость и смертность, пер- вичное возникновение постинфарктной стенокар- дии, клинический и ЭКГ-ответ на пробу с нагрузкой, частота ХСН (функциональный класс II-IV по класси- фикации New York Heart Association) [19]. В целом 15 пациентов были исключены из-за нарушения прото- кола либо невозможности продолжения наблюдения. В анализ вошли данные 167 участников из двух групп лечения. В группе зофеноприла первичная конечная точка регистрировалась в 20,3% случаев по сравнению с 35,9% в группе плацебо (2р=0,001), несмотря на отсут- ствие различий в контроле АД, функции ЛЖ и тера- пии. Депрессия ST при амбулаторной записи ЭКГ от- мечалась у 10,7% больных в группах зофеноприла про- тив 22,2% (2р=0,027) в группе плацебо с достоверным уменьшением пиковой депрессии ST и ее средней про- должительности в группе зофеноприла. У достоверно меньшего числа больных в группе зофеноприла отмечались ангинозные боли (4,7% против 14,3%; 2р=0,024) и аритмии ишемического генеза (3,8% про- тив 10,5%; р=0,048) при пробе с нагрузкой с достовер- ным увеличением времени до появления депрессии ST и уменьшением пиковой депрессии ST. Основные сер- дечно-сосудистые события были равномерно распре- делены между группами с меньшей частотой прогрес- сирования ХСН в группе зофеноприла. Результаты этого клинического испытания поддерживают гипо- тезу об антиишемическом эффекте зофеноприла при назначении пациентам с нормальной функцией ЛЖ после ОИМ. И наконец, выполнено исследование SMILE-IV, при- званное сравнить влияние комбинаций зофеноприла (30-60 мг/сут) с ацетилсалициловой кислотой - АСК (100 мг) и рамиприла (5-10 мг/сут) с АСК (100 мг) на течение болезни у пациентов, перенесших ИМ и имею- щих сниженную фракцию выброса [20]. Целью иссле- дования явилась оценка влияния этих препаратов на показатели летальности и госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний в течение 1 года у больных с дисфункцией ЛЖ после ОИМ. В ходе иссле- дования было выявлено, что показатель смертности и частоты госпитализаций по поводу сердечно-сосуди- стых осложнений за 1 год был ниже в группе зофено- прила, кроме того, в этой группе была выше выживае- мость больных с ХСН. Таким образом, зофеноприл ока- зался эффективнее рамиприла у постинфарктных больных с дисфункцией ЛЖ. Кроме того, сочетанное применение зофеноприла и АСК не привело к их отри- цательному взаимодействию. Отмечено, что зофено- прил повышает антитромбоцитарную активность АСК, усиливая и другие его эффекты. Частота сердечно-со- судистых событий на фоне применения зофеноприла в проекте SMILE представлена на рис. 3. Антиишемическая роль зофеноприла изучается и в продолжающемся исследовании ZAAMIS. Это рандоми- зированное двойное слепое исследование дизайна «2×2», в котором пациенты после первичного ЧКВ по поводу впервые развившегося переднего ИМ получают лизиноприл либо зофеноприл, начиная в первые 6 ч либо через 24-48 ч после ЧКВ с учетом важной роли оксидативного стресса в развитии реперфузионного и ишемического повреждения при восстановлении кро- вотока в ишемизированном миокарде у пациентов с ОИМ. Первичной целью исследования ZAAMIS являет- ся сравнительная оценка влияния зофеноприла и ли- зиноприла на параметры оксидативного стресса у та- ких больных. Вторичными целями являются сравнение эффектов раннего и позднего начала терапии ИАПФ на нейрогормоны и маркеры оксидативного стресса, а также сравнение влияния зофеноприла и лизиноприла на функцию ЛЖ и ремоделирование. Таким образом, ZAAMIS является одним из немногих исследований, напрямую сравнивающих два ИАПФ с разными фармакологическими профилями. Результа- ты этого исследования могут предоставить клиниче- скую поддержку гипотезы о том, что разная тканевая доступность у отдельных ИАПФ может объяснять раз- личную выраженность благоприятного эффекта тера- пии. Заключение За последние 30 лет крупные клинические испытания ИАПФ продемонстрировали, что эта группа пре- паратов обладает важными кардиопротективными свойствами и позволила изменить концепцию пони- мания эффектов ингибирования АПФ. Результаты ис- Рис. 3. Частота основных сердечно-сосудистых событий у больных с ОИМ на фоне раннего применения зофеноприла и в контроле в проекте SMILE. следований демонстрируют эффективность терапии ИАПФ на разных этапах патофизиологического кон- тинуума сердечно-сосудистых заболеваний, включая ИБС и ОИМ. В этом спектре клинических испытаний исследования SMILE с использованием зофеноприла (Зокардис®), в частности, показали кратко- и долго- срочные преимущества раннего начала (менее 24 ч) терапии ИАПФ у больных с ОИМ и хорошим профи- лем безопасности. Эти результаты были подтвержде- ны в подгруппах больных высокого риска, в том числе у лиц с АГ или СД. Таким образом, уникальные свойства препарата зо- феноприла (Зокардис®) - высокая антигипертензив- ная эффективность, органопротективные свойства, выраженная способность к накоплению в сердечной мышце и более чем 24-часовое ингибирование АПФ в сердце и сосудах, обеспечивающее регресс ГЛЖ, мета- болическая нейтральность, антиоксидантный и анти- атеросклеротический эффекты позволяют рекомендо- вать его для широкого клинического применения у лиц с ИБС и АГ: острым инфарктом миокарда, постин- фарктным кардиосклерозом как с сохранной, так и сниженной систолической функцией ЛЖ, стабильной стенокардией, другими коморбидными заболеваниями (СД, метаболическим синдромом, нарушением липид- ного обмена, хронической болезнью почек, хрониче- ской обструктивной болезнью легких).

About the authors

A. G Evdokimova

V. V Evdokimov

A. V Smetanin

N. A Kozhina

References

Supplementary files