Klinicheskaya effektivnost' antagonistov mineralokortikoidnykh retseptorov v lechenii bol'nykh s khronicheskoy serdechnoy nedostatochnost'yu

Abstract

В статье приведены данные относительно основных патогенетических механизмов влияния альдостерона в развитии сердечной недостаточности и действия антагонистов минералокортикоидных рецепторов. С позиции доказательной медицины обсуждена эффективность использования антагонистов минералокортикоидных рецепторов в целом и эплеренона, в частности, при лечении пациентов с ХСН.

Full Text

Актуальность Несмотря на значительные достижения в понимании механизмов развития и прогрессирования хрони- ческой сердечной недостаточности (ХСН), выживае- мость пациентов и качество их жизни остаются не- удовлетворительными. Именно поэтому продолжается активный поиск новых подходов к профилактике и лечению ХСН в первую очередь с позиций эффектив- ного противодействия нейрогормональной актива- ции. Последняя в настоящее время признается веду- щим механизмом прогрессирования этого заболева- ния [1]. На сегодняшний день в медицинском сообществе формируется общая единая точка зрения в отношении использования антагонистов минералокортикоидных рецепторов в клинической практике. К широко извест- ным антагонистам минералокортикоидных рецепто- ров относятся спиронолактон, эплеренон и их анало- ги. Многочисленные сообщения об их применении в разных клинических ситуациях, в том числе при ги- пертонии, после инфаркта миокарда (ИМ) и сердеч- ной недостаточности (СН), подтверждают эффектив- ность и безопасность данных препаратов [2-5]. Вследствие этого они были включены в разные на- циональные и международные руководства [6, 7]. Основные механизмы действия антагонистов минералокортикоидных рецепторов Механизмы, посредством которых антагонисты ми- нералокортикоидных рецепторов, такие как спироно- лактон и эплеренон, обеспечивают сердечно-сосуди- стую защиту у пациентов с ХСН, на сегодняшний день достаточно хорошо изучены. Активация минералокор- тикоидных рецепторов как альдостероном, так и кор- тизолом играет важную роль в патофизиологии СН. Альдостерон является минералокортикоидом, про- дуцируемым в коре надпочечников, однако, в течение последних лет показана также возможность его обра- зования в структурах стенки сосудов и миокарда. Сек- реция альдостерона контролируется рядом биологи- ческих систем, ведущее место среди которых занимает ренин-ангиотензиновая. Кроме того, в регуляции об- разования альдостерона принимают участие системы натрийуретических гормонов, допамина, адренокор- тикотропного гормона, симпатическая система. Важ- ную роль в контроле темпов секреции альдостерона играют уровни калиемии: даже при небольшом уве- личении содержания калия в сыворотке крови секре- ция альдостерона существенно возрастает. Несмотря на терапию ингибиторами ангиотензин- превращающего фермента, блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) и β-адреноблокаторами, пациенты даже с легкой степенью СН могут иметь персистентно повышенные уровни альдостерона и кортизола в плазме. Упомянутые группы препаратов не блокируют минералокортикоидные рецепторы. Альдостерон обладает плейотропным действием на органы и системы, включая почки, сердце, мозг и сосу- ды [8-11]. Плейотропные свойства играют исключи- тельно важную роль в регуляции баланса натрия и жид- кости через объемзависимый механизм [9]. За послед- ние несколько лет ряд исследований, в том числе рабо- та C.Brilla и соавт. [12], продемонстрировали и расши- рили представления об экстраренальной роли альдо- стерона в развитии внесосудистой патологии, в том числе - ремоделировании желудочков [10] и фиброза миокарда [10, 11]. В экспериментальных моделях было показано, что активация минералокортикоидных ре- цепторов стимулирует кардиальный фиброз. Были представлены данные о том, что при длительном (бо- лее 3 нед) устойчивом увеличении уровней альдосте- рона в циркулирующей крови происходит значитель- ное ускорение пролиферации фибробластов с выра- женной стимуляцией процессов периваскулярного фиброзирования (включая как крупные, так и средние и мелкие сосуды, в том числе интрамиокардиальные - в предсердиях и желудочках - и другие - интраорган- ные) [13]. К другим в настоящее время изученным экстраре- нальным эффектам альдостерона относят его опосре- дованную роль в регуляции функции эндотелия сосу- дов и инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом [14]. Однако остается неопределенность ка- сательно соотношения локальной или системно-опо- средованной роли альдостерона [12, 14, 15]. Механизм действия антагонистов минералокорти- коидных рецепторов заключается в конкурентном свя- зывании с внутриклеточными и мембранными рецеп- торами альдостерона, которые инактивируются, что приводит к блокированию биологических эффектов альдостерона. У пациентов с СН, а также у больных после ИМ ис- пользование антагонистов минералокортикоидных рецепторов снижало скорость обмена внеклеточного матрикса, которую оценивали посредством измерения уровней биомаркеров коллагена в сыворотке. Экспери- ментальные и клинические исследования свидетель- ствуют, что антагонисты минералокортикоидных ре- цепторов благоприятно влияют также на другие важ- ные механизмы, для которых доказана роль в прогрес- сировании СН [2]. Так, в экспериментальных работах продемонстриро- вано: увеличение NO-зависимой вазодилатации; сниже- ние апоптоза миокардиоцитов, активации тромбоци- тов, образования супероксида, уровней норадреналина в плазме, электрического ремоделирования предсер- дий и желудочков и синтеза коллагена фибробластами. На сегодняшний день различают неселективный (спиронолактон) и селективный (эплеренон - Инспра®) антагонисты рецепторов альдостерона. Пер- вый из них наряду с влиянием собственно на рецепто- ры альдостерона связывается также с андрогеновыми, прогестероновыми и, в меньшей степени, глюкокорти- коидными рецепторами, что может быть причиной развития ряда побочных эффектов - гиперкалиемии, гинекомастии, нарушений менструального цикла и острого повреждения почек; второй достаточно изби- рательно связывается с рецепторами альдостерона, вследствие чего рассматривается как более безопас- ный [2-4, 7, 16-18]. Именно диапазон побочных эффектов, выявленных в ходе работы со спиронолактоном, впоследствии при- вел к его модификации и синтезу эплеренона. Спиро- нолактон был разработан в 1950-х годах как 17-spiro- lactone в основном в качестве калийсберегающего ди- уретика. Эплеренон является производным мексрено- на, метаболита спиронолактона [19]. Принципиаль- ным структурным различием между этими препарата- ми является то, что спиронолактон подобен по строе- нию своей молекулы прогестерону [20], что объясняет часто наблюдаемые антиандрогенные побочные эф- фекты [2-4]. Оба препарата имеют хорошую биодо- ступность при приеме с пищей. Концентрация эплере- нона в плазме достигает пика примерно через 1,5-2 ч после приема внутрь, период полураспада составляет 4-6 ч [21], что значительно меньше такового показате- ля у спиронолактона (13,8-16,3 ч) [21, 22]. Эплеренон - первый блокатор рецепторов альдосте- рона, применение которого было разрешено благода- ря улучшению выживаемости пациентов с клиниче- ским признаками стабильной ХСН после острого ИМ и систолической дисфункции левого желудочка (фрак- ция выброса - ФВ - менее 40%). В исследовании EPHE- SUS (Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survi- val Study) [18], изучавшем эффективность эплеренона и его влияние на выживаемость пациентов с СН после острого ИМ, было установлено, что эплеренон, до- бавленный к стандартной терапии, снижал смертность на 15%. Механизм действия эплеренона не вполне ясен. Он может влиять на СН, действуя на уникальные рецепто- ры быстрого ответа (в отличие от ядерных рецепторов медленного ответа), присутствующие в мембране кле- ток сердца, вызывая подавление опосредованной аль- достероном апоптотической гибели клеток. Эффективность антагонистов минералокортикоидных рецепторов в лечении ХСН с позиции доказательной медицины Обсуждая эффективность эплеренона, в первую оче- редь следует отметить исследование EMPHASIS-HF (Ep- lerenon in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure). Целью данного исследования было из- учение эффектов эплеренона, который добавлялся к базовой терапии, на клинические исходы у пациентов с систолической СН и легкими симптомами СН (т.е. симптомами II функционального класса - ФК - по NYHA - New York Heart Association). Пациенты распре- делялись в группы получения эплеренона (Инспра®, «Пфайзер») либо плацебо. Эплеренон вначале назначался в дозе 25 мг 1 раз в день, и доза увеличивалась че- рез 4 нед до 50 мг 1 раз в день (либо лечение начинали с дозы 25 мг каждый 2-й день и через 4 нед переходили на ежедневный прием этой дозы, если оценочная ско- рость клубочковой фильтрации - СКФ составляла от 30 до 49 мл/мин/1,73 м2) при условии, что уровень ка- лия в сыворотке не превышал 5,0 ммоль/л [2]. Первичным клиническим исходом была совокупная конечная точка смерти от сердечно-сосудистых при- чин или первой госпитализации по поводу СН. Заранее определенными подтверждаемыми вторичными исходами были госпитализация вследствие любой причи- ны и по поводу СН или смерть от любой причины. Смерть от сердечно-сосудистых причин или госпита- лизация по поводу СН (первичный исход) возникли у 249 (18,3%) пациентов в группе эплеренона и 356 (25,9%) больных в группе плацебо (рис. 1, а). Соот- ношение риска (СР) для первичного исхода в группе эплеренона по сравнению с группой плацебо состави- ло 0,63 (95% доверительный интервал - ДИ - 0,54-0,74; р<0,001). Смерть от любой причины или госпитализация по поводу СН возникла у 270 (19,8%) пациентов в группе эплеренона по сравнению с 376 (27,4%) больными в группе плацебо (СР 0,65; 95% ДИ 0,55-0,76; р<0,001). В целом умер 171 (12,5%) пациент в группе эплерено- на и 213 (15,5%) больных в группе плацебо (СР 0,76; 95% ДИ 0,62-0,93; р=0,008); рис. 1, б. В группе плацебо были отнесены к сердечно-сосудистым причинам 185 (13,5%) смертей, в то время как в группе эплерено- на - 147 (10,8%) смертей. Среди пациентов, прини- мающих эплеренон, 408 (29,9%) были госпитализиро- ваны вследствие любой причины по сравнению с 491 (35,8%) больным в группе плацебо (рис. 1, в). Из пациентов, получавших эплеренон, 164 (12,0%) были госпитализированы по поводу СН по сравнению с 253 (18,4%) больными, получавшими плацебо (рис. 1, г). Общее количество госпитализаций (включая вторую и последующие) было также ниже в группе эплерено- на (750 по сравнению с 951 в группе плацебо; сниже- ние 24%; р<0,001), как и общее количество госпитали- заций вследствие сердечно-сосудистых причин (509 по сравнению с 699, снижение 29%; р<0,001) и госпитализаций по поводу СН (273 по сравнению с 429; снижение 38%; р<0,001). Как и ожидалось, в данном исследовании была выявлена повышенная частота развития гиперкалиемии среди пациентов, получавших эплеренон. Эта находка подчер- кивает необходимость серийного измерения уровней калия в сыворотке и соответствующей коррекции дозы эплеренона. В то же время риск развития гиперкалие- мии был сведен к минимуму посредством исключения пациентов с исходным уровнем калия в сыворотке свы- ше 5,0 ммоль/л и исходной оценочной СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2. И наоборот, риск гипокалиемии был существенно снижен среди пациентов, получавших эп- леренон. Эта находка является важной, поскольку уро- вень калия в сыворотке ниже 4,0 ммоль/л ассоциировал- ся с повышенным риском смерти от любой причины среди пациентов с систолической СН. Данное исследо- вание имеет некоторые ограничения. Так, результаты не могут быть экстраполированы на всех больных с легки- ми симптомами, поскольку для включения в это иссле- дование пациенты должны были иметь дополнительные факторы, повышающие сердечно-сосудистый риск, включая возраст свыше 55 лет, в большинстве случаев ФВ не более 30% и недавнюю госпитализацию по пово- ду сердечно-сосудистой причины [2]. Хотелось бы обратить внимание на немаловажный факт - преждевременное прекращение исследования могло привести к недооценке величины лечебного эф- фекта, однако его результаты согласуются с данными, полученными в исследовании RALES (Randomized Al- dactone Evaluation Study) [3]. В то же время следует учи- тывать, что клиническая эффективность спиронолак- тона в исследовании RALES была продемонстрирована на иной базовой терапии, нежели - эплеренона в ис- следование EMPHASIS-HF. Известно, что степень активации ренин-ангиотен- зин-альдостероновой системы возрастает с увеличе- нием тяжести ХСН [23]. Как БРА, так и альдостерон мо- гут приводить к фиброзу предсердий и тем самым спо- собствовать развитию фибрилляции предсердий (ФП) [24, 25]. Рис. 1. Оценка с применением метода Каплана-Мейера кумулятивной частоты первичного клинического исхода и других исходов в соответствии с исследуемой группой. Госпитализация по поводу СН или смерти от сердечно-сосудистых причин, % а 100 60 50 40 30 20 10 0 СР 0,63 (95% ДИ 0,54-0,74) p<0,0001 Плацебо Эплеренон 0 1 2 3 После рандомизации, годы б 100 Смерть от любой причины, % 60 50 40 30 20 10 0 СР 0,76 (95% ДИ 0,62-0,93) p=0,008 Плацебо Эплеренон 0 1 2 3 После рандомизации, годы Число пациентов, имеющих риск Плацебо 1373 848 512 199 Эплеренон 1364 925 562 232 Число пациентов, имеющих риск Плацебо 1373 947 587 242 Эплеренон 1364 972 625 269 в 100 Госпитализация вследствие любой причины, % 60 50 40 30 20 10 0 СР 0,77 (95% ДИ 0,67-0,88) г p<0,001 Плацебо Эплеренон 0 1 2 3 100 60 Госпитализация по поводу СН, % 50 40 30 20 10 0 СР 0,58 (95% ДИ 0,47-0,70) p<0,0001 Плацебо Эплеренон 0 1 2 3 После рандомизации, годы После рандомизации, годы Число пациентов, имеющих рискПлацебо 1373 742 403 146 Число пациентов, имеющих рискПлацебо 1373 848 512 199 Эплеренон 1364 795 451 179 Эплеренон 1364 925 562 232 В настоящее время альдостерон рассматривается как один из важных нейрогуморальных факторов развития так называемого «электрического ремоделирования» миокарда у больных с ХСН и постинфарктных пациен- тов; показано, что он способствует развитию у этих па- циентов нарушений реполяризации и изменениям функции ионных каналов мембраны миокардиоцитов. Очевидно, что развитие ФП с последующим сниже- нием насосной функции сердца может вызывать нару- шение гемодинамики и снижение переносимости фи- зической нагрузки, а следовательно, и увеличение ФК ХСН [26, 27]. Вследствие этого методы лечения, способ- ные помешать прогрессированию ХСН, являются кон- цептуально привлекательными. В свете сказанного представляется интересным проведенный субанализ в рамках исследования EMPHASIS-HF [28]. Целью данного подисследования был анализ возник- новения впервые возникшей ФП или трепетания пред- сердий у пациентов II ФК по NYHA и с ФВ не более 35%. ФП является часто встречающейся аритмией при ХСН и связана с тяжестью последней. Ежегодная забо- леваемость ФП в данном исследовании составила 3%, что соответствует этому же параметру: от 4 до 5% в исследовании COMET [29] и SHIFT [30]. Новые эпизоды ФП встречались значительно реже на фоне приема эплеренона: 25 (2,7%) из 911 по сравнению с 40 (4,5%) из 883 в группе пациентов, при- нимающих плацебо (р<0,034). Риск сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения СН существенно не отличался как у пациентов с ФП, так и без нее на фоне приема эплеренона. Кроме того, примечательным является факт снижения стоимости лечения на 42% на фоне приема эплеренона вслед- ствие предотвращения риска развития ФП. Механизмы, с помощью которых эплеренон снижает заболеваемость ФП, остаются не до конца изученными. Вероятно, следует принимать во внимание, что актива- ция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы может способствовать ремоделированию и развитию фиброза предсердий, которые считаются ключевыми триггерами ФП. В эксперименте на животных моделях было показано, что антагонисты минералокортикоид- ных рецепторов уменьшали выраженность структур- ного и электрического ремоделирования предсердий [23-25]. Антагонисты минералокортикоидных рецеп- торов могут также уменьшить электрическую неста- бильность миокарда путем снижения риска развития гипокалиемии. Эффект применения эплеренона у пациентов, под- вергшихся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) с ранее перенесенным ИМ в сочетании с левоже- лудочковой систолической дисфункцией, проанализи- рован в субанализе в рамках исследования EPHESUS [31]. В целом сердечно-сосудистая смертность была до- стоверно ниже среди пациентов, подвергшихся ЧКВ по сравнению с больными, леченными консервативно: 7% против 16% (p<0,0001) соответственно. В то же время частота нефатальных событий была схожей. В целом хороший эффект эплеренона был показан как для па- циентов с ЧКВ, так и без них, с учетом того, что приме- нение эплеренона в когорте пациентов с ЧКВ не по- влияло на клинические исходы, связанные с ангиопла- стикой, включая возвратную стенокардию, развитие острого коронарного синдрома или необходимость в дальнейшей реваскуляризации. В обзоре M.Danjuma и соавт. (2014 г.) [32] была пред- принята попытка сравнения распространенности по- бочных эффектов применения спиронолактона и эп- леренона, что может помочь врачу в стратификации риска при выборе решения о соответствующем пред- почтении того или иного антагониста альдостерона в разных клинических ситуациях. Недавно опубликованные отчеты подтвердили более низкие показатели распространенности связанных с полом побочных эффектов на фоне приема эплерено- на по сравнению со спиронолактоном. Однако суще- ствуют не такие уж большие различия между этими препаратами в отношении других неблагоприятных эффектов, включая гиперкалиемию и почечную недо- статочность. Кроме того, эплеренон биотрансформи- руется преимущественно при участии CYP3A4, что мо- жет приводить к разным лекарственным взаимодей- ствиям [32]. По мере того как наблюдения по использо- ванию эплеренона накапливаются, вполне возможно, что в реальной клинической практике появятся новые данные, не совпадающие с результатами рандомизиро- ванных контролируемых клинических испытаний. Заключение Подводя итог обсуждения патогенетической роли альдостерона в развитии СН и особенностей механиз- мов действия антагонистов минералокортикоидных рецепторов, следует принимать во внимание прове- денные в последние годы клинические исследова- ния, характеризующиеся убедительной доказательной базой. В отношении эплеренона были показаны достовер- ное снижение смертности и частоты развития сердеч- но-сосудистых осложнений у пациентов, перенесших острый ИМ, улучшение прогноза у больных с ХСН вне зависимости от ее этиологии и достоверное уменьше- ние частоты развития ФП. Использование эплеренона характеризуется менее выраженным диапазоном по- бочных эффектов в сравнении со спиронолактоном, что может быть особенно важным для длительной те- рапии больных со сниженной функцией почек, сахар- ным диабетом и пожилых.