Primenenie transdermal'nykh lekarstvennykh‌‌ form nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov u patsientov s poyasnichnoy bol'yu

Full Text

П оясничная боль (ПБ) представляет собой один из наиболее часто встречающихся в клиниче- ской практике суставно-мышечных болевых синдромов. ПБ характеризуется широкой распростра- ненностью в популяции, склонностью к рецидивиро- ванию, ассоциирована с частой временной утратой трудоспособности и значительными материальными затратами. Установлено, что своевременное купирова- ние болевого синдрома способно обеспечить сокра- щение сроков временной нетрудоспособности, расхо- дов на проводимую терапию, своевременное восста- новление трудоспособности пациента [1]. Важно так- же, что адекватно выбранная терапевтическая тактика снижает вероятность формирования хронического болевого синдрома. Эффективность проводимой терапии, характер тече- ния заболевания, в частности, риск развития повтор- ных обострений, хронизации заболевания в значитель- ной степени зависят от целого ряда объективных фак- торов и индивидуальных особенностей пациента. Убе- дительно продемонстрировано, что вследствие разной интенсивности болевого синдрома, характера повсе- дневных нагрузок индивидуума, его эмоционального состояния, а также целого ряда других факторов могут меняться особенности проводимой лекарственной и немедикаментозной терапии [2]. В связи с этим приме- нительно к пациентам с ПБ полностью уместен прин- цип индивидуализированной или персонифицирован- ной терапии, характер которой определяется клиниче- скими проявлениями заболевания. Следует подчерк- нуть, что целью проводимого лечения является не толь- ко устранение болевых ощущений, но и расширение двигательных возможностей пациента, и повышение качества его жизни [3]. В этой связи желательно разъ- яснить пациенту доброкачественный характер заболе- вания, постараться внушить уверенность в его благо- приятном исходе. Сам больной должен быть информи- рован о том, что вероятность выздоровления в значи- тельной степени зависит от тех усилий, которые он сам приложит к своему выздоровлению. Именно поэтому нецелесообразно чрезмерно длительное пребывание пациента на строгом постельном режиме, которое по- вышает риск развития депрессивных и тревожных рас- стройств и формирования хронического болевого син- дрома. Желательна максимально ранняя активизация пациента с последующим постепенным расширением двигательного режима. Нестероидные противовоспалительные препараты в терапии боли Для купирования ПБ в настоящее время наиболее ча- сто применяются анальгетики и нестероидные проти- вовоспалительные препараты (НПВП). В некоторых странах при определенных условиях, в частности, при недостаточной эффективности этих препаратов, при- меняются слабые опиоиды. На сегодняшний день как анальгетики, так и НПВП хорошо зарекомендовали се- бя при лечении пациентов с ПБ, в первую очередь - при остром болевом синдроме, значительно ниже их эффективность у больных с подострой ПБ. Продемон- стрированы возможность снижения интенсивности болевого синдрома при их применении, сокращение длительности обострения, уменьшение сроков вре- менной нетрудоспособности. Следует, однако, отме- тить, что нет никаких сведений о том, что применение противоболевых или противовоспалительных препа- ратов способно уменьшить риск наступления повтор- ного обострения, увеличить продолжительность пе- риода ремиссии. К сожалению, применение НПВП тесным образом связано с риском возникновения нежелательных по- бочных эффектов. В результате масштабных популя- ционных проспективных исследований и проведен- ных в последующем систематизированных обзоров было убедительно показано, что при применении не- селективных ингибиторов циклооксигеназ 1 и 2-го ти- па (ЦОГ-1, ЦОГ-2) достоверно возрастает риск га- строинтестинальных осложнений [4]. Установлено, что риск развития таких серьезных осложнений терапии, как язвенное кровотечение, связанных с ним необхо- димости восполнения кровопотери или оперативного лечения возрастает пропорционально длительности приема препаратов [5], риск желудочного кровотече- ния составляет 1-2 случая на 1 тыс. пациентов в год. При проведении исследований по принципу «слу- чай-контроль», в особенности при тщательном плани- ровании исследования и адекватно сформированной группе сравнения, было установлено, что риск крово- течения возрастает в 1,5-7,2 раза [4]. Как правило, ульцерогенный эффект в виде тяжелых гастроинтестинальных осложнений наблюдается на фоне длительного лечения или превышения рекомен- дуемых изготовителем суточных доз препаратов. Кро- ме того, результаты ряда исследований показали, что риск развития тяжелых гастроинтестинальных ослож- нений является достоверно более высоким у пациен- тов с некоторыми факторами риска, к которым отно- сятся предшествующие язвенная болезнь желудка, ку- рение, одновременный прием других НПВП или кор- тикостероидов, инфицированность Helicobacter pylori, а также некоторые другие [6]. У подавляющего боль- шинства пациентов, принимающих НПВП, наблю- даются нетяжелые побочные эффекты в виде непри- ятных ощущений, дискомфорта в области живота, ги- погастрия, изжоги, тошноты. Несмотря на то, что ука- занные проявления не носят угрожающего для жизни пациента характера, они могут тягостно переживаться самим больным, приводить к формированию тревож- ных и депрессивных нарушений, вызывать отказ от проведения дальнейшего лечения, снижение привер- женности проведению терапии. В итоге перечислен- ные факторы приводят к снижению эффективности проводимого лечения. Следует отметить, что пациент должен быть инфор- мирован о том, что, вне зависимости от способа си- стемного введения НПВП (перорально, парентераль- | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 9 | 85 но, ректально), риск ульцерогенного эффекта сохра- няется. Не получено также убедительных данных о том, что разные способы системного введения НПВП коли- чественно различаются между собой по степени риска развития побочных эффектов. Показано, что достаточ- но надежным способом снизить риск осложнений проводимой терапии является одновременное, наряду с НПВП, применение гастропротекторов, в частности, ингибиторов протонной помпы. В зависимости от конкретного НПВП комбинация препаратов может привести к изменению выраженности ожидаемого противоболевого эффекта вследствие того, что оба препарата могут ингибироваться идентичными цито- хромами. Для того чтобы снизить вероятность такого рода взаимодействия, следует разнести на несколько часов прием гастропротекторов и НПВП. В этих усло- виях задействованный в процесс метаболизма препа- рата пул цитохрома успевает восстановиться, и веро- ятность уменьшения или усиления эффекта за счет взаимодействия препаратов будет сведена к минимуму. Также важно, что применение НПВП из группы несе- лективных ингибиторов ЦОГ-1, ЦОГ-2 ассоциировано с риском нарушения функции печени и почек. Установ- лено, что как сами НПВП, так и некоторые их метаболи- ты способны оказать повреждающее действие на клет- ки печени, причем токсический эффект имеет дозоза- висимый характер, вероятность его возникновения и степень выраженности нарастают по мере интенсивно- сти воздействия препарата на организм - при длитель- ном применении его в высоких дозах [7]. Кроме того, применение ацетаминофена в суточной дозе 2-3 г на протяжении более 7 дней способно вызывать повыше- ние активности в крови ферментов, специфичных для печени. Существуют разные точки зрения о прогности- ческой значимости данного эффекта, однако примене- ние препарата у пациентов с нарушенной функцией печени, испытывающих на себе действие и других ток- сических факторов, скорее всего, нецелесообразно. На- конец, в том случае, если препараты используются в те- рапевтических дозах, гепатотоксический эффект мо- жет развиваться при наличии генетически детермини- рованных особенностей метаболизма, при заболева- ниях печени разной этиологии, при сопутствующем применении других гепатотоксических препаратов или интоксикаций другой природы. В связи с широким применением в повседневной клинической практике селективных ингибиторов ЦОГ-2 внимание исследователей стал привлекать риск развития нежелательных побочных эффектов, в первую очередь со стороны сердечно-сосудистой си- стемы. Результаты проспективных исследований поз- волили установить, что применение таких препара- тов может быть связано с повышением риска тромбо- тических осложнений, в частности, с развитием ост- рого инфаркта миокарда и ишемического инсульта [8]. Необходимо отметить, что вероятность развития атеротромботических осложнений высока как у па- циентов, перенесших ранее эпизоды коронарной или церебральной ишемии, так и у лиц, у которых ранее не наблюдались сердечно-сосудистые события, одна- ко имеющих факторы сердечно-сосудистого риска [9]. В случае необходимости длительного лечения при приеме препаратов в высоких дозах риск кардио- васкулярных осложнений существенно возрастает, в связи с чем назначение НПВП не рекомендовано па- циентам, в недавнем прошлом перенесшим острый коронарный синдром (инфаркт миокарда, неста- бильная стенокардия, проведенная экстренная ревас- куляризация миокарда) [10]. Кроме того, имеются убе- дительные данные и о том, что систематическое дли- тельное применение ряда НПВП ассоциировано с тенденцией к повышению артериального давления, в особенности у пациентов с имеющейся артериальной гипертензией [11]. Механизмы вовлечения в патоло- гический процесс сердечно-сосудистой системы вследствие длительного применения НПВП много- образны и включают собственно протромботическое действие, ремоделирование сосудистого русла, за- держку солей и, соответственно, жидкости в тканях [12]. Для коррекции уровня артериального давления у пациентов, нуждающихся в применении НПВП, целе- сообразно усиление антигипертензивной терапии в условиях систематического контроля уровня артери- ального давления. Препаратами выбора в данной си- туации могут быть блокаторы медленных кальциевых каналов. Реальный риск развития гастроинтестинальных, кардиоваскулярных и других осложнений применения НПВП в подавляющем большинстве случаев тесно свя- зан с длительностью их использования, а также с пре- вышением терапевтических дозировок, эффектив- ность и безопасность которых была установлена в хо- де доклинических и клинических исследований. Вме- сте с тем, принимая во внимание существующий риск осложнений, а также тот факт, что многие пациенты должны принимать целый ряд других лекарственных препаратов в связи с имеющимися сопутствующими заболеваниями, что увеличивает лекарственную на- грузку на организм, следует с осторожностью прово- дить лечение по поводу ПБ у таких больных. Не вызы- вает сомнения, что длительность курса лечения не должна превышать сроков, предусмотренных инструк- цией по применению лекарственного средства. Нет никаких оснований для того, чтобы назначать НПВП с профилактической целью (для предупреждения воз- можного обострения ПБ), так как показано отсутствие превентивного эффекта такого рода терапии в отно- шении риска развития последующих обострений [13]. Исходя из сказанного, представляется очевидным, что с целью повышения эффективности терапии по поводу ПБ и снижения риска развития нежелательных побочных эффектов изыскиваются новые терапевти- ческие подходы, в частности, проведение комбиниро- ванного лечения. При остром болевом синдроме в комбинации с анальгетиками и НПВП широко приме- няются миорелаксанты, витамины группы В, некото- рые другие препараты [14, 15]. Проведение такого рода терапии, помимо ряда положительных эффектов, обеспечивает сокращение сроков лечения и, соответ- ственно, уменьшение лекарственной нагрузки на орга- низм. Обязательным является широкое применение немедикаментозных методов терапии, включая физио- терапевтические процедуры, массаж, мануальную те- рапию, рефлексотерапию, разные виды лечебной гим- настики, направленные на нормализацию и перерас- пределение мышечного тонуса, восстановление пра- вильного двигательного стереотипа, в итоге - пред- упреждение повторных обострений [2]. При под- острых и хронических болевых синдромах положи- тельный эффект может быть достигнут не только при назначении противоэпилептических препаратов и ан- тидепрессантов, но и при проведении мультимодаль- ной реабилитации пациентов, включая как двигатель- ные, так и психотерапевтические мероприятия. Местная терапия Одним из путей повышения эффективности проводимого лечения при снижении лекарственной нагруз- ки на организм пациента является применение ле- карственных форм для местного введения - гелей, кре- мов, мазей, аппликаций. Принципиально важной осо- бенностью их применения является преимущественно локальное действие, притом что в кровоток возможно попадание лишь незначительного количества лекарст- венного препарата. Соответственно, системные эф- фекты их применения, в том числе негативные, оказываются минимальными. Эффектив- ность применения локальных форм НПВП хорошо известна, к ней относятся противоболевой эф- фект, отсутствие системного дей- ствия, низкий риск развития неже- лательных побочных эффектов [16]. Наибольший эффект от приме- нения таких лекарственных форм достигается при их использовании у пациентов с умеренно выражен- ным болевым синдромом, при на- личии локальной ПБ без корешко- вого синдрома, у больных, которые продолжают вести активный образ жизни, продолжают трудовую дея- тельность. Одним из представителей груп- пы НПВП, убедительно зарекомен- довавших себя в клинической практике в качестве эффективного препарата, является кетопрофен. Эффективность и безопасность его применения были неоднократно продемонстрированы в ходе ран- домизированных клинических ис- следований. Препарат широко применяется у пациентов со ске- летно-мышечными болевыми син- дромами, в частности, с ПБ [17]. Кетопрофен блокирует высвобож- дение алгогенов в области пораже- ния, вследствие чего реализуется его противоболевое действие. Пре- парат хорошо проникает через ге- матоэнцефалический барьер, бла- годаря чему оказывает не только периферическое, но и централь- ное анальгетическое действие [18]. Среди ценных фармакологических свойств кетопрофена следует от- метить отсутствие повреждающего действия на хрящевую ткань и от- носительно низкий ульцероген- ный эффект. Кетопрофен назнача- ется в разных лекарственных фор- мах для перорального и паренте- рального применения, что обес- печивает быстрое наступление эф- фекта. В настоящее время имеются трансдермальные лекарственные формы кетопрофена, в частности Быструмгель®. Необходимо отметить, что ско- рость наступления и выраженность противоболевого действия ле- карственных форм НПВП для мест- ного применения в значительной степени определяются характером основного действующего вещества. Способность преодолевать неизме- ненные кожные покровы в значи- тельной степени определяется раз- мерами молекулы действующего вещества, при этом не вызывает со- мнения тот факт, что, чем меньше масса молекулы и, соответственно, ее размер, тем успешнее преодоле- ние ею кожного барьера. Установ- лено, что при молекулярной массе, превышающей 400 г/моль, актив- ное вещество не проникает через кожный барьер и действие его реализуется только на кожных покро- вах [19]. В этой связи следует отме- тить, что молекула кетопрофена имеет маленькие размеры и низкую молекулярную массу (254,3 г/моль), в связи с чем она легко проникает через все слои кожи и поступает в подлежащие ткани. Важной являет- ся способность препарата прони- кать через плотные глубокие слои дермы, представляющей собой мощный барьер для многих хими- ческих веществ. Далее препарат проникает в еще более глубоко рас- положенные ткани, достигая мышц и сухожилий. Доказательная база Результаты лабораторных исследований подтвердили высокую про- никающую способность кетопро- фена, превышающую таковую у многих других лекарственных пре- паратов. При сравнении гелевых форм нескольких НПВП оказалось, что кетопрофен обладает макси- мальной проникающей способ- ностью (22%) по сравнению с дик- лофенаком (в 2 раза меньше - 11,2%) и пироксикамом (в 44 раза меньше - 0,5%) [20]. В последующем подобные данные были подтвер- ждены в ряде других исследова- ний. Накопленные сведения про- анализированы в метаанализе, ко- торый показал, что лекарственные формы кетопрофена для местного применения обладают более высо- кой эффективностью в отношении устранения локальной скелетно- мышечной боли по сравнению с другими широко назначаемыми НПВП [19]. Серия исследований была посвя- щена изучению проблемы распре- деления препарата в области ис- точника боли (сустав, мышца) и плазме крови. Оказалось, что при нанесении на неизмененные кож- ные покровы в области коленного сустава 30 мг кетопрофена его концентрация в хряще- вой ткани, синовиальной жидкости, синовии и ткани мениска оказалась существенно выше, чем при перо- ральном приеме 50 мг препарата [21]. Эксперимен- тальные исследования, проведенные на животных, по- казали, что локальное трансдермальное введение ке- топрофена не только обеспечивает максимальное по- ступление препарата в требуемую область, но и позво- ляет в более короткие сроки создать в области нанесе- ния и под ней достаточную концентрацию препарата, позволяющую добиться клинического эффекта. Обезболивающий и противовоспалительный эф- фект местных лекарственных форм в значительной степени определяется не только физико-химическими свойствами самого препарата, но и характером ве- ществ, входящих в их состав. Так, мази, созданные на основе жировых компонентов, впитываются недоста- точно хорошо, в связи с чем действующее вещество не в полном объеме проникает через кожные покровы. Результаты экспериментального исследования, целью которого было сравнительное изучение способности кетопрофена, применяемого в форме мази и геля, про- никать через неповрежденные кожные покровы, пока- зали несомненное преимущество геля [22]. Авторы ис- следования установили, что применение кетопрофена в составе мази на жирной основе (белый вазелин), в от- личие от крема или геля, характеризуется относитель- но низким поступлением препарата под кожу, при этом необходимость повышения концентрации пре- парата в месте введения требовала увеличения его кон- центрации в составе мази. Значительно лучше про- никал через кожные покровы кетопрофен, применяв- шийся в виде геля или крема. Повышение поступления действующего лекарственного препарата под кожные покровы может быть обеспечено как за счет повыше- ния его концентрации в трансдермальной форме, так и за счет особенностей состава лекарственной формы. В данной связи представляют несомненный интерес результаты открытого несравнительного исследова- ния, в которое были включены 32 пациента с ПБ, це- лью которого явилось изучение скорости наступления обезболивающего эффекта трансдермальной формы кетопрофена. В исследование были включены пациен- ты с ПБ давностью не более 12 нед с интенсивностью болевого синдрома от 30 до 60 мм по визуальной ана- логовой шкале (ВАШ). Выраженность динамики боле- вого синдрома оценивалась перед нанесением препа- рата на область максимальной болезненности в по- яснице, на основании ВАШ и результатов тензоалго- метрии, а также через 15, 30, 45, 90 и 120 мин после его нанесения. Также регистрировалась переносимость те- рапии - характер субъективных ощущений и возник- новение побочных эффектов в виде местных реакций (гиперемия, отечность, зуд и пр.) или других нежела- тельных эффектов терапии. Большинству из обследованных пациентов (n=30; 93,8%) на протяжении 12 мес до включения в исследо- вание были проведены компьютерная или магнитно- резонансная томография поясничного отдела позво- ночника. У всех больных были выявлены признаки ун- ковертебрального артроза, остеохондроза, протрузии межпозвонковых дисков, их сочетание, наличием ко- торых представлялось возможным объяснить суще- ствование болевого синдрома. Ни у одного из пациен- тов не было обнаружено травматических или воспали- тельных изменений, деструкции позвонков вследствие новообразования. Также отсутствовали значимых раз- меров грыжи межпозвонковых дисков, вызывающие компрессию спинальных корешков и являющиеся ис- точником болевого синдрома. Как было установлено при сборе анамнестических сведений, к моменту начала исследования 29 (90,6%) больных получали терапию по поводу ПБ, из них 25 (78,1%) с разной периодичностью принимали НПВП (кетопрофен, диклофенак, мелоксикам), 12 (37,5%) - миорелаксанты (тизанидин), физиотерапевтическое лечение, включая ультразвуковое и токовое воздей- ствие, массаж, мануальную терапию. Все пациенты по- лучали указанную терапию в амбулаторных условиях, никто из них на протяжении последних 6 мес не нахо- дился на стационарном лечении. Персистирование имевшегося болевого синдрома, вероятно, было связа- но с нерегулярностью проводимого лечения, несоблю- дением рекомендаций по обеспечению оптимального двигательного режима, поддержанию адекватного объема физических нагрузок. При оценке динамики интенсивности болевого синдрома было установлено, что через 15 мин после нанесения препарата имела место тенденция к уменьшению интенсивности болевых ощущений, од- нако отличия не носили достоверного характера по сравнению с исходным уровнем. Через 30 мин было отмечено достоверное уменьшение интенсивности боли в соответствии с ВАШ, а также по результатам тензоалгометрии, как по сравнению с исходным уровнем, так и по сравнению с результатами преды- дущего исследования. Дальнейшее уменьшение изу- чавшихся показателей регистрировалось и при ис- следовании через 45 мин, когда регистрировалось дальнейшее достоверное снижение значений по ВАШ и результатов тензоалгометрии по сравнению с исследованиями на 15 и 30 мин, что свидетельствует о нарастании терапевтического эффекта к указанно- му периоду времени. При исследовании на 45 мин отличия также носили достоверный характер по сравнению с исходными значениями. При исследовании на 90 и 120 мин дальнейшего сни- жения значений рассматриваемых показателей не на- блюдалось, они оставались на относительно стабиль- ном уровне, существенно не отличаясь от результатов, полученных при исследовании на 45 мин, достоверно отличаясь от исходных показателей. В результате проведенного наблюдения была уста- новлена зависимость выраженности противоболевого эффекта препарата и исходной выраженности болево- го синдрома в соответствии с ВАШ: минимальные по- казатели его интенсивности на 30 и 120 мин были за- регистрированы у пациентов с наиболее низкими ис- ходными значениями (r=0,672; р<0,05 и r=0,588; р<0,05 соответственно для двух периодов наблюдения). Не было выявлено значимых отличий обезболивающего эффекта в зависимости от пола и возраста пациентов. Также отсутствовала зависимость проводимой терапии от наличия сопутствующих соматических заболеваний (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, заболевания органов пищеварительного трак- та и пр.). Ни у одного из наблюдавшихся больных не было зарегистрировано нежелательных побочных эф- фектов терапии, у них отсутствовали как локальные, так и генерализованные побочные эффекты. Следует подчеркнуть, что у больных отсутствовали даже мини- мальные субъективные проявления терапии со сторо- ны желудочно-кишечного тракта в виде появления не- приятного привкуса, горечи во рту, изжоги, тошноты. Ни один из пациентов не отказался от участия в иссле- довании вследствие плохой переносимости препарата или возникновения нежелательных побочных эффек- тов, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата. Таким образом, имеющиеся данные позволяют рас- сматривать Быструмгель® в качестве лекарственного средства для лечения пациентов с ПБ. Его применение показано у пациентов с болевым синдромом умерен- ной интенсивности, при отсутствии болевого кореш- кового синдрома, в частности, в амбулаторных усло- виях.

About the authors

Kh. Ya Umarova

P. R Kamchatnov

References

Supplementary files