Primenenie trimetazidina v kardiologii: sovremennye kliniko-farmakologicheskie aspekty

Abstract

За более чем сорокалетний опыт применения триметазидин зарекомендовал себя как метаболический препарат с доказанной эффективностью,что позволило ему в 2013 г. войти в рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению ишемической болезни сердца (ИБС) при недостаточной терапии лекарственными средствами 1-й линии Современная лекарственная терапия рассматривает в качестве одного из перспективных направлений терапии ИБС повышение эффективности окислительных процессов в миокарде. Создание миокардиальных цитопротекторов, к группе которых и относится триметазидин, - основное достижение в этом направлении фармакотерапии.

Full Text

З а более чем сорокалетний опыт применения три- метазидин зарекомендовал себя как метаболиче- ский препарат с доказанной эффективностью, что позволило ему в 2013 г. войти в рекомендации Ев- ропейского общества кардиологов по лечению ише- мической болезни сердца (ИБС) при недостаточной терапии лекарственными средствами 1-й линии [1]. В настоящее время лекарственная терапия ИБС тре- бует как назначения классических лекарственных средств, так и прямого воздействия на метаболизм сер- дечной мышцы. И такая комплексная терапия абсолют- но оправдана, так как нарушение клеточного метабо- лизма и недостаток энергетических ресурсов лежат в основе ишемического повреждения миокарда. Мысль о фармакологической коррекции нарушений метабо- лизма миокарда с помощью средств, воздействующих на уровне кардиомиоцитов, высказывалась в России еще в 60-х годах XX в. Современная лекарственная те- рапия рассматривает в качестве одного из перспектив- ных направлений терапии ИБС повышение эффектив- ности окислительных процессов в миокарде. Создание миокардиальных цитопротекторов, к группе которых и относится триметазидин, - основное достижение в этом направлении фармакотерапии. Говоря о механизме действия, отметим, что триметази- дин избирательно ингибирует 3-кетоацил-КоА-тиолазу - основной фермент β-окисления свободных жирных кислот (СЖК) [2]. Ингибирование β-окисления СЖК обеспечивает рост активности пируватдегидрогеназы - главного фермента окисления глюкозы, что приводит к переключению метаболизма с окисления СЖК на окис- ление глюкозы [3]. В условиях ишемии это ведет к повы- шению ресинтеза аденозинтрифосфата, восстановле- нию сопряженного гликолиза и окислительного декар- боксилирования, уменьшению внутриклеточного аци- доза и избыточного внутриклеточного накопления ионов кальция. Действие триметазидина способствует усилению обмена фосфолипидов клеточных мембран и как следствие - уменьшению содержания СЖК и пред- отвращению их отрицательного воздействия на функ- цию кардиомиоцитов [4]. Помимо этого, применение триметазидина благодаря его антиоксидантному эффек- ту способствует улучшению эндотелиальной функции, обусловленному усилением продукции оксида азота (NO), снижением уровня некроза и апоптоза. Обладая столь широким фармакологическим эффектом, триме- тазидин не оказывает влияния на центральную гемоди- намику (не влияет на частоту сердечных сокращений - ЧСС, коронарный кровоток, пред- и постнагрузку) [5]. Как уже упоминалось ранее, триметазидин - един- ственный метаболический препарат с доказанной эф- фективностью как в ряде случаев при монотерапии, так и в комбинированной терапии ИБС. При монотерапии в двойном слепом сравнительном исследовании с участием 116 пациентов, страдающих стабильной стенокардией напряжения, антиишемиче- ская эффективность триметазидина в дозе 20 мг 2 раза в сутки сравнивалась с дилтиаземом в дозе 60 мг 3 раза в сутки. Период лечения составил 4 нед. В результате при- менение как триметазидина, так и дилтиазема способ- ствовало снижению количества приступов стенокардии и уменьшало недельную потребность в нитратах. При этом отмечалось уменьшение депрессии сегмента ST и увеличение времени до достижения этой депрессии* [6]. В двойном слепом многоцентровом исследовании в параллельных группах с участием 149 человек со ста- бильной стенокардией напряжения монотерапия три- метазидином (20 мг 2 раза в сутки) сравнивалась с про- пранололом (40 мг 3 раза в сутки). Через 3 мес лечения эти препараты показали сравнимую антиангинальную активность, оцениваемую по количеству приступов стенокардии в неделю, нагрузке и времени до появления депрессии сегмента ST глубиной 1 мм [7]. Более широко исследована эффективность триметазидина в комбинированном лечении ИБС, особенно с лекарственными средствами, снижающими ЧСС. Так, в крупном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивались безопасность и эффектив- ность триметазидина у 426 пациентов со стабильной стенокардией [8]. Пациентов разбили на 2 группы: 1-я получала метопролол 50 мг 2 раза в день и триметази- дин 20 мг 3 раза в день, 2-я - метопролол 50 мг 2 раза в день и плацебо. Исследование продолжалось 12 нед. В группе триметазидина отмечались статистически значимое возрастание толерантности к физической нагрузке, снижение потребности в нитратах и количе- ства приступов стенокардии, а также увеличение вре- мени до появления депрессии сегмента ST глубиной 1 мм. Кроме того, исследователи ретроспективно оце- нили эффект триметазидина у пациентов с чрескож- ными коронарными вмешательствами. Таких пациен- тов в исследовании было 94. При этом после вмеша- тельства у них оставались симптомы ИБС. После на- значения триметазидина в течение 12 нед лечения у них отмечалось возрастание толерантности к физиче- ской нагрузке, снижались потребность в нитратах и число приступов стенокардии. В Российской Федерации проведено крупное ис- следование ТАСТ, которое также подтвердило эффек- тивность триметазидина в лечении ИБС. По дизайну это многоцентровое контролируемое простое сле- пое клиническое исследование. В него были включе- ны 177 мужчин, страдающих стенокардией напряже- ния II-III функционального класса (ФК), у которых при монотерапии нитратами или β-адреноблокато- рами (β-АБ) оставались приступы стенокардии напряжения. В первую неделю (I этап) исследования всем пациентам проводилась оценка стабильности стенокардии на основании результатов двух после- довательно проведенных интервалом в 7 дней нагру- зочных проб с дозированной физической нагрузкой на фоне монотерапии нитратами или β-АБ. На I этапе (12 нед) пациентам в дополнение к ранее проводимому лечению добавляли триметазидин в дозе 20 мг * Часть исследований, упомянутых в статье, проведены с применением оригинального триметазидина. 3 раза в день или плацебо. Из 177 включенных в ис- следование пациентов 166 завершили исследование. После 12 нед терапии в группе, получавшей тримета- зидин, по сравнению с группой плацебо увеличились продолжительность проводимой нагрузочной пробы (506,8±17,7 с vs 458,9±16,2 с), время до появления де- прессии сегмента ST глубиной 1 мм (479,6±18,6 с vs 428,5±17,3 с), время появления ангинозных болей (517,3±21,0 с vs 436,4±18,5 с), статистически досто- верно уменьшилось среднее число приступов стено- кардии за неделю (2,67±0,47 vs 4,14±0,68) и дополни- тельное потребление короткодействующих нитра- тов в неделю (2,84±0,75 vs 4,12±0,88). Все различия, кроме количества нитроглицерина, принимаемого больными, оказались статистически достоверными (р<0,05). Данное исследование подтвердило эффек- тивность применения триметазидина в составе ком- бинированной терапии у пациентов, страдающих стенокардией напряжения [9]. Для наиболее полной оценки эффективности три- метазидина был проведен метаанализ исследований, в которых не применялись средства, урежающие ЧСС [10]. Поиск проводился по базам данных Medline and Embase. Всего проанализировано 218 исследований с участием 19 028 пациентов. При этом исключались исследования, в которых применялись β-АБ, недигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов и ивабрадин. Оказалось, что эффективность триметазидина сравнима с другими лекарственными средствами, применяемыми при ИБС и не урежающи- ми ЧСС. Исследовано также влияние триметазидина на смертность от острого инфаркта миокарда [11]. В рет- роспективном корейском исследовании KAMIR (Kore- an Acute Myocardial Infarction Registry), проводимом с 2005 по 2008 г. при участии 13 733 пациентов, пере- несших ОИМ, показано, что назначение триметазиди- на во время стационарного периода лечения стати- стически значимо снижает смертность от всех при- чин, а также количество больших коронарных собы- тий. За 12 мес лечения при назначении триметазиди- на относительный риск смерти снижался на 59% (p<0,05), а риск развития больших коронарных собы- тий - на 76% (p=0,001). Есть данные и об эффективности триметазидина при хронической сердечной недостаточности (ХСН). В рандомизированном неплацебо-контролируемом исследовании с участием 55 пациентов, страдающих ХСН, оценивали добавление триметазидина к прово- димой традиционной терапии [12]. Средний период наблюдения составил 13 мес. Эффективность проводи- мой терапии оценивали по данным эхокардиографии и оценке ФК по New York Heart Association (NYHA). По истечении срока наблюдения в группе триметази- дина отмечалось снижение ФК сердечной недоста- точности, конечного диастолического объема левого желудочка (КДО ЛЖ), увеличение фракции выброса ЛЖ. В группе, получающей только традиционное лечение, отмечалось увеличение КДО и снижение фракции выброса ЛЖ. Авторы делают вывод, что дли- тельный прием триметазидина способствует сниже- нию ФК ХСН. Для комплексной оценки влияния триметазидина на течение ХСН был проведен метаанализ, включающий данные 19 рандомизированных клинических иссле- дований [13]. Как оказалось, применение триметази- дина связано с повышением фракции выброса ЛЖ, снижением КДО ЛЖ и улучшением ФК ХСН по NYHA. Также отмечалось снижение частоты госпитализаций от сердечных причин, наблюдалось снижение мозго- вого натрийуретического пептида и С-реактивного белка. В то же время не было различий в общей смерт- ности между группами триметазидина и плацебо. Фармакокинетические особенности триметазидина После приема внутрь триметазидин быстро и прак- тически полностью абсорбируется в желудочно-ки- шечном тракте, при этом биодоступность его состав- ляет около 90%. Максимальная концентрация в плазме крови составляет приблизительно 5 ч. Через 24 ч кон- центрация в плазме крови остается на уровне, превы- шающем 75% концентрации, определяемой через 11 ч. При этом прием пищи не влияет на фармакокинетиче- ские свойства триметазидина. Равновесное состояние достигается через 60 ч. Связывание с белками плазмы крови - около 16%. Легко проникает через гистогема- тические барьеры. Триметазидин выводится из орга- низма в основном почками (около 60% - в неизменен- ном виде). Период полувыведения у здоровых добро- вольцев составляет около 7 ч, у пациентов старше 65 лет - около 12 ч. Почечный клиренс триметазидина прямо коррелирует с клиренсом креатинина, а пече- ночный клиренс снижается с возрастом. Предизин® Одним из препаратов триметазидина является Предизин® компании «Гедеон Рихтер» (Венгрия). Показаниями к применению препарата Предизин® являются ИБС, профилактика приступов стенокардии. Предизин® может быть назначен на любом этапе лече- ния стенокардии в составе комбинированной анти- ангинальной терапии для усиления эффективности β-АБ, антагонистов кальция и нитратов. В случае наличия у пациента непереносимости или противопоказаний к назначению стандартных антиангинальных пре- паратов, может быть полезен Предизин®. Препарат Предизин® («Гедеон Рихтер») исследован на биоэквивалентность. Выявлены сопоставимые с оригинальным препаратом фармакокинетические па- раметры и хорошая переносимость. В нашей стране проведены несколько исследований, выявляющих клиническую эффективность препарата Предизин®. Так, проведено годовое исследование применения Предизина у 150 больных после успешного хирургиче- ского вмешательства при клапанной болезни сердца. Уточнялось влияние препарата на проявления дис- функции ЛЖ, сердечной недостаточности и уровень качества жизни (КЖ) в послеоперационном периоде. Через 2-4 нед после хирургической замены аорталь- ного или митрального клапана механическим проте- зом больные были рандомизированы 1:1 в группы при- менения либо оптимальной стандартной терапии (ан- тагонисты витамина К, ингибиторы ангиотензинпре- вращающего фермента (ИАПФ)/блокаторы рецепторов ангиотензина II, β-АБ, диуретики, по показаниям - статины и дигоксин), либо триметазидина по 35 мг 2 раза в сутки в дополнение к традиционной терапии. В иследовании было установленно, что длительная те- рапия Предизином пациентов с механическими про- тезами аортального/митрального клапана улучшает клиническое состояние и КЖ. Через 12 мес терапии наиболее выраженное уменьшение симптомов и при- знаков сердечной недостаточности (уменьшение одышки, слабости, усталости, исчезновение болей в области сердца, сердцебиения, головокружения, сни- жение частоты застойных явлений, числа изолирован- ных и парных желудочковых экстрасистол, эпизодов желудочковой тахикардии, повышение переносимо- сти физических нагрузок) наблюдалось при дополни- тельном применении триметазидина, достоверно от- личное от группы традиционной терапии [14]. По данным российского исследования (846 пациентов со стабильной стенокардией, недостаточно контроли- руемой антиангинальными препаратами гемодинамиче- ского действия), Предизин® (70 мг/сут) сокращает число эпизодов стенокардии (и таблеток нитроглицерина) бо- лее чем в 3 раза. У 39% пациентов уменьшился ФК стено- кардии (увеличилось число пациентов с I ФК, а с III ФК - уменьшилось). Достоверно улучшилось КЖ по всем шка- лам специализированного опросника, у 1/3 пациентов снижена доза или полностью отменены пролонгирован- ные нитраты (В.И.Маколкин, К.К.Осадчий, 2003). Сравнительное исследование эффективности Преди- зина в составе комплексной терапии больных ХСН II-III ФК (NYHA) с ФВ ЛЖ<45% продемонстрировало более выраженные положительными сдвиги в показателях КЖ (по Миннесотскому опроснику) в группе больных, до- полнительно получающих триметазидин по сравнению с группой больных, находящихся на терапии ИАПФ, диуретиками и β-АБ (р<0,05). Добавление Предизина к традиционной терапии сопровождалось более выраженным улучшением сократительной функции миокарда и его микроциркуляции [15]. Также проводилось сравнительное исследование эф- фективности препарата Предизин® у пациентов с ИБС, развившейся на фоне нормального артериального дав- ления. Предизин® оказывал позитивное влияние на ча- стоту регистрации ишемических изменений на электро- кардиограмме в покое и при нагрузочных пробах [16]. В заключение отметим, что изучение метаболиче- ских свойств триметазидина продолжается, и в даль- нейшем, возможно, будут раскрыты новые грани его применения.